science-to-life annual report

Transkript

1 science-to-life annual report

2 indhold Beretning Regnskab Nøgletal Værdier Ledelse Bestyrelse VirksomhedsInformation Profil Mission og Vision Direktion Ledelsesberetning Pipeline Kemoterapi-induceret diarré Akut dekompenseret hjertesvigt Regnskabsberetning 2006 Ejerforhold Corporate Governance Ledelsespåtegning Revisionspåtegning Regnskabspraksis Resultatopgørelse 1. jan dec. Balance 31. dec. Pengestrømsopgørelse Egenkapitalopgørelse Noter 10 Innovation (Science til Life) 13 Type 2 Diabetes (AVE0010/ZP10) 14 Akut dekompenseret hjertesvigt (ZP120) 17 Rotigaptide (ZP123) 18 Kemoterapi-induceret diarré (ZP1846)

3 nøgletal DKK Resultatopgørelse Driftsindtægter Forsknings- og udviklingsomkostninger Administrationsomkostninger Årets resultat (efter skat) Resultat pr. aktie (aktuelt og udvandet) Balance (31. december) Likvide beholdninger Aktiver i alt Aktiekapital (tusinder aktier) Egenkapital Antal medarbejdere, fuldtid (ultimo) Antal stoffer i klinisk udvikling (ultimo)

4 Vores kerneværdier afspejler den måde, hvorpå vi som Zealand-medarbejdere handler individuelt, over for hinanden og over for vores eksterne interessenter, for at opfylde selskabets mission og vision. Samspil Vi arbejder med en fælles målsætning og skaber en god arbejdsstemning gennem samarbejde. Fleksibilitet Vi tager et fælles ansvar og reagerer prompte, når det er nødvendigt med henblik på at nå vores fælles mål. Kommunikation Vores virksomhedskultur bygger på tillid, og vi fører en åben, ærlig og høflig kommunikation. Innovation Vi udvikler innovative løsninger på baggrund af ambitiøse standarder, en kreativ tankegang og gode kvalitetsresultater. ledelse Mogens Vang Rasmussen Økonomidirektør Ansvarlig for Investor Relations og Kommunikation, cand.polit. Peter Damsbo Udviklingsdirektør Læge Jürgen Langhärig Forretningsudviklingsdirektør M.Sc. og PhD (industriel mikrobiologi) MBA Mogens Vang Rasmussen er cand.polit. fra Københavns Universitet og har suppleret sin uddannelse med ledelseskurser på INSEAD og Stanford Business School. Mogens Vang Rasmussen har erfaring fra Novo Nordisk A/S, hvor han var corporate controller og leder af investor relations på hovedkvarteret i Danmark og senere i Novo Nordisk i New York med ansvar for økonomisk rapportering og investor relations i Nordamerika. Før han kom til Zealand Pharma var Mogens Vang Rasmussen økonomidirektør og senere administrerende direktør i MediCult a/s. Mogens Vang Rasmussen har været ansat i Zealand Pharma siden Peter Damsbo er læge fra Københavns Universitet og har haft 3 års efteruddannelse inden for medicin og kirurgi. Peter Damsbo har arbejdet i 5 år på Steno/Hvidøre Diabetescenter, hvor han forskede i patofysiologien ved type 2 diabetes samt foretog klinisk arbejde med patienterne. Han kom til Novo Nordisk A/S i 1991 og har igennem 15 år haft forskellige stillinger inden for lægemiddeludvikling, hvoraf 3 år var som medicinsk direktør for diabetes i det tilknyttede selskab i Princeton, USA, samt 9 år som Vice President for udvikling på hovedkontoret. Peter Damsbo har taget Advanced Management Program på INSEAD og programmet Managing Medical Product Innovation på SIMI. Peter Damsbo har været ansat i Zealand Pharma siden oktober Jürgen Langhärig er MSc og PhD i industriel mikrobiologi fra Tübingen Universitet og MBA fra St. Gallen Universitet. Jürgen Langhärig har omfattende erfaring med salg, marketing og forretningsudvikling for store medicinalselskaber, herunder Sandoz og Hafslund Nycomed. Før sin ansættelse i Zealand Pharma var Jürgen Langhärig ansat syv år hos Novo Nordisk A/S som senior director i corporate business development. Jürgen Langhärig har været ansat i Zealand Pharma siden november 2005.

5 bestyrelse Lars Kolind Næstformand Cand.scient (statistik) HD (organisation) Direktør for Kolind A/S Kolind Invest A/S Addithus Skovdistrikt Syd ApS Bestyrelsesformand i: Løndal Østerskov A/S Unimerco Group A/S FurNature A/S Poul Due Jensens Fond Repræsentantskabet for Kristelig Dagblad A/S Næstformand for bestyrelsen i: Grundfos Management A/S World Scout Foundation Bestyrelsesmedlem i: Repræsentantskabet i Danske Bank A/S Bestyrelsen i elleve fonde i BankInvest Group Kolind A/S Kolind Invest A/S Keep Focus A/S Qnet Inc. Salten Langsø Skovadministration A/S Jan Honoré Den 18. februar 2007 trådte Jan Honoré tilbage som formand for bestyrelsen for Zealand. Zealands næstformand vil fungere som bestyrelsesformand, indtil der vælges en ny formand på Zealands næste ordinære generalforsamling. 2 Lennart Bruce PhD (zoofysiologi) Ejer af Viken Pharma Consulting Bestyrelsesmedlem i: Helperby Therapeutics Ltd, England Pharmapnea AB, Sverige Partner i PULS-Invest, Sverige 3 Tyge Korsgaard Cand.oecon Bestyrelsesmedlem i: A/S Boligbeton, Løsning, Danmark FEH A/S, Hørsholm, Danmark KM Holding A/S, Skive, Danmark KM Products ApS, Skive, Danmark KM Rustfri, Skive A/S, Danmark Sophion Bioscience A/S, Ballerup, Danmark Vivolution A/S, Birkerød, Danmark M-K-S Holding A/S, København, Danmark Direktør for: M-K-S Holding A/S, København, Danmark 4 Daniël Jan Ellens Læge og MBA Venture Partner Life Sciences Partners, Amsterdam, Holland President, Elkerim GmbH, Milken, Schweiz Bestyrelsesformand i: Hybrigenies SA, Paris, Frankrig Prosensa Holding BV, Leiden, Holland Næstformand for bestyrelsen i: 4-Antibody AG, Basel, Schweiz Bestyrelsesmedlem i: Kreatech BV, Amsterdam, Holland 5 Jean-Christophe Renondin Læge og MBA General Partner, CDC Entreprises Innovation, Paris Bestyrelsesmedlem i: Aptanomics SA, Lyon, Frankrig Novagali Pharma S.A., Evry, Frankrig TXCell, Nice, Frankrig Cytheris SA, Issy Les Moulineaux, Frankrig

6 board of directors Remi Droller 8 Lone Skjøttgaard Due Peter Benson M.Sc (molekylærbiologi) Investeringsdirektør, AGF Private Equity, Paris M. Sc. Management of science and innovation Bestyrelsesmedlem i: IntegraGen, Evry, Frankrig Novagali Pharma S.A., Evry, Frankrig 7 Marlene Nørgaard Korrespondent (engelsk og tysk) Medarbejderrepræsentant Patentassistent, Zealand Pharma 9 Christian Thorkildsen Cand.pharm Medarbejderrepræsentant Projektleder, Udvikling, Zealand Pharma M.A. økonomi Managing Partner, Vækstfonden Life Science Ventures Observatør i bestyrelsen som repræsentant for: Vækstfonden Bestyrelsesmedlem i: Virogates A/S, Copenhagen, Danmark Alsensa ApS, Copenhagen Danmark FSA (London Business School) Underdirektør, Chef for LD Markets LD Pension Bestyrelsesmedlem i: SCAN-BEE A/S, Hellerup, Danmark

7 vi omdanner peptider til lægemidler Zealand Pharma er et biofarmaceutisk selskab, som er dedikeret til forskning i og udvikling af innovative peptidbaserede produkter til indikationer, hvor der er betydelige uopfyldte behandlingsbehov samt et kommercielt potentiale. Zealand Pharmas specialiserede knowhow inden for peptidkemien gør det muligt at skabe nye peptidmolekyler med unikke terapeutiske egenskaber. For at styre sine tekniske risici fokuserer selskabet endvidere på at optimere og udvikle velforståede peptider med velkendte mekanismer. Siden de kommercielle aktiviteter begyndte i 1999, er tre af Zealand Pharmas produktkandidater nået ind i klinisk fase II afprøvninger og én i præklinisk evaluering. Som led i selskabets aktiviteter har Zealand Pharma indgået partnerskaber om klinisk udvikling med de førende medicinalfirmaer Sanofi-Aventis og Wyeth. Zealand Pharmas videnbeskyttede SIP -teknologi sigter mod at optimere peptiders terapeutiske profil ved at øge tilstedeværelsen i kroppen, hvorved deres effekt forbedres. SIP -teknologien har den yderligere fordel, at den kan anvendes på et bredt udsnit af aktive peptider. 1 mission Zealand fokuserer generelt på at skabe maksimal værdi ved at føre innovative peptidbaserede lægemidler med betydeligt medicinsk og kommercielt potentiale hurtigt og effektivt på markedet til at dække patienternes uopfyldte behandlingsbehov. zealands vision At være Europas førende virksomhed inden for forskning og udvikling af peptidbaserede lægemidler. At indgå samarbejdsaftaler, når dette måtte være til gavn for vores forretningsmål. At føre innovative peptidbaserede lægemidler med betydeligt medicinsk og kommercielt potentiale hurtigt og effektivt på markedet til dækning af patienternes uopfyldte behandlingsbehov. At have en bred produktportefølje med produkter tæt på markedet inden At bevare visse markedsføringsrettigheder til vores produkter for derigennem at kunne etablere vores egne markedsføringsorganisationer i bestemte geografiske områder. At være en foretrukken arbejdsplads gennem vores værdier og den måde vi arbejder på. At opbygge en bæredygtig platform til effektiv udvikling af peptidbaserede lægemidler ved hjælp af vores videnbeskyttede teknologier.

8 direktion 2 Eva Steiness Administrerende direktør, medlem af direktionen Læge og dr.med. Professor i klinisk farmakologi Medlem af bestyrelsen for: Oticon Fonden Eva Steiness er læge og dr.med. fra Københavns Universitet og har tidligere været ansat som professor i klinisk farmakologi ved Århus Universitet. Eva Steiness har ti års klinisk erfaring inden for intern medicin. Eva Steiness har tidligere været dekan ved Københavns Universitets Lægevidenskabelige Fakultet. Før stiftelsen af Zealand Pharma i 1998 var Eva Steiness medlem af Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd og formand for Forskningspolitisk Råd. Eva Steiness har været ansat i ni år hos H. Lundbeck A/S, heraf seks år som direktør og medlem af direktionen. Eva Steiness er medlem af bestyrelsen for Oticon Fonden. Eva Steiness var den drivende kraft bag etableringen af Zealand Pharma i Jørgen Søberg Petersen Forskningsdirektør, medlem af direktionen Læge, PhD og dr.med., MMT Adjungeret professor i fysiologi og farmakologi ved Københavns Universitet Jørgen Søberg Petersen er læge, PhD og dr.med. fra Københavns Universitet. Jørgen Søberg Petersen har desuden en executive MBA-grad fra Danmarks Tekniske Universitet og har været post.doc. ved University of Iowa. Jørgen Søberg Petersen gennemførte 1½ års klinisk uddannelse, før han blev ansat som leder af H. Lundbeck A/S afdeling for sikkerhedsfarmakologi. Jørgen Søberg Petersen har siden 2003 været adjungeret professor i fysiologi og farmakologi ved Københavns Universitet. Jørgen Søberg Petersen har været ansat i Zealand Pharma siden 1998 og indtrådte i direktionen 1. september 2006.

9 ledelsesberetning 2006 Fremskridt i udviklingsprojekter og en styrket finansiel stilling 3 Zealand fortsatte den gode udvikling af sin pipeline gennnem sin produktive forsknings- og udviklingsorganisation understøttet af en stærk finansiel stilling og velfungerende samarbejde med store, internationale medicinalfirmaer. I februar indledte Zealand i USA et dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II effektstudie med patienter med akut dekompenseret hjertesvigt med sit nye peptidprodukt ZP120. Studiet gennemføres på ca. 30 centre, der alle har erfaring inden for studier med hjertesvigt. Det er aftalt med FDA, at de primære effektmål for studiet skal være ændring i dyspnø (svær kortåndethed) understøttet af en tidsbegrænset gangtest som sekundært effektmål. Patientoptagelse til studiet ophørte i januar 2007, og en foreløbig analyse er nu ved at blive foretaget. Resultaterne fra studiet forventes senere i I 1. halvår 2006 indledte Sanofi-Aventis et dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II doseringsstudie med GLP-1 receptoragonisten AVE0010 (ZP10) i Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes. AVE0010 (ZP10) blev udlicenseret fra Zealand Pharma A/S i Formålet med studiet er at vurdere dosissammenhæng mellem AVE0010 ved dosering én og to gange dagligt sammenlignet med kronisk dosering af Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes. 500 diabetespatienter deltager i studiet, og de vil blive behandlet i 13 uger. Det er aftalt med FDA, at det primære effektmål for studiet er ændring i HbA1C-niveauer, der anses for at være en meget pålidelig indikator for langtidsregulering af diabetes. Studiet forventes afsluttet i Wyeth Pharmacuetical, der i 2003 indlicenserede Zealands stof rotigaptid (ZP123) til forebyggelse af ventrikelarytmi, har i 2006 foretaget en placebokontrolleret, dobbeltblind, randomiseret og global multicenter fase IIa afprøvning. I denne afprøvning undersøges det, om rotigaptid er sikkert og veltolereret af patienter med ikke-livstruende arytmi efter akut koronarsyndrom. Til trods for at stoffet er udvalgt og udviklet til forebyggelse af livstruende arytmi, gennemføres den første sikkerheds- og tolerabilitetsevaluering af patienter med akut konorarsyndrom af etiske grunde blandt patienter med ikke-livstruende ventrikelarytmi. Zealand Pharma forventer at modtage data baseret på dette studie i første halvdel af Det prækliniske program for ZP1846, en klinisk kandidat til Zealands projekt omkring kemoterapi-induceret diarré rettet mod forebyggelse af tarmskader opstået som følge af høje doser kemoterapi, har vist aktivitet i flere dyremodeller og mindsker skader på tyndtarmen efter behandling med cytotoksiske stoffer. I løbet af 2006 er der indsamlet omfattende prækliniske udviklingsdata, og vi forventer at indsende en IND-ansøgning til FDA i Zealand styrkede sin ledelse i Forskningsdirektør Jørgen Søberg Petersen indtrådte pr. 1. september i Zealands direktion. Jørgen Søberg Petersen har arbejdet hos Zealand Pharma siden 1998 og er ansvarlig for selskabets forskningsaktiviteter. Endvidere blev læge Peter Damsbo udnævnt til udviklingsdirektør med ansvar for Zealands kliniske og ikke-kliniske udviklingsaktiviteter. Peter Damsbo har international erfaring inden for klinisk udvikling fra sin tid hos Novo Nordisk A/S og har arbejdet med tilsynsmyndigheder og -forhold i både USA og Europa. I september opnåede Zealand med en kapitalrejsning på knap EUR 30 mio. fra sine eksisterende aktionærer den fornødne finansielle styrke til selskabets forretningsplaner for de kommende år for at kunne fortsætte udviklingen af sine innovative lægemidler til hjerte- og cancerpatienter. Denne finansiering giver os endvidere mulighed for at videreføre igangværende udviklingsprogrammer og føre nye lægemidler fra vores forskning ind i klinisk udvikling. Kapitalforhøjelsen beviser, at Zealands aktionærer har tillid til vores værdiskabelse. Med provenuet fra kapitalforhøjelsen har Zealand tilstrækkelige midler til at videreudvikle vores produktportefølje. Det store likviditetsberedskab giver os samtidig en enestående mulighed for at vælge forskellige strategiske veje, herunder alliancer, fusion- og opkøb, børsnotering eller en fusion med en større partner med interesse for at overtage Zealands produktportefølje, forskningsprojekter og kompetencer. Zealand Pharmas aktionærer valgte i februar to nye medlemmer til bestyrelsen: Remi Droller, der er Investment Director hos AGF Private Equity, Paris, og Jean-Christophe Renondin, der er General Partner i CDC Entreprises Innovation, Paris. Remi Droller er uddannet molekulær biolog ved Paris VI University og er uddannet inden for Management and Science ved INA-PG/ESC, Reims. Jean-Christophe Renodin er uddannet læge med speciale i klinisk farmakologi fra Paris og

10 4 Med Zealands fremskridt inden for vores tre fase II programmer, vores prækliniske udviklingsprogram og opbygning af en solid forskningsportefølje havde vi ved udgangen af 2006 en pipeline med stort potentiale for de kommende år. Vi har i løbet af 2006 styrket vores tekniske kompetencer, og vi har videreudviklet vores fleksible projektorganisation. Efter syv år kan jeg med stolthed sige, at Zealand har etableret et fortræffeligt, teknisk team i verdensklasse med kompetencer inden for alle områder af peptidteknologien. Vores korpsånd og vores fokus på at omdanne nye muligheder inden for peptidteknologien til nye lægemidler, der giver patienter et bedre liv, er det, der får det inspirerende arbejdsmiljø hos Zealand til at blomstre. Jeg vil gerne takke Zealands medarbejdere for deres dedikerede og yderst professionelle indsats igennem året. I har i 2006 bidraget med hårdt arbejde, innovative løsninger og målrettet arbejde, og jeg er sikker på, at et sådant fortsat engagement vil føre til store resultater i har en MBA-uddannelse fra Dartmouth University i New Hampshire. Samtidig er Thierry Laugel og Alain Munoz udtrådt af bestyrelsen. Underdirektør og chef for LD Markets Marlene Nørgaard blev i september valgt ind i Zealands bestyrelse. Marlene Nørgaard har tidligere arbejdet hos HSH Gudme Raaschou Bank A/S (HSH Nordbank-koncernen) som direktør og medlem af direktionen. Marlene Nørgaard har endvidere været medlem af Alfred Bergs nordiske ledelsesteam og har i alt 20 års professionel erfaring med arbejde inden for kapitalmarkerne. Endelig vil jeg gerne takke vores bestyrelse for deres engagement og løbende opbakning i løbet af året. Deres meget værdifulde inspiration i løbet af 2006 gav Zealand mulighed for at fokusere på sit mål om at skabe værdi og forfølge vores strategiske mål. Eva Steiness, læge, dr.med. Professor, administrerende direktør Jan Honoré trådte den 18. februar 2007 tilbage som formand for Zealands bestyrelse. Zealands næstformand er fungerende formand, indtil en ny formand vælges på Zealands næste generalforsamling.

11 pipeline Navn Indikation Kommerciel Tidlig Sen Præklinisk Fase I Fase II samarbejds- lægemiddel- Lægemiddel- udvikling partner forskning Forskning 5 AVE0010/ Type 2 Sanofi-Aventis ZP10 diabetes ZP120 Akut dekompenseret hjertesvigt ZP123 Ventrikulær Wyeth Rotigaptide arytmi ZP1846 IV ZP1846 SC Kemoterapi-induceret diarré Blodcancer Kemoterapi-induceret diarré Tyktarmscancer ZP1609 Atrieflimmer Wyeth ZP1848 Crohns sygdom PYY mimetic Fedme GAP-Oral Kronisk Wyeth atrieflimmer Fedme, diabetes osteoporose Akut nyresvigt, smerte, gap junction-modulering

12 kemoterapi-induceret diarré 6 ved professor Dorothy M K Keefe Toksicitet som følge af anti-cancerbehandling er et overset område til stor fare for patienterne Problemet med kemoterapi-induceret diarré Kemoterapi til behandling af malign cellevækst (såvel solide tumorer som hæmatologisk cellevækst) er forbundet med mange komplikationer. Størstedelen af kemoterapeutiske stoffer kan ikke skelne mellem normale og maligne celler og beskadiger derfor normalt væv. For at kunne anvende multi-cyklus kemoterapi uden at slå patienterne ihjel sætter vi vores lid til, at normalt væv gendannes hurtigere end ondartede celler. De alvorligste dosisbegrænsende toksiciteter har igennem tiderne været hæmatologiske, og den farligste har været feber forbundet med lave blodtal. Kvalme og opkastning har ligeledes ofte været af alvorlig karakter. Med introduktionen af kolonistimulerende faktorer har man imidlertid reduceret forekomsten af de lave blodtal, og med udviklingen af nyere, mere aktive lægemidler til forebyggelse af kvalme har man reduceret svær opkastning. Dette har betydet, at man nu er i stand til at øge doserne af kemoterapi for herved at øge bekæmpelsen af ondartede celler og øge helbredelsesfrekvensen. Dette har ført til, at andre toksiciteter er kommet i fokus, hvoraf beskadigelse af slimhinden er den alvorligste. Indledningsvis var oral slimhindebeskadigelse den mest markante, men det står nu klart, at slimhindetoksicitet optræder i hele kroppen, særligt i mave-/tarmkanalen, og især viser sig i form af diarré, mavesmerter og oppustethed. Kraftig diarré kan medføre dehydrering, elektrolytforstyrrelser og endda død, men den medfører oftere udskydelse og reduktion af dosis, hvilket mindsker kemoterapiens virkning. Kemoterapi-induceret diarré er ofte underrapporteret. Som det er tilfældet med alle de toksiciteter, vi ikke kan gøre meget ved, har læger en tendens til at negligere diarré. Dette skyldes ofte en følelse af, at man ikke kan hjælpe. Kemoterapi-induceret diarré er sjældent et primært effektmål for et klinisk studie, og det er interessant at se, hvor ofte en toksicitet som denne først opnår fuld anerkendelse, efter der er opnået lægemiddelgodkendelse fra myndighederne. Risikoen for beskadigelse af slimhinden i mave-/tarmkanalen variererer afhængigt af tumorens art og den anvendte kemoterapi. I nogle tilfælde kan der opstå beskadigelse hos op imod 50% af patienterne. Kemoterapi-induceret diarré er tillige en omkostningstung lidelse, og behandlingsudgiften pr. behandlingscyklus forøges væsentligt ved diarré. En patient med beskadigelse af slimhinden i mave-/tarmkanalen koster mindst USD mere pr. behandlingscyklus end en patient uden beskadigelse af slimhinden, og denne udgift består af udgifter til hospitalindlæggelse, antibiotika og ernæringssonder. Da målrettet kræftbehandling blev introduceret, fra monoklonale antistoffer til småmolekyler, havde man en forventning om, at bivirkningerne ville blive mindsket. Man forventede, at disse behandlinger alene ville påvirke de celler, der bar den relevante receptor, og at risikoen for lave blodtal, infektion, opkastning og slimhindebeskadigelse derved ville blive reduceret! Dette har desværre vist ikke at være tilfældet, idet diarré er en alvorlig bivirkning ved størstedelen af de målrettede stoffer, selv de, der ikke er rettet mod de epiteliale celler. Kemoterapi-induceret diarrés mekanisme Man ved meget lidt om denne diarrés mekanisme, da den ikke blev undersøgt i de tidlige studier. Man forsøger nu at rette op på dette. Man ved imidlertid heller ikke meget om mekanismerne for diarré induceret af almindelige kemoterapeutiske stoffer. Vi ved dog, at kroppen har et begrænset antal måder at reagere på kraftige påvirkninger, hvor diarré er en endelig, fælles pathway. Mange kemoterapeutiske stoffer beskadiger tyndtarmens kryptceller, hvilket medfører villusatrofi efterfulgt af overvækst af tarmcellerne. I atrofifasen er der en mindre overflade til absorption af væske, hvilket fører til vandig diarré, og i den hyperplastiske fase er børsteenzymerne ikke modne, og vandabsorptionen er reduceret. Herudover er der den infektiøse diarré, der forekommer mindre hyppigt, men som kan være meget invaliderende, når den endelig viser sig, og medføre bakteriæmi og eventuelt sepsis. Behandling af kemoterapi-induceret diarré De nuværende behandlinger af kemoterapi-induceret diarré er i bedste fald palliative. Det er vigtigt at opretholde hydrering, og dette kan om nødvendigt involvere intravenøse væsker. Alle lægemidler, der kan forværre diarréen, bør stoppes. Der bør foretages dyrkning af fæces for at udelukke infektion, men dette må ikke forsinke behandlingen. Ikkeanalgetiske opiater såsom loperamid bør gives i fulde doser, op til 11 tabletter dagligt, og hvis disse ingen virkning har, bør man overveje såvel octreotid som orale fluoroquinoloner til at forbedre tarmfloraen og derved at reducere betaglucuronidase-aktivitet.

13 7 Dorothy M K Keefe MB BS, MD, Professor of Clinical Pharmacology Fremtiden Det er naturligvis vigtigt at finde stoffer, der enten kan forebygge eller behandle kemoterapi-induceret diarré for at reducere patientsygelighed, skabe øget livskvalitet og opnå den bedste helbredelsesfrekvens. Dette vil også medføre omkostningsfordele, reducere varigheden af hospitalsindlæggelser og endda sænke dødeligheden forbundet med behandling. Der er brug for mere forskning inden for diarréns mekanismer og inden for nye behandlinger. ZP1846 Zealand Pharmas glucagon-like peptide 2 (GLP-2) receptoragonist har i dyremodeller vist sig at forebygge kemoterapiinduceret beskadigelse af tyndtarmen. Den gives parenteralt før og under kemoterapi og kan muligvis mindske kemoterapi-induceret diarré. Den stimulerer tarmvækst i en musemodel og reducerer atrofi i tyndtarmen og tab af kropsvægt efter kemoterapi med 5-fluorouracil. Dens forebyggelse af indometacin-induceret inflammation i tyndtarmen passer også sammen med hypotesen om begrænset reaktion på kraftige påvirkninger. Den styrker det faktum, at der er lighed mellem skader på tarmen forårsaget af forskellige kraftige påvirkninger såsom kemoterapi, ikke-steroide antiinflammatoriske stoffer og sandsynligvis også inflammatorisk tarmsygdom. Der er indsendt en IND-ansøgning til FDA, og man afventer med interesse de kliniske undersøgelser. Resumé Kemoterapi-induceret diarré er en væsentlig, men meget lidt anerkendt bivirkning ved målrettet og traditionel kemoterapi, både i forbindelse med solide tumorer og hæmatologiske sygdomme. Mangel på forskning i diarréens mekanismer har hindret udviklingen af effektive behandlinger og forebyggelse, men man er i gang med at rette op på dette. Udviklingen af GLP-2 receptoragonisten ZP1846 er et spændende skridt mod lindring af denne ubehagelige, omkostningskrævende og potentielt livstruende bivirkning ved cancerbehandling. Referencer 1 Cancer Chemotherapy-induced Diarrhoea and constipation: mechanisms of damage and prevention strategies. RJ Gibson and DMK Keefe, Support Care Cancer (2006) 14: Mucosal injury from targeted anti-cancer therapy. DMK Keefe and RJ Gibson, Support Care Cancer (2006) EPub ahead of print. 3 Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. ST Sonis, LS Elting, D Keefe, M Schubert, M Hauer-Jensen, BN Bekele, J Raber-Durlcacher, JP Donnelly & EB Rubenstein. Cancer (supplement) (2004) 100/9:

14 akut dekompenseret hjertesvigt 8 Problemets omfang og begrænsninger forbundet med gængse behandlingsformer ved Professor Barry Greenberg Barry Greenberg M.D. Professor i medicin Director, advanced Heart Failure Treatment Program University of California, San Diego Akut dekompenseret hjertesvigt er en stor udfordring for læger og sundhedssystemer i hele den industrialiserede verden. Alene i USA er akut dekompenseret hjertesvigt skyld i mere end én million hospitalsindlæggelser årligt. For patienter over 65 år udgør den den mest hyppige indlæggelsesdiagnose. Det anslås, at antallet af hjertesvigtpatienter vil fordobles i løbet af de næste 2-3 årtier, og at dette alene i USA vil resultere i, at hjertesvigt vil forekomme hos ca. 10 mio. patienter inden år I lyset af at hjertesvigtpatienter oplever tilfælde af dekompensation i løbet af deres sygdom, står det klart, at behandlingen af akut dekompenseret hjertesvigt fortsat vil udgøre et stort klinisk problem i mange år frem. I takt med den øgede anerkendelse af omfanget af det problem, akut dekompenseret hjertesvigt udgør, er der i løbet af de seneste årtier sket vigtige fremskridt inden for behandlingen af sygdommen. De nuværende behandlinger har således reducereret indlæggelsesvarigheden med 30% til et niveau på 5-6 dage. Hospitalsdødeligheden er i løbet af de seneste 10 år reduceret væsentligt med 40% og ligger nu på 5%. Ikke desto mindre er der fortsat store problemer med behandlingen af denne sygdom. Trods faldet i hospitalsdødelighed forbundet med akut dekompenseret hjertesvigt ligger dødeligheden inden for de første 30 dage efter udskrivning på 5-10%, og efter ét år mellem 20-40% i de fleste af de populationer, man har undersøgt. I tillæg hertil er antallet af genindlæggelser fortsat højt. 25% af patienterne bliver genindlagt inden for de første 30 dage efter udskrivning og op imod 50% genindlægges inden for det første år. Der er derfor et tydeligt behov for nye metoder til behandling af akut dekompenseret hjertesvigt, særligt i lyset af den stigning i antallet af tilfælde, der forventes at ske inden for den nærmere fremtid. De nuværende medicinske behandlinger af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt er blandt andet diuretika, vasodilatorer og inotropika. Det primære formål med diuretika er at hjælpe kroppen til at udskille overskydende mængder af salt og vand, der er ophobet over tid. Vasodilatorer udvider blodkarerne og hjælper derved med til at mindske presset på hjertet og gøre det lettere at pumpe blod rundt i kroppen. Inotropika virker direkte på hjertemusklen og øger sammentrækningskraften. Valget af lægemidler eller kombinationer af lægemidler for patienter med akut dekompenseret hjertesvigt afhænger af patientens kliniske profil på diagnosetidspunktet. Læger bedømmer oftest patienter, som møder op med hjertesvigtsymptomer i forværring, efter hvorvidt de viser tegn på væskeophobning (dvs. om de er våde), og om de har en god organperfusion (dvs. om de er varme at røre ved). I langt de fleste tilfælde er patienter med akut dekompenseret hjertesvigt varme og våde, hvilket betyder, at deres perfusion er tilstrækkelig, men de lider af svær volumenbelastning. Sådanne patienter behandles typisk alene med diuretika eller, hvis de er resistente over for behandling og/eller har forhøjet blodtryk på diagnosetidspunktet, diuretika kombineret med en vasodilator. Et mindre antal patienter er kolde og våde, hvilket indikerer, at deres perfusion er svækket, og at de samtidig lider af volumenbelastning. I sådanne tilfælde vil man stadig give diuretika til behandling af væskeophobningen, men ofte i kombination med enten en vasodilator eller et inotropikum. I klinisk praksis viser langt over 90% af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt tegn på volumenbelastning, og de behandles næsten altid med diuretika under hospitalsindlæggelse. Ved akut dekompenseret hjertesvigt indgives diuretika normalt intravenøst for at opnå en bedre kontrol med indgiftshastighed og en forbedret biotilgængelighed. Sidstnævnte er særlig vigtig, da optagelsen af orale diuretika kan forringes hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt som følge af ødemer, der udvikler sig på indersiden af tarmen. De mest anvendte diuretika er de såkaldte loop-diuretika (på grund af deres angrebssted), herunder furosemid, bumetamid og torsemid. Disse stoffer fjerner

15 9 effektivt ophobet salt og vand og lindrer effektivt kongestive symptomer relateret til ophobning af væske i lunger og periferi. De er mindre effektive ved nedsat minutvolumen, lavt blodtryk og/eller nyresvigt. Endvidere fører langvarig brug af loop-diuretika til resistens over for deres virkning, hvilket tildels skyldes udvikling af hypertrofi af epiteliale celler på den luminale overflade af nefroner. Elektrolytabnormaliteter er en anden anerkendt bivirkning ved diuretisk behandling. Særligt loop-diuretika har været forbundet med tab af kalium og magnesium. Disse elektrolytabnormaliteter er relevante, da de forværrer træthed - et symptom, der allerede er udbredt hos mennesker med hjertesvigt - og vigtigst af alt, da de prædisponerer til potentielt livstruende ventrikelarytmi. Sidstnævnte er et væsentligt problem og gør det nødvendigt at teste omhyggeligt for at afgøre, om elektrolytniveauerne er inden for normalområdet. Det gør det også nødvendigt at indgive kalium- og/eller magnesiumtilskud til de fleste hjertesvigtpatienter, der får loop-diuretika. Det er også anerkendt, at loop-diuretika potentielt kan påvirke hjertefunktionen negativt, at de reducerer den glomerulære filtrationshastighed og er forbundet med en forøgelse af den neurohormonelle aktivering. Alle disse forhold tyder på, at loop-diuretikas evne til at fjerne overskydende ophobninger af salt og vand hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt på flere måder kan vise sig at være en pyrrhus-sejr. Dette understøttes af flere undersøgelser af større populationer af hjertesvigtpatienter, der har vist en forbindelse mellem brugen af loop-diuretika og en øget risiko for negative resultater over tid. Mens denne forbindelse uden tvivl tildels skyldes, at patienter med mere alvorlige tilfælde af hjertesvigt har brug for højere doser af diuretika, tyder statistiske analyser, der tager højde for dette, og andre faktorer stadig på, at brugen af loop-diuretika fortsat er en meget potent og uafhængig risikofaktor for dødelighed ved hjertesvigt. Vasodilatorer anvendes til patienter med akut dekompenseret hjertesvigt som supplement til diuretisk behandling. De mest anvendte stoffer er nitroglycerin og nitroprussid og senest nesiritid. Disse lægemidler hører alle hjemme i behandlingen af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, men de er alle forbundet med bivirkninger, hvilket begrænser interessen for en mere udbredt brug. Den mest almindelige af disse bivrkninger er et fald i det systemiske blodtryk. Dette kan være værdifuldt, hvis patienter med akut dekompenseret hjertesvigt samtidig lider af hypertension, men det kan forringe vævsperfusionen hos patienter, der ligger på grænsen til at have eller har lavt blodtryk. Et særligt foruroligende aspekt af dette fald i blodtrykket er, at det kan medføre en nedsættelse af nyrefunktionen. Som nævnt ovenfor er denne bivirkning meget uønsket, da den er forbundet med dårlige resultater på kort og lang sigt. Nye rapporter, der viser, at brug af nesiritid kan være forbundet med en øget sandsynlighed for nyresvigt og en højere dødelighed hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, understreger nødvendigheden af forsigtighed ved anvendelse af vasodilatorer. Anvendelse af inotropika i behandlingen af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt er begrænset til patienter, der viser tegn på dårlig perfusion. I denne kontekst anvendes de i kombination med diuretika for at forbedre blodforsyningen til livsvigtige organer. Når de anvendes på fornuftig vis, kan de forbedre det diuretiske respons, og de letter behandlingen af alvorligt syge patienter med akut dekompenseret hjertesvigt med hypertension betydeligt. De mest anvendte stoffer er dopamin, dobutamin, milrinon og levosimendan. Sidstnævnte kan ikke fås i USA. Inotropika anvendes ikke rutinemæssigt på grund af deres bivirkninger. Disse bivirkninger omfatter nedsat blodtryk, øget hjertefrekvens og en øget risiko for arytmi. En undersøgelse med milrinon blandt patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, der ikke viste tegn på hypoperfusion, viste, at indgivelse af inotropika i denne population ikke forbedrede resultaterne, men var forbundet med en øget forekomst af bivirkninger. Denne gennemgang har fokuseret på omfanget af det problem, som akut dekompenseret hjertesvigt udgør for sundhedssystemer i mange lande. Selvom vi har opnået nogen succes i behandlingen af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, er sygeligheden og dødeligheden fortsat på et uacceptabelt højt niveau. De lægemidler, der er tilgængelige på nuværende tidspunkt, har medvirket til en akut lindring af akut dekompenseret hjertesvigt, men hverken diuretika, vasodilatorer eller inotropika har vist sig at kunne forbedre udfaldet på kort eller lang sigt. Som nævnt ovenfor har de alle væsentlige bivirkninger, der begrænser deres nytteværdi. Der er således et stort behov for nye, effektive og veltolererede produkter til at behandle den voksende population af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt.

16 innovation 10 Science Design af peptider med forbedrede egenskaber Peptider er signalmolekyler, der består af op til 50 byggesten kaldet aminosyrer. Molekyler, som består af mere end dette antal aminosyrer, kaldes proteiner. Peptider påvirker selektivt specifikke målceller med henblik på at fremkalde en speciel effekt. Lægemiddeludvikling har traditionelt fokuseret på perorale aktive farmaceutiske indholdsstoffer, som f.eks. paracetamol og aspirin, under ét benævnt small molecule drugs. I videnskabelige kredse anses behandling med peptider generelt for at have fordelagtige egenskaber sammenlignet med small molecule drugs, f.eks.: højere aktivitet og potens højere specificitet, idet peptider generelt ikke er tilbøjelige til at binde sig til andre molekylestrukturer end deres target mindre tendens til uhensigtsmæssig interaktion med andre lægemidler mindre ophobning i væv lavere toksicitet Zealand Pharma fokuserer på at designe peptider med henblik på minimering af de mindre fordelagtige egenskaber ved peptidbehandling, mens de mere positive egenskaber bevares eller endog styrkes. Zealand Pharmas kernekompetencer og videnbeskyttede platform gør det muligt for selskabet at fokusere på denne udfordring. Zealand Pharmas SIP -teknologi sigter bl.a. mod at stabilisere peptider ved at forhindre enzymatisk nedbrydning. SIP -modifikation af et peptid kan således øge varigheden af et stofs virkning. Endvidere gør Zealand Pharmas erfaring med syntetisk kemi det muligt at optimere peptider med henblik på at skabe specifikke egenskaber, herunder, men ikke begrænset til, øget biologisk halveringstid, forbedret produktstabilitet og forøget produktionsudbytte. De mange tekniske muligheder for at modificere peptider og optimere visse egenskaber gennem modellering, design, syntese og afprøvning giver Zealand Pharma basis for at skabe nye stoffer. Sammenlignet med traditionelle small molecule drugs har peptider også visse mindre fordelagtige egenskaber, f.eks.: kortere tilstedeværelse i kroppen på grund af enzymatisk nedbrydning kan ikke effektivt anvendes i tabletform potentielle antigene eller allergiske reaktioner

17 Life Omdannelse af peptidteknologi til et bedre liv for patienter 11 Zealand fokuserer på forskning og udvikling af nye peptidbaserede lægemidler med unikke farmakologiske egenskaber inden for sygdomsområder med udækkede behandlingsbehov. Med kortlægningen af menneskets genom og fortsatte bestræbelser på at afkode menneskets proteom forventer vi, at vi det næste årti vil være vidne til store videnskabelige fremskridt i vores forståelse af, hvordan cellernes funktion styres af peptider, der tjener som signalmolekyler i sygdomsstadier. For de virksomheder, der kemisk kan ændre endogene peptider og omdanne dem til produkter, indeholder peptidernes omfattende selektivitet og unikke farmakologiske egenskaber enestående muligheder for at udvikle nye stoffer. Sammenfattende kan man sige, at Zealand Pharmas strategi er at identificere peptider med attraktive behandlingsmæssige egenskaber og skabe produkter, der har samme behandlingsmæssige fordele som endogene peptider. Zealands medicinske peptidinnovation har forbedrede kvaliteter (f.eks. øget kemisk stabilitet, færre bivirkninger og en bedre administrationsvej), hvilket gør stoffet attraktivt inden for klinisk lægevidenskab. Zealand Pharma har med sin fleksible organisation og fokus på forskning og udvikling af peptidbaserede lægemidler skabt en enestående strategisk platform, hvorfra vi kan bruge peptidteknologien til at give patienterne et bedre liv. Inden et nyt forskningsprojekt indledes, evalueres alle projektidéer grundigt med henblik på at udvælge de mest attraktive idéer. For at sammenligne projektidéer og styre porteføljen af projektidéer optimalt er der en række emner, der overvejes, inden laboratorieressourcerne bruges på nye projekter. De eksisterende data undersøges og sammenfattes i et Project Charter, der beskriver forretningsideen, den tekniske køreplan, IPR-strategi, risikoprofil, kliniske effektmål, kritiske emner og en overordnet projektplan. Dermed er det vigtigste indgangskriterium for et nyt forestående projekt, at det biologiske rationale kan omdannes til en attraktiv forretning. I sammenfatningen af Project Charter tvinges projektgruppen til på forhånd at tage alle større risici op til overvejelse, hvilket tjener til at underbygge ledelsesgruppens beslutning. Derudover skabes der med Project Charter generelt opmærksomhed omkring eventuelt kritiske emner på et tidligt tidspunkt. I 2006 har Zealand yderligere styrket sine innovationskompetencer ved etableringen af sit eget innovationscenter Zealand s Innovation House. Zealand s Innovation House består af en gruppe fagfolk med erfaring inden for tre nøglediscipliner relateret til medicinsk peptidinnovation: peptidkemi, immaterielle rettigheder og klinisk medicin. De primære målsætninger og ansvarsområder for Innovation House er kort fortalt: at skabe let adgang til videnskabelig sparring af høj kvalitet at fungere som et aktivt innovationscenter, der søger, indsamler og vurderer idéer at definere og føre strategier for immaterielle rettigheder ud i livet at fremme skabelsen af ideer Risici og usikkerhed Zealand har endnu ikke udviklet et produkt, der er blevet kommercialiseret. Zealands produktkandidater befinder sig i de tidlige udviklingsfaser, og det er nødvendigt med omfattende forskning og klinisk udvikling, store investeringer, opnåelse af myndighedsgodkendelser og en passende produktion, før produktkandidaterne kan forventes at blive kommercielle produkter. For at et produkt på et tidligt forskningsstadie kan blive til et kommercielt produkt, skal en række væsentlige forhold være opfyldt. Produktkandidater, der befinder sig i senere faser af kliniske afprøvninger, kan vise sig ikke at have effektive sikre og veltolerede egenskaber. Kliniske afprøvninger er dyre og komplekse, kan vare i mange år, og udfaldet deraf er usikkert, og Zealands kliniske afprøvninger kan ende med negative resultater eller resultater, der ikke er fyldestgørende. De kliniske afprøvninger kan tage betydeligt længere at gennemføre, og det kan være nødvendigt med yderligere kliniske afprøvninger, hvilket vil føre til en forsinkelse af udviklingsprogrammerne på grund af resultaterne af de igangværende kliniske afprøvninger. Zealand kan derfor være nødsaget til at stoppe udviklingen af en produktkandidat. Afprøvningerne kan mislykkes på ethvert undersøgelsesstadie, og Zealand kan komme ud for mange uforudsete hændelser i løbet af eller som følge af processen med kliniske afprøvninger, som kan forsinke eller i sidste ende forhindre kommercialiseringen af disse produktkandidater.

18 På verdensplan er flere end 230 mio. mennesker berørt af diabetes (forekomst), og 380 mio. forventes at være berørt inden International Diabetes Federation mio.

19 ave0010/zp10 type 2 diabetes 13 Vi ændrer behandlingen af diabetes Science AVE0010/ZP10 er en glucagon-like peptide 1, eller GLP-1, receptoragonist fra Zealand Pharmas egne forskningslaboratorier, som integrerer Zealand Pharmas SIP -teknologi, der er udviklet til subkutant injektionsbehandling af type 2 diabetes. Stoffet efterligner det endogene hormon GLP-1, der frigives fra specialiserede celler i tyndtarmens væg i forbindelse med fødeindtagelse. Formålet med dette hormon er at stimulere frigivelse af insulin, når blodsukkeret stiger ved indtagelse af føde, sekundært at hæmme produktionen af glukagon, der ellers ville frigive glukose fra glukosedepotet i leveren, og endelig at forsinke fødeoptagelsen i tarmen. Tre forskellige virkningsmekanisker, der på synenergistisk vis holder blodsukkerkoncentrationen nede. GLP-1 stimulerer kun udskillelsen af insulin, når blodsukkeret bliver for højt, men ikke ved normalt eller lavt blodsukker. Dette mindsker risikoen for hypoglykæmi (for lavt blodsukkerniveau). Formålet med vores forskning var fra begyndelsen af lave et GLP-1 lignende stof med langvarig antidiabetisk virkning og ringe eller ingen kvalme. Stoffet blev udlicenseret til Sanofi-Aventis i juni Sanofi-Aventis vil stå for al yderligere udvikling, fremstilling og markedsføring af produktkandidaten. I marts 2005 afsluttede Sanofi-Aventis et 28 dages dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret fase II studie af AVE0010/ZP10 på velregulerede type 2 diabetikere. Stoffet viste sig sikkert og veltolereret i denne afprøvning. Endvidere sås en statistisk signifikant reduktion i blodsukkerkoncentrationerne ved den højeste veltolererede dosis. Væsentligt er det, at til trods for at kvalme er en hyppig bivirkning ved GLP-1 stoffer, var fire ugers behandling med AVE0010 (ZP10) ikke forbundet med øget kvalme sammenlignet med placebo. I april 2006 indledte Sanofi-Aventis et dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II doseringsstudie med GLP-1 receptoragonisten AVE0010 (ZP10) med Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes. Formålet med studiet er at vurdere dosissammenhæng mellem AVE0010, når det administreres én og to gange dagligt sammenlignet med kronisk dosering af Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes. 500 diabetespatienter deltager i studiet, og de vil blive behandlet i 13 uger. Det er aftalt med FDA, at det primære effektmål for studiet er ændring i HbA1C-niveauer ved afslutningen af behandlingen, en almindelig behandling i forbindelse med langsigtet diabetesregulering. Studiet forventes afsluttet i Life Insulin er et naturligt forekommende (endogent) protein, som syntetiseres i bugspytkirtlens betaceller og er nødvendigt for, at kroppen kan bruge blodsukker effektivt. Insulin skal transportere sukker fra blodet ind i cellerne i alle væv. Diabetikeres produktion af insulin er utilstrækkelig. Hos patienter med type 2 diabetes, der ofte omtales som aldersdiabetes eller gammelmandssukkersyge, bliver cellerne mindre følsomme over for insulin. Endvidere mister bugspytkirtlen i de sene stadier af sygdommen sin evne til at producere tilstrækkelige mængder insulin. Type 2 diabetes er den mest almindelige form for diabetes og skyldes både genetiske og miljømæssige faktorer, f.eks. fedme. Som følge heraf sker der ikke tilstrækkelig regulering af blodsukkeret. Type 2 diabetes er en sygdom i alarmerende vækst; ikke blot i den industrialiserede verden, men nu også i mindre industrialiserede dele af verden. Hvis type 2 diabetes ikke behandles effektivt, risikerer patienten at udvikle alvorlige komplikationer som slagtilfælde, blodprop i hjertet, hjertesvigt, nyresvigt, blindhed og sygdomme i det perifere nervesystem. Nuværende behandlinger, med undtagelse af insulin, kan regulere blodsukkeret i de første år af sygdommen, men mister med tiden deres virkning på grund af sygdommens udvikling, og stofferne har en række bivirkninger, hvoraf vægtøgning og hypoglykæmi er blandt de hyppigste, og behandlingen bliver utilstrækkelig. Der er således et stort behov for en alternativ behandling af type 2 diabetes, og AVE0010/ZP10 tilhører denne nye klasse af stoffer, som forventes at kunne sinke sygdomsudviklingen.

20 14 zp 120 akut dekompenseret hjertesvigt ZP120 mindsker ophobning af væske i lunger og kredsløb hos hjertepatienter Science ZP120 er et peptid, der er udviklet til behandling af patienter, der lider af væskeophobning i lungerne på grund af akut dekompenseret hjertesvigt. Når hjertets evne til at pumpe blod nedsættes, ophobes væske i lungerne, og patienterne bliver svært kortåndede, hvilket hindrer iltoptagelsen. Vandet skal fjernes for at aflaste det svækkede hjerte og forbedre vejrtrækningen. ZP120 er et nyt peptid ( opioid receptor-like 1 receptoragonist), hvis funktion er at øge nyrernes væskeudskillelse, således at væskeophobningen i kredsløbet og lungerne hurtigt reduceres, hvorved patientens vejrtrækning forbedres. Zealand Pharmas forskning tyder på, at ZP120 øger væskeudskillelsen uden tab af natrium og kalium et problem, der ofte ses ved konventionelle diuretika, der stimulerer udskillelse af både vand og elektrolytter fra nyren. Lav koncentration af natrium og kalium i plasma er forbundet med øget sygelighed og dødelighed, og ZP120 forventes derfor at være særlig attraktiv for patienter med for lav koncentration af natrium eller kalium i blodet. Zealand Pharmas prækliniske forskning tyder endvidere på, at ZP120 udvider de perifere blodkar, uden at det bevirker stigninger i hjertefrekvensen, hvilket reducerer presset på hjertet. ZP120 har følgelig potentiale til at lindre lungestase ved akut dekompenseret hjertesvigt og presset på hjertet ved sin unikke dobbelte indvirkning på både nyrer og blodkar. Et dobbeltblindt, randomiseret og placebokontrolleret sikkerheds- og tolerabilitetsstudie, der blev gennemført i 2005, viste, at ZP120 var sikkert og veltolereret. Studiet gennemføres i øjeblikket på 30 hospitalsklinikker i USA. Over 50% af patienterne er optaget til dato. I forståelse med FDA vil det primære effektmål for denne afprøvning være ændring i dyspnø (svær kortåndethed), mens en 6 minuters tidsbegrænset gangtest vil være et af de vigtigste sekundære effektmål. Patientoptagelse til studiet ophørte i januar 2007, og en foreløbig analyse er nu ved at blive foretaget. Resultaterne fra studiet forventes senere i Life Akut dekompenseret hjertesvigt er en kritisk tilstand, der ofte ses hos patienter med kronisk hjertelidelse. Ifølge American Heart Association anslås det, at der i USA blev registreret ca. tre mio. anfald af akut dekompenseret hjertesvigt i I modsætning til myokardieinfarkt, hvor smerte er et vigtigt symptom, viser patienter med akut dekompenseret hjertesvigt typisk tegn på svær kortåndethed og væskeophobning. Ved akut dekompenseret hjertesvigt hæmmes hjertets evne til at pumpe blod fra lungekredsløbet ud i det perifere kredsløb, hvilket yderligere forværres af øget modstand i kredsløbssystemet som følge af blodkarforsnævring. Lungerne overfyldes med væske, hvilket hindrer iltoptagelsen og medfører yderligere svækkelse af hjertets pumpefunktion. For at bryde denne onde cirkel må væsken fjernes hurtigt fra lungerne, så iltoptagelsen normaliseres. Selvom patienterne er i maksimal behandling med konventionelle lægemidler, herunder diuretika, kan deres tilstand forværres inden for få timer eller gradvist over flere dage. Selv ved øjeblikkelig indlæggelse er dødeligheden ved akut hjertesvigt helt op til 0-20%. Der er således et stort behov for at udvikle en mere effektiv behandling for denne alvorlige tilstand. Studiet fastslog den farmakokinetiske profil for ZP120, og i foråret 2006 blev der indledt et fase II placebokontrolleret studie med fleksible doser. Formålet med studiet er at måle effekten af ZP120 som adjuverende behandling af patienter med akut eller subakut dekompenseret hjertesvigt, der behandles med furosemid (et almindeligt diuretikum).

21 Det anslås, at der blev registreret ca. seks mio. tilfælde af akut hjertesvigt i USA og Europa i 2004

22 Ca 1,2 mio. amerikanere fik akut myokardieinfakt i American Heart Association. 72% af disse personer, eller personer, blev hospitalsindlagt, hvilket repræsenterer populationen for ZP

23 zp123 rotigaptid 17 Normalisering af gap junctions, når hjertet er stresset Science Rotigaptid er det første specifikke gap junction-modulerende produkt, der udvikles til en indikation. Gap junctions er specialiserede porer, der sikrer en koordineret udbredelse af elektriske impulser fra celle til celle i hjertet. Denne spredning er vigtig for synkroniseringen af hjertets sammentrækninger. Ved et hjerteanfald (akut myokardieinfarkt) afbrydes blodforsyningen til visse dele af hjertet pludseligt, og gap junction-porerne lukkes, hvilket hæmmer spredningen af elektriske impulser. De elektriske impulser finder derfor atypiske veje, hvilket kan medføre uregelmæssig hjerterytme eller arytmi og død. Rotigaptid er i stand til at normalisere gap junction-funktionen, når hjertet er stresset og dets gap junctions ikke kommunikerer. Zealand Pharma har i prækliniske dyremodeller vist, at rotigaptid specifikt hæmmer re-entry arytmi -mekanismen ved at normalisere hjertets ledningsevne og forebygge livstruende arytmi under forhold med nedsat blodforsyning. Siden Zealand Pharma i 2003 udlicenserede rotigaptid til Wyeth Pharmaceuticals, har Wyeth gennemført præklinisk udvikling og studier i raske forsøgspersoner. Ca. 200 raske personer blev behandlet med rotigaptid i fase I afprøvninger, og stoffet fandtes at være sikkert og veltolereret i alle testede doser. Yderligere farmakokinetiske studier er indledt for at vurdere, hvilken rolle alder, køn og nyresvigt spiller ved eliminering af rotigaptid i mennesker. I øjeblikket gennemføres der fase II studier, der undersøger sikkerhed og tolerabilitet hos patienter med akut koronarsyndrom (ustabil angina, myokardieinfarkt med forhøjet STsegment eller myokardieinfarkt uden forhøjet ST-segment). Til trods for at stoffet er udvalgt og udviklet til forebyggelse af livstruende re-entry VT (ventrikulær tarkykardi)/vf (ventrikelflimren), gennemføres den første sikkerheds- og tolerabilitetsevaluering med patienter med akut konorarsyndrom af etiske grunde blandt patienter med ikke-livstruende ventrikelarytmi. Zealand Pharma forventer at modtage data baseret på dette studie i I marts 2005 udvidede Zealand og Wyeth deres nuværende forskningssamarbejde inden for gap junction-modulatorer. Centralt i den udvidede eksisterende treårige aftale er forskning i og udvikling af nye gap junction-modulerende stoffer målrettet mod hjertekarsygdomme. Zealand og Wyeth har i 2006 identificereret og indgivet nye patentansøgninger vedrørende en række nye interessante stoffer, der modulerer gap junctions. Life Livstruende hjertearytmi (ventrikelarytmi) er en alvorlig tilstand, hvor ventriklerne de hjertekamre, der klarer størstedelen af arbejdet med at få blodet til at cirkulere - mister deres regelmæssige, koordinerede rytme og dermed deres evne til at pumpe blodet effektivt. Tilstanden har en meget dårlig prognose og afhængig af den tilgrundliggende hjertelidelse kan patienterne få hjertestop og dø. For patienter, som får akut blodprop i hjertet (akut myokardieinfarkt), er risikoen for ventrikelarytmi høj og overvejende uforudsigelig. Til trods for store fremskridt i behandlingen af patienter med akut hjertestop er det rapporteret, at vedvarende ventrikelarytmi forekommer hos op mod 10% af patienter med akut hjertestop, der hospitalindlægges. De patienter med akut myokardieinfarkt, der oplever den mest alvorlige ventrikelarytmi, har den højeste dødelighed inden for 30 dage (ca. 45%) og en mere end 10 gange højere risiko for at dø sammenlignet med patienter uden arytmi. Ventrikelarytmi er således den vigtigste prædiktor for dødelighed og er skyld i ca. 25% af den observerede dødelighed inden for de første 28 dage efter akut myokardieinfarkt. Da ca. 28% af patienter med akut myokardieinfarkt dør før indlæggelse på hospitalet på grund af akut ventrikelarytmi, kan en behandling, der forebygger og effektivt behandler akut ventrikelarytmi i denne population, sænke dødeligheden. Imidlertid har de klassiske paradigmer for antiarytmibehandling været utilstrækkelige, da disse stoffer har vist sig kun at have begrænset virkning på dødeligheden. Endvidere omfatter lægemidlernes bivirkninger en blodtrykssænkning og en indikation af arytmi, som er uønskede bivirkninger. Der er således et uopfyldt behov for helt nye og sikre lægemidler, der effektivt forebygger ventrikelarytmi og sænker dødeligheden hos patienter med akut myokardieinfarkt. Rotigaptid er 0et lovende nyt stof, som er udviklet med henblik på at forebygge ventrikelarytmi ved at genoprette hjertevævets ledningsevne og funktion gennem modulering af gap junction-kommunikation.

24 18 zp1846 kemoterapi-induceret diarré Forebyggelse og behandling af en af de alvorlige bivirkninger ved kemoterapi Science ZP1846 er et peptid til anvendelse som intravenøs injektion til forebyggelse og behandling af kemoterapi-induceret diarré hos patienter, der får hæmopoetisk stamcelletransplantation. Forud for transplantationen får disse patienter med blodcancersygdomme forberedende kemoterapi, hvilket påvirker slimhinden i tarmkanalen. Fase I studiet vil være et dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret, sikkerheds- og tolerabilitetsstudie med stigende, intravenøst administreret enkeltdoser med raske frivillige, og det er planlagt til at finde sted i USA. Zealand forventer at modtage resultater baseret på dette studie i Diarréen kan føre til kardiovaskulære komplikationer, nyreinsufficiens og blodinfektioner, der kan føre til den alvorlige tilstand sepsis (alvorlig blodinfektion). Risikoen for alvorlig sepsis er fire gange højere for patienter, der får stamcelletransplantation, sammenlignet med den samlede cancerpopulation. ZP1846 er en glucagon-like peptide-2 (GLP-2) analog med regenerativ virkning på tarmen ved at stimulere slimhindedannelse og derved forebygge kemoterapi-induceret diarré. Dyreforsøg har vist, at indgift af GLP-2 i høj grad reducerer sygeligheden og forbedrer tarmens heling i en række modeller som f.eks. kemisk induceret inflammatorisk tarmsygdom og iskæmisk enteritis og efter resektion af tyndtarmen. GLP-2 er imidlertid relativt ustabil i kroppen og ikke velegnet som farmakologisk stof. Ved anvendelse af Zealand Pharmas teknologier inden for en række nye GLP-2 analoger er ZP1846 udvalgt på baggrund af stoffets fordelagtige virkning og farmakokinetiske profil. Zealand Pharmas prækliniske farmakologiske studier har vist, at ZP1846 effektivt kan forebygge kemoterapi-induceret beskadigelse af tyndtarmen samt diarré, og stoffet er således en lovende lægemiddelkandidat til intravenøs behandling af kemoterapi-induceret diarré hos blodcancerpatienter. Efter afslutning af fase I studiet agter selskabet at videreføre ZP1846 til en fase II dobbeltblind, placebokontrolleret, flerdosis, sikkerheds- og tolerabilitetsafprøvning på cancerpatienter, som vil omfatte forekomsten og sværhedsgraden af kemoterapi-induceret diarré som et sekundært effektmål. Life Kemoterapi-induceret diarré er en alvorlig bivirkning, som ses hos cancerpatienter i cytotoksisk behandling. Lægemidler til standsning af maligne tumorers vækst har et bredt effektspektrum og kan ofte undertrykke sunde cellers vækst og dermed forårsage vævsskade. Hvis vævsskaden sker i tyndtarmen, vil patienten få beskadiget slimhinden og få diarré. Hvis tilstanden er alvorlig, er patienterne ude af stand til at indtage føde via munden og må derfor have intravenøs ernæring, dvs. uden om fordøjelseskanalen. Forekomsten af kemoterapi-induceret diarré kan i væsentlig grad reducere effekten af kemoterapien, da der således er behov for en dosisreduktion eller endda afbrydelse af kemoterapien. Den eksisterende farmakologiske behandling af kemoterapi-induceret diarré omfatter opioider som f.eks. loperamid og diphenoxylat, som imidlertid kun lindrer symptomerne og ikke gendanner tarmens slimhinde. Opioider er således sjældent effektive i svære tilfælde af kemoterapi-induceret diarré, og der er behov for lægemidler, som kan forebygge eller behandle beskadigelse af slimhinden og diarré induceret af kemoterapi. ZP1846 bliver ført gennem et omfattende præklinisk toksikologi- og sikkerhedsfarmakologiprogram som anbefalet af FDA, og det er planlagt at indgive en IND-ansøgning i USA i En ansøgning om Orphan Drug-status blev indsendt til FDA i december 2006, og et svar forventes at foreligge i foråret 2007.

25 10-20% af alle cancerpatienter får diarré som følge af beskadigelse af tarmslimhinden. 19

26 regnskabsberetning Resultatopgørelse Zealands nettoresultat for 2006 var et underskud på DKK 99,0 mio. sammenlignet med et underskud på DKK 43,3 mio. i Udviklingen i Zealands nettoresultat skyldes en lavere omsætning i kombination med højere forsknings- og udviklingsomkostninger i 2006 sammenlignet med året før. I tillæg hertil var personaleomkostningerne en anelse højere end i 2005 som følge af stigningen i antallet af medarbejdere. Andre administrationskostninger var betydeligt lavere i 2006 end i 2005, da udgifterne forbundet med et forsøg på at notere Zealands aktier på Københavns Fondsbørs påvirkede resultatet for 2005 negativt. Andre finansielle indtægter var lavere i 2006 end i det foregående år, da 2005 var positivt påvirket af en kursgevinst ved indfrielsen af de konvertible, ikke-sikrede lån hos Monksland Holdings B.V. (Elan) blev imidlertid positivt påvirket af højere renter end i de foregående år som følge af afslutningen af en D- finansieringsrunde i september Omsætning Zealands omsætning faldt med DKK 34,4 mio. fra DKK 37,5 mio. i 2005 til DKK 3,1 mio. i I 2006 modtog Zealand en milepælsbetaling fra Wyeth Pharmaceuticals for valget af det første back-up stof til rotigaptid (GAP486/ZP12 ) inden for det eksisterende forskningssamarbejde vedrørende gap junction-modulatorer. Der er ikke modtaget andre milepælsbetalinger. Andre driftsindtægter Zealands andre driftsindtægter faldt med DKK 2,1 mio. fra DKK 2,4 mio. i 2005 til DKK 0,3 mio. i 2006, da Wyeths finansiering af Zealands prækliniske studier med GAP486/ ZP123 blev afsluttet i første kvartal af 2005, og ingen ny finansiering er realiseret i hjertesvigt og Zealands prækliniske projekter vedrørende kemoterapi-induceret diarré (ZP1846). Personaleomkostningerne var en anelse højere i 2006 som følge af stigningen i antallet af medarbejdere. Personaleomkostningerne steg til DKK 41,2 mio. i 2006 fra DKK 39,5 mio. i 2005 som følge af en stigning i det samlede antal medarbejdere til 62 ved udgangen af 2006 sammenholdt med 58 ultimo Administrationsomkostningerne udgjorde i 2006 DKK 13,2 mio. Administrationsomkostningerne faldt i 2006 med DKK 12,9 mio. i forhold til 2005, da omkostningerne i 2005 blev påvirket af udgifterne til ekstern juridisk bistand og revisionsbistand i forbindelse med planerne om at udbyde nye aktier og notere Zealands aktier på Københavns Fondsbørs. Af de samlede omkostninger i 2006 kan 88% henføres direkte til forsknings- og udviklingsaktiviteterne, herunder lønninger til F&U-medarbejdere, laboratorieudgifter og kliniske omkostninger, mens administrationsomkostningerne udgjorde 12%. Den procentvise andel af de samlede udgifter til F&U-aktiviteter er steget sammenlignet med foregående år, hvilket understreger Zealands fortsatte engagement i forbindelse med og fokus på F&U. Driftsresultat Zealands driftsunderskud steg fra DKK 57,8 mio. i 2005 til DKK 106,4 mio. i Denne stigning skyldtes primært højere forsknings- og udviklingsomkostninger i kombination med den lavere omsætning i 2006 sammenlignet med Finansielle poster Finansielle poster udgjorde en nettogevinst på DKK 7,4 mio. i forhold til en nettogevinst på DKK 14,5 mio. i Omkostninger De samlede driftsomkostninger udgjorde DKK 109,8 mio. i 2006 sammenlignet med DKK 97,7 mio. året før. De højere omkostninger skyldes primært en stigning i udviklingsomkostninger forbundet med det igangværende fleksible fase II studie med Zealands stof ZP120 mod akut dekompenseret hjertesvigt, der blev indledt i Herudover skete der i 2006 en stigning i ikke-kliniske omkostninger og CMC (chemistry, manufacturing and control)-omkostninger, herunder udgifter til lægemiddelstoffer og lægemiddelprodukter til Zealands udviklingsprojekt vedrørende akut dekompenseret Finansielle indtægter faldt med DKK 9,3 mio. til DKK 8,2 mio. i 2006 fra DKK 17,5 mio. i 2005 til trods for en stigning i renteindtægter på DKK 3,4 mio blev påvirket af en kursgevinst på DKK 14,3 mio. ved indfrielsen af de konvertible, usikrede lån hos Monksland Holdings B.V. (Elan). Finansielle udgifter faldt med DKK 2,2 mio. til DKK 0,8 mio. i 2006 fra DKK 3,1 mio. i Faldet kunne primært henføres til indfrielsen af de konvertible, ikke-sikrede lån hos Monksland Holding B.V. (Elan) samt lavere rentebetalinger på det resterende lån til Vækstfonden.

27 regnskabsberetning Resultat af ordinær drift før skat Zealands resultat før skat i 2006 var et underskud på DKK 99,0 mio. sammenlignet med et underskud på DKK 43,3 mio. i Skat af ordinært resultat Der var ingen skat af Zealands ordinære resultat hverken i 2006 eller Anlægsinvesteringer Investeringer i nyt udstyr udgjorde DKK 5,3 mio. i 2006 sammenlignet med DKK 5,0 mio. i Pengestrømme I 2006 udgjorde Zealands pengestrømme fra driftsaktiviteter DKK 90,3 mio. i forhold til negative pengestrømme fra driftsaktiviteter i 2005 på DKK 45,5 mio. Zealand fortsatte med at tilbagebetale et lån til Vækstfonden med DKK 4,4 mio. i Det udestående beløb pr. 1. december 2006 var DKK 10,8 mio., og lånet udløber ved udgangen af Pengestrømme fra finansieringsaktivitet udgjorde DKK 210,9 mio. i 2006 i forhold til DKK 224,2 mio. i Det samlede beløb modtaget fra egenkapitalfinansiering udgjorde i 2006 DKK 215,3 mio. I september 2006 indvilligede Zealands eksisterende aktionærer i en D-finansieringsrunde på EUR 29,0 mio., svarende til DKK 216 mio. Finansieringen bestod af en fortegningsemission, hvor Zealands eksisterende aktionærer kunne tegne nye aktier til en kurs på EUR 5,10 pr. aktie. Den nye finansiering skaber en finansiel platform for selskabets forretningsplaner for de kommende år. Forventninger til 2007 Nogle af Zealands vigtigste målsætninger i 2006 var, at Zealand skulle påbegynde rekruttering af patienter til det fleksible studie til fastsættelse af dosis for ZP120 (akut dekompenseret hjertesvigt) og indgive en IND-ansøging for ZP1846 (kemoterapi-induceret diarré). Begge disse målsætninger blev opfyldt. Pharmaceuticals ville udvælge et back-up stof til rotigaptid (GAP486/ ZP123). Sanofi-Aventis indledte fase II studiet til fastsættelse af dosis for GLP-1 receptoragonisten AVE0010 (ZP10) i Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes i april 2006, og Wyeth Pharmaceuticals udvalgte et back-up stof til rotigaptid (GAP486/ZP123) i andet halvår af Den vigtigste milepæl i 2007 vil være at afslutte Zealands fleksible fase II studie til fastsættelse af dosis vedrørende ZP120 og at gennemføre en klinisk fase I undersøgelse for ZP1846, Zealands GLP-2 stof til anvendelse ved kemoterapiinduceret diarré. Følgende milepæle forventes at blive nået i 2007: AVE0010/ZP10 (Type 2 diabetes) Sanofi-Aventis gennemførelse af studie til fastsættelse af dosis og effekt ZP120 (Akut dekompenseret hjertesvigt) Gennemførelse af fleksibelt studie til fastsættelse af dosis og effekt ZP1846 (Kemoterapi-induceret diarré) Data fra fase I studie PYY (Fedme) Identifikation af klinisk primær kandidat Zealand agter at fortsætte med at indgå samarbejdsaftaler og licensaftaler med medicinalselskaber efter at have opnået klinisk proof of concept eller tidligere, hvis sådanne samarbejder eller licensaftaler vil kunne forbedre udviklingen af Zealands produktkandidater. Den overordnede strategi vil fremover være at beholde visse rettigheder i specifikke geografiske områder for derigennem at øge projektets værdi for Zealand. På baggrund af de forventede aktiviteter for hvert af Zealands kliniske udviklingsprojekter og videreudviklingen af peptidbaserede produktkandidater fra Zealands forsknings-pipeline forventes en stigning i de samlede omkostninger i 2007 i forhold til Disse omkostninger omfatter udgifter forbundet med gennemførelsen af det fleksible studie til fastsættelse af dosis og effekt for ZP120, Zealands stof mod akut dekompenseret hjertesvigt, samt resultatet af fase I studiet med ZP1846 (kemoterapi-induceret diarré). Zealand havde endvidere en forventning om, at studiet til fastsættelse af dosis og effekt med AVE0010/ZP10 (type 2 diabetes) ville blive igangsat af Sanofi-Aventis, og at Wyeth

28 ejerforhold 22 Fordeling af aktiekapital og liste over aktionærer Efter gennemførelsen af D-finansieringsrunden i 2006 ejede institutionelle investorer, private investorer, selskabets grundlæggere, ledelsesmedlemmer og medarbejdere i alt stk. aktier, herunder stk. egne aktier. Følgende aktionærer ejer minimum 5% af aktiekapitalen og/eller stemmerne: BankInvest BioVenture, København, Danmark CDC Entreprises Innovation, Paris, Frankrig Vækstfonden, Hellerup, Danmark LD Pension, København, Danmark AGF Private Equity, Paris, Frankrig Life Sciences Partners, Amsterdam, Holland A/S Dansk Erhvervsinvestering, København, Danmark Andre 11% Bankinvest 26,8% Dansk Erhvervsinvestering 6,1% Life Science Partners 6,9% CDC Entreprises 14,7% AGF Private Equity 9,7% LD Pension 11,8% Vækstfonden 13%

29 corporate governance Opretholdelse af gode forhold i overensstemmelse med god corporate governance-praksis 23 Selskabet fokuserer på, at dets forhold til aktionærer, bestyrelse, direktion og ledelse overordnet er i overensstemmelse med god selskabsledelse som anbefalet af Københavns Fondsbørs komite for god selskabsledelse i 2001 og suppleret i Selskabet støtter disse anbefalinger. Bestyrelsens sammensætning sikrer spredning på nationalitet, personlighed og alder, således at bestyrelsen på baggrund af selskabets aktuelle udviklingstrin er i stand til at varetage sine ledelsesmæssige og strategiske opgaver samt fungere som sparringspartner. Kun personer under 70 år kan vælges til bestyrelsen. Bestyrelsens virke er yderligere reguleret af en forretningsorden. Selskabets bestyrelse har nedsat et aflønningsudvalg og et revisionsudvalg, hvis opgaver er beskrevet nedenfor. Endelig regulerer bestyrelsens forretningsorden fordelingen af ansvarsområder mellem selskabets bestyrelse, direktion og ledelse. Selskabet agter fortsat at følge en strategi om god selskabsledelse. I 2007 vil selskabet fortsat gennemgå sine processer vedrørende ledelsesspørgsmål for at sikre, at selskabet lever op til anbefalingerne, i det omfang de er relevante og bidrager til selskabet under hensyntagen til dets område og aktiviteter. Bestyrelsesudvalg Revisionsudvalg Bestyrelsen har nedsat et revisionsudvalg, der består af Lars Kolind og Tyge Korsgaard. Revisionsudvalgets opgave er at bistå bestyrelsen i forbindelse med dens samarbejde med selskabets revisorer og gennemgangen af selskabets regnskabsrapportering og -procedurer. Aflønningsudvalg Bestyrelsen har nedsat et aflønningsudvalg, der består af Daniël Ellens og Lars Kolind. Aflønningsudvalget skal gennemgå og godkende det vederlag, der tilbydes ledende medarbejdere, samt fremsætte forslag til passende bonus- og warrantordninger til vedtagelse i bestyrelsen. Direktion Selskabets direktion udgøres af Eva Steiness og Jørgen Søberg Petersen, som er ansat af bestyrelsen og fungerer efter bestyrelsens retningslinjer og anvisninger. Investor relations politik Zealand sigter med sine Investor Relations-aktiviteter mod at sikre et højt og ensartet informationsniveau om selskabet for at sikre, at Zealands mission, vision, strategi og opnåede resultater formidles konsekvent og sikkert.

30 ledelsespåtegning 24 Bestyrelse og direktion har dags dato aflagt årsrapporten for 2006 for Zealand Pharma A/S. Vi anser den valgte regnskabspraksis for hensigtsmæssig, således at årsrapporten giver et retvisende billede af selskabets aktiver, passiver og finansielle stilling pr. 31. december 2006 samt af resultatet af selskabets aktiviteter og pengestrømme for regnskabsåret 1. januar december Årsrapporten indstilles til generalforsamlingens godkendelse. Glostrup, 28. februar 2006 Direktion Bestyrelse Eva Steiness CEO Jørgen Søberg Petersen CSO Lars Kolind Deputy Chairman Lennart Bruce Tyge Korsgaard Daniël J. Ellens Jean-Christophe Renondin Remi Droller Marlene Nørgaard Lone Skjøttgaard Due Medarbejderrepræsentant Christian Thorkildsen Medarbejderrepræsentant

31 den uafhængige revisors påtegning Til aktionærerne i Zealand Pharma A/S 25 Vi har revideret årsrapporten for Zealand Pharma A/S for regnskabsåret 1. januar december 2006, omfattende ledelsespåtegning, ledelsesberetning, anvendt regnskabspraksis, resultatopgørelse, balance, pengestrømsopgørelse, egenkapitalopgørelse og noter for såvel koncernen som moderselskabet. Årsrapporten aflægges efter årsregnskabsloven. Ledelsens ansvar for årsrapporten Ledelsen har ansvaret for at udarbejde og aflægge en årsrapport, der giver et retvisende billede i overensstemmelse med årsregnskabsloven. Dette ansvar omfatter udformning, implementering og opretholdelse af interne kontroller, der er relevante for at udarbejde og aflægge en årsrapport, der giver et retvisende billede uden væsentlig fejlinformation, uanset om fejlinformationen skyldes besvigelser eller fejl, samt valg og anvendelse af en hensigtsmæssig regnskabspraksis og udøvelse af regnskabsmæssige skøn, som er rimelige efter omstændighederne. En revision omfatter handlinger for at opnå revisionsbevis for de beløb og oplysninger, der er anført i årsrapporten. De valgte handlinger afhænger af revisors vurdering, herunder vurderingen af risikoen for væsentlig fejlinformation i årsrapporten, uanset om fejlinformationen skyldes besvigelser eller fejl. Ved risikovurderingen overvejer revisor interne kontroller, der er relevante for virksomhedens udarbejdelse og aflæggelse af en årsrapport, der giver et retvisende billede, med henblik på at udforme revisionshandlinger, der er passende efter omstændighederne, men ikke med det formål at udtrykke en konklusion om effektiviteten af virksomhedens interne kontrol. En revision omfatter endvidere stillingtagen til, om den af ledelsen anvendte regnskabspraksis er passende, om de af ledelsen udøvede regnskabsmæssige skøn er rimelige, samt en vurdering af den samlede præsentation af årsrapporten. Det er vor opfattelse, at det opnåede revisionsbevis er tilstrækkeligt og egnet som grundlag for vor konklusion. Revisionen har ikke givet anledning til forbehold. Revisors ansvar og den udførte revision Vort ansvar er at udtrykke en konklusion om årsrapporten på grundlag af vor revision. Vi har udført vor revision i overensstemmelse med danske revisionsstandarder. Disse standarder kræver, at vi lever op til etiske krav samt planlægger og udfører revisionen med henblik på at opnå høj grad af sikkerhed for, at årsrapporten ikke indeholder væsentlig fejlinformation. Konklusion Det er vor opfattelse, at årsrapporten giver et retvisende billede af koncernens og moderselskabets aktiver, passiver og finansielle stilling pr. 31. december 2006 samt af resultatet af koncernens og moderselskabets aktiviteter og pengestrømme for regnskabsåret 1. januar december 2006 i overensstemmelse med årsregnskabsloven. København, den [ ] 2007 Grant Thornton Statsautoriseret Revisionsaktieselskab Per H. Jensen statsautoriseret revisor Henrik Ødegaard statsautoriseret revisor

32 anvendt regnskabspraksis 26 Årsrapporten for 2006 er udarbejdet i overensstemmelse med årsregnskabslovens bestemmelser for mellemstore klasse C virksomheder. Den anvendte regnskabspraksis er uændret i forhold til sidste år. Generelt Indregning og måling I resultatopgørelsen indregnes indtægter i takt med, at de indtjenes, herunder indregnes værdireguleringer af finansielle aktiver og forpligtelser. I resultatopgørelsen indregnes ligeledes alle omkostninger, herunder afskrivninger og nedskrivninger. Aktiver indregnes i balancen, når det er sandsynligt, at fremtidige økonomiske fordele vil tilflyde Zealand Pharma og aktivets værdi kan måles pålideligt. Forpligtelser indregnes i balancen, når det er sandsynligt, at fremtidige økonomiske fordele vil fragå Zealand Pharma og forpligtelsens værdi kan måles pålideligt. Ved første indregning måles ikke-finansielle aktiver og forpligtelser til kostpris. Efterfølgende måles aktiver og forpligtelser som beskrevet for hver enkelt regnskabspost nedenfor. Visse finansielle aktiver og forpligtelser måles efter første indregning til amortiseret kostpris, hvorved der indregnes en konstant effektiv rente over løbetiden. Amortiseret kostpris opgøres som det beløb instrumentet første gang blev målt til med fradrag af eventuelle afdrag samt tillæg/fradrag af den akkumulerede amortisering af forskellen mellem det oprindelige beløb og nominelt beløb. Ved indregning og måling tages hensyn til forudsigelige tab og risici, der fremkommer inden årsrapporten for Zealand Pharma aflægges, og som be- eller afkræfter forhold, der eksisterede på balancedagen Koncernregnskabet Koncernregnskabet omfatter moderselskabet Zealand Pharma og koncernselskaber, hvis finans- og driftspolitik Zealand Pharma har beføjelser til at fastlægge, hvilket normalt er gældende for en ejerandel på mere end halvdelen af stemmerettighederne. Koncernregnskabet udarbejdes på grundlag af regnskaber for modervirksomheden Zealand Pharma og dens dattervirksomheder i overensstemmelse med den regnskabspraksis, der er gældende for koncernen. Ved konsolideringen foretages eliminering af koncerninterne indtægter og omkostninger, aktiebesiddelser, interne mellemværender og udbytter samt fortjeneste og tab ved dispositioner mellem de konsoliderede virksomheder. Urealiserede tab elimineres på samme måde som urealiserede fortjenester, i det omfang der ikke er et nedskrivningsbehov. Kapitalandele i dattervirksomheder udlignes med den forholdsmæssige andel af dattervirksomhedernes identificerbare nettoaktiver og indregnede eventualforpligtelser pr. overtagelsesdagen. Omregning af fremmed valuta Transaktioner i fremmed valuta omregnes til transaktionsdagens kurs. Valutakursdifferencer, der opstår mellem transaktionsdagens kurs og kursen på betalingsdagen, indregnes i resultatopgørelsen som en finansiel post. Hvis valutapositioner anses for sikring af fremtidige pengestrømme, indregnes værdireguleringerne direkte på egenkapitalen. Tilgodehavender, gæld og andre monetære poster i fremmed valuta, som ikke er afregnet på balancedagen, måles til balancedagens valutakurs. Forskellen mellem balancedagens kurs og kursen på tidspunktet for tilgodehavendets eller gældens opståen indregnes i resultatopgørelsen under finansielle indtægter og omkostninger. Anlægsaktiver, der er købt i fremmed valuta, måles til kursen på transaktionsdagen. Afledte finansielle instrumenter Afledte finansielle instrumenter indregnes første gang i balancen til kostpris og måles efterfølgende til dagsværdi. Positive og negative dagsværdier af afledte finansielle instrumenter indgår i andre tilgodehavender henholdsvis anden gæld. Ændringer i dagsværdien af afledte finansielle instrumenter, der er klassificeret som og opfylder kriterierne for sikring af dagsværdien af et indregnet aktiv eller en indregnet forpligtelse, indregnes i resultatopgørelsen sammen med ændringer i værdien af det sikrede aktiv eller den sikrede forpligtelse. Ændringer i den del af dagsværdien af afledte finansielle instrumenter, der er klassificeret som og opfylder betingelserne for sikring af fremtidige betalingsstrømme, og som effektivt sikrer ændringer i værdien af det sikrede, indregnes i egenkapitalen. Når den sikrede transaktion realiseres, overføres gevinst eller tab vedrø-

33 rende sådanne sikringstransaktioner fra egenkapitalen og indregnes i samme regnskabspost som det sikrede. For afledte finansielle instrumenter, som ikke opfylder betingelserne for behandling som sikringsinstrumenter, indregnes ændringer i dagsværdi løbende i resultatopgørelsen under finansielle poster. Resultatopgørelsen Resultatopgørelsen er funktionsopdelt. Nettoomsætning Nettoomsætning omfatter milepælsbetalinger og andre indtægter fra samarbejdsaftaler. Omsætning indregnes, når deter sandsynligt, at fremtidige økonomiske fordele vil tilflyde selskabet, og disse økonomiske fordele kan måles pålideligt. Indtjeningen fra aftaler med flere elementer, hvor de enkelte elementer ikke kan adskilles, indregnes over aftaleperioden. Indregningen kræver endvidere, at alle -væsentlige risici og fordele knyttet til ejerskab af de varer eller serviceydelser, der er inkluderet i transaktionen, er overført til køber. Hvis ikke alle væsentlige risici og fordele er overført, indregnes omsætningen som periodeafgrænsningsposter, indtil alle elementer i transaktionen er gennemført. Administrationsomkostninger Administrationsomkostninger indeholder omkostninger til det administrative personale samt forretningsudviklingspersonale, kontorlokaler, operationelle leasingaftaler etc. Indirekte omkostninger (som f.eks. leasing) er indregnet under administrationsomkostninger på baggrund af antallet af ansatte involveret i administration og forretningsudvikling. Andre driftsindtægter Andre driftsindtægter indeholder regnskabsposter af sekundær karakter inklusive tilskud til forsknings- og udviklingsprojekter. Forsknings- og udviklingsomkostninger Forsknings- og udviklingsomkostninger indeholder lønninger og gager, bidrag til pensionsordninger og andre udgifter, inklusive omkostninger til patentaktiviteter samt ned- og afskrivninger, afholdt i forbindelse med selskabets forsknings- og udviklingsprojekter. Alle omkostninger der vedrører forskningsaktiviteter, er omkostningsført i takt med, at de er afholdt. Udviklingsomkostninger indeholder lønninger og gager, bidrag til pensionsordninger og andre udgifter, inklusive ned- og afskrivninger afholdt i forbindelse med selskabets udviklingsaktiviteter. Aktivering forudsætter at udviklingen af teknologien eller produktet, efter koncernens opfattelse er tilendebragt, at alle nødvendige offentlige registrerings- og markedsføringsgodkendelser er modtaget, samt at omkostninger kan måles pålideligt. Derudover skal det fastslås at teknologien eller produktet kan markedsføres, og at den fremtidige indtjening fra produktet kan dække, ikke kun produktions-, salgs- og administrationsomkostninger, men også udviklingsomkostninger. Offentlige tilskud Offentlige tilskud indregnes, når endelig og bindende ret til tilskuddet er opnået. Offentlige tilskud indregnes under andre driftsindtægter, da tilskuddene anses for refusion af afholdte omkostninger. Tilskud til investeringer modregnes i anskaffelsespris. Eventuelle betingede tilbagebetalingsforpligtelser relateret til de modtagne tilskud oplyses i note til årsrapporten som eventualforpligtelser. Låneomkostninger Alle låneomkostninger er omkostningsført i takt med at de er afholdt. Finansielle poster Finansielle indtægter og omkostninger indregnes i resultatopgørelsen med de beløb, der vedrører regnskabsåret. Finansielle poster omfatter renteindtægter og -omkostninger, realiserede og urealiserede kursgevinster og -tab vedrørende gæld og transaktioner i fremmed valuta samt amortisering af realkreditlån, herunder låneomkostninger. Skat af årets resultat Skat af årets resultat sammensætter sig af aktuel skat samt ændringer i den opgjorte udskudte skat og indregnes i resultatopgørelsen med den del af skatten, som kan henføres til årets resultat, og direkte på egenkapitalen med den del, der kan henføres til posteringer direkte på egenkapitalen. Selskabet er sambeskattet med sin 100% ejede tilknyttede virksomhed. I overensstemmelse med vilkårene for sambeskatning foretages fuld fordeling af beregnede skatter mellem de danske selskaber. Segmentoplysninger Hele virksomheden ledes af et ledelsesteam, som rapporterer til den administrerende direktør. Der er ikke identificeret separate forretningsområder eller separate forretningsenheder i forbindelse med produktkandidater eller geografiske markeder. Som følge heraf er der ikke foretaget segmentrapportering vedrørende forretningsområder eller geografiske områder. 27

34 28 Balancen Licenser og rettigheder Overtagne immaterielle rettigheder i form af patenter, licenser og andre rettigheder, inklusive rettigheder erhvervet i forbindelse med overtagelse af dattervirksomheder, måles til kostpris fratrukket akkumuleret afskrivninger og nedskrivninger, og amortiseres lineært over den forventede økonomiske levetid. Materielle anlægsaktiver Indretning af lejede lokaler, produktionsanlæg og maskiner samt andre anlæg, driftsmateriel og inventar måles til kostpris med fradrag af akkumulerede afskrivninger. Kostprisen omfatter anskaffelsesprisen samt omkostninger direkte tilknyttet anskaffelsen indtil det tidspunkt, hvor aktivet er klar til at blive taget i brug. Kapitalandele i tilknyttede virksomheder I moderselskabets resultatopgørelse medregnes dattervirksomhedernes resultat før skat under posten»resultat før skat i tilknyttede virksomheder«, mens andel i dattervirksomhedernes skat medregnes i posten»skat af årets resultat«. Aktierne opføres i balancen under posten»kapitalandele i tilknyttede virksomheder«til andel i indre værdi med fradrag af intern avance, reduceret for den skattebyrde, der hviler på avancen. Kapitalandele i dattervirksomheder måles efter den indre værdis metode. Kapitalandele i dattervirksomheder måles i balancen til den forholdsmæssige andel af virksomhedernes indre værdi opgjort efter moderselskabets regnskabspraksis med fradrag eller tillæg af urealiserede koncerninterne avancer og tab. Der foretages lineære afskrivninger baseret på følgende vurdering af aktivernes forventede brugstider: Indretning af lejede lokaler 5 år Produktionsanlæg og maskiner 5 år Andre anlæg, driftsmateriel og inventar 3-5 år Aktiver med en anskaffelsessum under t.kr. 10 pr. enhed omkostningsføres i anskaffelsesåret. Fortjeneste eller tab ved afhændelse af materielle anlægsaktiver opgøres som forskellen mellem salgspris med fradrag af salgsomkostninger og den regnskabsmæssige værdi på salgstidspunktet. Fortjeneste eller tab indregnes i resultatopgørelsen under afskrivninger. Nedskrivning af anlægsaktiver Den regnskabsmæssige værdi af immaterielle, materielle og finansielle anlægsaktiver gennemgås for værdiforringelser, når begivenheder eller ændrede forhold indikerer, at den regnskabsmæssige værdi måske ikke er genindvindelig. Såfremt der forekommer en sådan indikation, foretages en nedskrivningstest. Der foretages nedskrivning med det beløb, hvormed den regnskabsmæssige værdi overstiger aktivets genindvindingsværdi, som er den højeste værdi af kapitalværdien og nettosalgsværdien. For at vurdere værdiforringelsen grupperes aktiverne på den mindste identificerbare gruppe af aktiver, der frembringer pengestrømme (pengestrømsfrembringende enheder). Nedskrivninger indregnes i resultatopgørelsen under samme poster som de tilhørende afskrivninger. Finansielle aktiver Finansielle aktiver omfatter likvider og finansielle instrumenter. Finansielle instrumenter, bortset fra sikringsinstrumenter, kan opdeles i følgende kategorier: lån og tilgodehavender, finansielle aktiver indregnet til dagsværdi med værdiregulering over resultatopgørelsen, finansielle aktiver der er disponible for salg og holde-til-udløb investeringer. Finansielle aktiver klassificeres under de forskellige kategorier af ledelsen i forbindelse med den første indregning, afhængig af formålet med den pågældende investering. Klassifikationen af finansielle aktiver revurderes ved hvert rapporteringstidspunkt hvor muligheden for valg af klassifikation eller regnskabsmæssig behandling er mulig. Alle finansielle aktiver indregnes på handelsdatoen. Alle finansielle aktiver der ikke er klassificeret som dagsværdi med værdiregulering over resultatopgørelsen måles ved første indregning til dagsværdi med tillæg af transaktionsomkostninger. Lån og tilgodehavender er ikke-afledte finansielle instrumenter med faste eller bestemmelige betalinger, som ikke er noteret på et aktivt marked. Lån og tilgodehavender måles efterfølgende til amortiseret kostpris ved brug af den effektive rentes metode, med fradrag for hensættelse til nedskrivning. Ændringer i værdien indregnes i resultatopgørelsen. Der indregnes en nedskrivning af et tilgodehavende, når der er modtaget dokumentation for at selskabet ikke vil være i stand til at inddrive alle udeståender i henhold til de oprindelige vilkår for tilgodehavendet. Hensættelsen

35 bestemmes som forskellen mellem aktivets regnskabsmæssige værdi og nutidsværdien af de forventede fremtidige pengestrømme. Leasingkontrakter Alle leasingkontrakter betragtes som operationel leasing. Ydelser i forbindelse med operationel leasing og øvrige lejeaftaler indregnes i resultatopgørelsen over kontraktens løbetid. Selskabets samlede forpligtelse vedrørende operationelle leasing- og lejeaftaler oplyses under eventualposter m.v. Egne aktier Købs- og salgspriser samt udbytte fra egne aktier indregnes direkte under overført resultat på egenkapitalen. Kapitalnedsættelse som følge af annullering af egne aktier reducerer aktiekapitalen med et beløb svarende til den nominelle værdi af aktierne. Udskudt skat måles på grundlag af de skatteregler og skattesatser, der med balancedagens lovgivning vil være gældende, når den udskudte skat forventes udløst som aktuel skat. Ændring i udskudt skat som følge af ændringer i skattesatser indregnes i resultatopgørelsen. For 2005 anvendes en skattesats på 28%. Gældsforpligtigelser Finansielle gældsforpligtigelser indregnes ved lånoptagelse til det modtagne provenu efter fradrag af afholdte transaktionsomkostninger. I efterfølgende perioder måles de finansielle forpligtigelser til amortiseret kostpris svarende til den kapitaliserede værdi ved anvendelse af den effektive rente, således at forskellen mellem provenuet og den nominelle værdi indregnes i resultatopgørelsen over låneperioden. Anden gæld måles til amortiseret kostpris, svarende til nominel værdi. 29 Provenu ved salg af egne aktier henholdsvis udstedelse af aktier i forbindelse med udnyttelse af aktieoptioner eller medarbejderaktier, indregnes direkte på egenkapitalen. Periodeafgrænsningsposter Periodeafgrænsningsposter indregnet under aktiver omfatter afholdte omkostninger vedrørende efterfølgende regnskabsår. Skyldig skat og udskudt skat Aktuelle skatteforpligtelser og tilgodehavende aktuel skat indregnes i balancen som beregnet skat af årets skattepligtige indkomst reguleret for skat af tidligere års skattepligtige indkomster samt for betalte acontoskatter. Udskudt skat måles efter den balanceorienterede gældsmetode af midlertidige forskelle mellem regnskabsmæssig og skattemæssig værdi af aktiver og forpligtelser. I de tilfælde, f.eks. vedrørende aktier, hvor opgørelse af skatteværdien kan foretages efter alternative beskatningsregler, måles udskudt skat på grundlag af den planlagte anvendelse af aktivet henholdsvis afvikling af forpligtelsen. Konvertible gældsbreve Konvertible gældsbreve betragtes som sammensatte instrumenter bestående af et forpligtigelseselement og et egenkapitalelement. På udstedelsesdagen fastsættes dagsværdien af forpligtigelseselementet ved anvendelse af en markedsrente for et tilsvarende ikke-konvertibelt gældbrev. Forskellen mellem provenuet fra det konvertible gældsbrev og dagsværdien for forpligtigelseselementet, svarende til den indbyggede option på at konvertere forpligtelsen til egenkapital i koncernen, medtages i egenkapitalen. Udstedelsesomkostningerne fordeles mellem forpligtigelseselementet og egenkapitalelementet af den konvertible gæld på baggrund af deres relative regnskabsmæssige værdi på udstedelsesdatoen. Den del, der vedrører egenkapital-elementet, indregnes direkte på egenkapitalen. Renteudgiften på forpligtelseselementet beregnes ved anvendelse af den gældende markedsrente for et tilsvarende ikke-konvertibelt gældbrev på instrumentets forpligtigelseselement. Enhver forskel mellem dette beløb og rentebeløbet lægges til den regnskabsmæssige værdi af forpligtelsen. Gælden måles efterfølgende til amortiseret kostpris. Udskudte skatteaktiver, herunder skatteværdien af fremførselsberettiget skattemæssigt underskud, måles til den værdi, hvortil aktivet forventes at kunne realiseres, enten ved udligning i skat af fremtidig indtjening eller ved modregning i udskudte skatteforpligtelser inden for samme juridiske skatteenhed. Aktieoptionsprogram Med hensyn til tildelte aktieoptioner vil der bliver udstedt nye aktier på udnyttelsestidspunktet. Der indregnes ingen omkostninger i resultatopgørelsen, ligesom der ikke optages en forpligtelse i balancen, hverken på tildelingstidspunktet eller i forbindelse med den efterfølgende

36 30 værdiregulering. Oplysninger om aktieoptionsprogrammet er indeholdt i noterne. Pengestrømsopgørelse Pengestrømsopgørelsen viser selskabets og koncernens pengestrømme foråret samt selskabets og koncernens likvider vedårets begyndelse og slutning. Pengestrømme fra driftsaktiviteter Pengestrømme fra driftsaktiviteter præsenteres indirekte og opgøres som årets resultat reguleret for ikke-kontante driftsposter, ændringer i driftskapitalen, betalte finansielle og ekstraordinære poster samt betalte selskabsskatter. Pengestrømme fra investeringsaktiviteter Pengestrømme fra investeringsaktiviteter omfatter betalinger i forbindelse med køb og salg af anlægsaktiver samt værdipapirer henført til investeringsaktivitet. Pengestrømme fra finansieringsaktiviteter Pengestrømme fra finansieringsaktiviteter omfatter ny egenkapital og lånefinansiering samt afdrag på prioritetsgæld og anden langfristet gæld. Likvider Likvider omfatter likvide beholdninger og bankindeståender. Som led i anvendelsen af koncernens regnskabspraksis foretager ledelsen vurderinger, ud over skønsmæssige vurderinger, som kan have væsentlig indvirkning på de i årsrapporten indregnede beløb. Sådanne vurderinger omfatter bl.a., fastlæggelse af indtægtskriterie i forbindelse med samarbejdsaftaler med selskabets kommercialiseringspartnere samt indregning af udviklingsomkostninger. Zealand Pharma tager en række faktorer i betragtning ved fastsættelsen af et hensigtsmæssigt indtægtskriterie i forbindelse med samarbejdsaftaler med selskabets kommercialiseringspartnere, for eksempel i hvor høj grad kontraktens forskellige dele kan adskilles, deres værdi for Zealand Pharma, den enkelte dels indtjeningsproces samt omfanget af det yderligere arbejde, der kræves af Zealand Pharma i henhold til aftalen. I forbindelse med aftaler, hvor Zealand Pharma ikke er involveret i yderligere arbejde, som for eksempel aftalerne med Sanofi-Aventis og Wyeth, indregner Selskabet betalinger som indtægter, når de modtages. Zealand Pharma omkostningsfører forsknings- og udviklingsomkostninger i takt med, at de afholdes. Regnskabsmæssige skøn og vurderinger Ved opgørelsen af den regnskabsmæssige værdi af visse aktiver og forpligtelser kræves skøn over, hvorledes fremtidige begivenheder påvirker værdien af disse aktiver og forpligtelser på balancedagen. Skøn, der er væsentlige for regnskabsaflæggelsen, foretages bl.a. ved opgørelsen af afog nedskrivninger samt eventualforpligtelser og -aktiver. De anvendte skøn er baseret på forudsætninger, som ledelsen vurderer er forsvarlige, men som i sagens natur er usikre og uforudsigelige. Forudsætningerne kan være ufuldstændige eller unøjagtige, og uventede begivenheder eller omstændigheder kan opstå. Endvidere er virksomheden underlagt risici og usikkerheder, som kan føre til, at de faktiske resultater afviger fra disse skøn.

37 Resultatopgørelse 1. januar 31. december koncern koncern moderselskab moderselskab t.kr. t.kr. Note t.kr. t.kr Omsætning Forsknings- og udviklingsomkostninger Administrationsomkostninger Andre driftsindtægter Driftsresultat Resultat af kapitalandele i datterselskaber Finansielle indtægter Finansielle omkostninger Ordinært resultat før skat Skat af ordinært resultat Årets resultat Resultat pr. aktie -7,46-5,29 16 Aktuelt og udvandet -7,46-5,29

38 Balance 31. december koncern koncern aktiver moderselskab moderselskab t.kr. t.kr. Note t.kr. t.kr Produktionsanlæg og maskiner Andre anlæg, driftsmateriel og inventar Indretning af lejede lokaler Materielle anlægsaktiver Kapitalandele i datterselskaber Deposita Andre anlægsaktiver Anlægsaktiver i alt Andre kortfristede finansielle aktiver Forudbetalinger Likvide beholdninger Omsætningsaktiver i alt Aktiver i alt

39 Balance 31. december koncern koncern passiver moderselskab moderselskab t.kr. t.kr. Note t.kr. t.kr Aktiekapital Overført resultat Egenkapital i alt Gæld til kreditinstitutter Langfristede gældsforpligtelser Gæld til kreditinstitutter Leverandører af varer og tjenesteydelser Gæld til dattervirksomhed Anden gæld Kortfristede gældsforpligtelser Gældsforpligtelser i alt Passiver i alt Eventualforpligtelser, sikkerhedsstillelser over for pengeinstitutter m.v. 12 Oplysning om beskæftigede og vederlag 13 Nærtstående parter

40 Pengestrømsopgørelse 1. januar december koncern koncern moderselskab moderselskab t.kr. t.kr. Note t.kr. t.kr Årets resultat Reguleringer Ændringer i driftskapitalen Pengestrømme fra drift før finansielle poster Finansielle indtægter Finansielle omkostninger Pengestrømme fra driftsaktivitet Ændringer i deposita Køb af anlægsaktiver Pengestrømme fra investeringsaktiviteter Kapitalforhøjelse Afdrag på langfristede gældsforpligtelser Pengestrømme fra finansieringsaktiviteter Ændringer i likvider Likvider 1. januar Valutakursregulering Likvider 31. December Egenkapitalopgørelse Aktie- Overført kapital resultat i alt t.kr. t.kr. t.kr. Egenkapital 1. januar Kapitalforhøjelse januar, gældskonvertering Kapitalforhøjelse januar Kapitalforhøjelse februar Kapitalforhøjelse september Kapitalforhøjelse november Omkostninger ved kapitalforhøjelser Ikke-realiseret gevinst på terminskontrakter Årets resultat Egenkapital 31. december Kapitalforhøjelse september Omkostninger ved kapitalforhøjelser Årets resultat Egenkapital 31. december

41 Noter t.kr. t.kr. Note 1 omsætning Omsætningen vedrører milepælsbetalinger i henhold til licensaftalerne med Sanofi-Aventis (2005) og Wyeth Pharmaceutical (2005 og 2006). 35 Eksportmarked Hjemmemarked 0 0 Omsætning i alt Note 2 andre driftsindtægter Forskningsbidrag Offentlige tilsku Andre driftsindtægter i alt Note 3 finansielle indtægter koncern koncern moderselskab moderselskab t.kr. t.kr. t.kr. t.kr Renteindtægter ,251 Kursgevinst ved indfrielse af konvertibelt lån Valutakursreguleringer Kursgevinsten vedrører de konvertible usikrede lån fra Monksland Holding B.V. (Elan), idet Zealand i 2005 udnyttede sin forkøbsret til at erhverve de udestående lån samt stk. aktier fra Monksland Holding B.V. (Elan). Note 4 finansielle omkostninger koncern koncern moderselskab moderselskab t.kr. t.kr. t.kr. t.kr Andre renteomkostninger Renteomkostninger fra datterselskaber Valutakursreguleringer

42 Noter Note 5 skat 36 Som følge af tidligere års skatteunderskud er der ingen aktuelle eller udskudte skatter i moderselskabet. En skattemæssig værdi på DKK 104 mio. (moderselskabet)/dkk 114 mio. (koncernen) vedrørende udskudte skattefradrag (skatteaktiv) er ikke indregnet i balancen på grund af usikkerhed om, hvorvidt disse kan udnyttes. koncern t.kr. moderselskab t.kr. Årets resultat før skat Skattesats 28% 28% Forventede skatteudgifter Fortabt skattemæssigt underskud Regulering for ikke-fradragsberettigede udgifter 9 9 Ændring i skatteaktiver (ikke indregnet) Note 6 materielle anlægsaktiver indretning af produktions- andre anlæg og lejede lokaler anlæg og driftsmateriale maskiner t.kr. t.kr. t.kr. Kostpris 1. januar Tilgang Afgang Kostpris 31. december Afskrivninger 1. januar Årets afskrivninger 269 2, Årets afskrivninger på afhændede aktier Afskrivninger 31. december Regnskabsmæssig værdi 31. december Afskrivninger i regnskabsåret er omkostningsført som Forsknings- og udviklingsomkostninger Administrationsomkostninger Afskrivninger i alt

43 Noter Note 7 andre anlægsaktiver moderselskab/koncern t.kr. moderselskab t.kr. Deposita Kapitalandele i datterselskaber 37 Kostpris 1. januar Tilgang 33 0 Afgang 0 0 Kostpris 31. december Værdiregulering 1. januar Nettoandel af årets overskud 0 28 Værdiregulering 31. december Regnskabsmæssig værdi 31. december aktiekapital ejerandel årets resultat t.kr. t.kr. Datterselskaber BetaCure Holding A/S, Glostrup % 28 Note 8 andre kortfristede finansielle aktiver t.kr. t.kr. Tilgodehavender Tilgodehavender 31. december Note 9 aktiekapital Aktiekapitalen bestod pr. 31. december 2006 af ordinære aktier med en nominel værdi på DKK 1. Aktierne er opdelt i fire klasser: A-aktier B-aktier C-aktier D-aktier I tilfælde af likvidation eller afvikling af selskabet eller trade sale af selskabets aktier, har hver B- C- OG D-aktie særlige rettigheder. Provenu fra trade sale eller overskydende midler efter selskabets afvikling udbetales til D-, C- og B-aktionærer i henhold til likvidations- eller fortrinsretten, der knytter sig til hver aktie, før den forholdsmæssige betaling til alle aktionærer finder sted.

44 Noter Warrants Ved finansieringsrunden den 7. januar 2005 blev der udstedt C-warrants med ret til at tegne nye C-aktier i selskabet til en nominel værdi op til DKK Ved finansieringsrunden den 7. januar 2005 blev der udstedt Special-warrants med ret til at tegne nye C-aktier i selskabet til en nominel værdi op til DKK Ved finansieringsrunden den 18. februar 2005 blev der udstedt C-warrants med ret til at tegne nye C-aktier i selskabet til en nominel værdi op til DKK Ved finansieringsrunden den 18. februar 2005 blev der udstedt Special-warrants med ret til at tegne nye C-aktier i selskabet til en nominel værdi op til DKK Ved finansieringsrunden den 5. september 2006 blev der udstedt D-warrants med ret til at tegne nye D-aktier i selskabet til en nominel værdi op til DKK ændringer i aktiekapitalen t.kr. Aktiekapital 1. januar Kapitalforhøjelse, marts Kapitalforhøjelse, 7. januar Kapitalforhøjelse, 17. februar Kapitalforhøjelse, 1. september Kapitalforhøjelse, 11. november Kapitalforhøjelse, 5. september Aktiekapital 31. december Egne aktier Ved udgangen af 2006 besidder selskabet stk. egne aktier svarende til 3,1% af aktiekapitalen pr. 31. december. Beholdningen af egne aktier er erhvervet for DKK 1,3 mio. Note 10 kreditinstitutter og anden gæld inden for 1 år 1 til 5 år mere end 5 år t.kr. t.kr. t.kr. Kreditinstitutters effectiv nominel dagsrente rente værdi Vækstfonden (Udløb: 2008, Valuta: DKK, fast) 6,1% Kreditinstitutter Kreditinstitutioner omfatter et lån til Vækstfonden. Tilbagebetalingen af lånet blev påbegyndt i 2003.

45 Noter Note 11 eventualforpligtelser, sikkerhedsstillelser over for pengeinstitutter m.v. inden for 1 år 2 til 5 år mere end 5 år t.kr. t.kr. t.kr. Leasingydelser på operationelt leasede aktiver Uopsigelig lejekontrakt på bygning I resultatopgørelsen er der omkostningsført DKK for 2006 vedrørende operationel leasing. Note 12 oplysninger om beskæftigelse og vederlag t.kr. t.kr. Det samlede beløb til personalelønninger m.v. fordeler sig således: Gager og lønninger Pensionsbidrag Andre omkostninger til social sikring I alt Heraf udgør: Direktion Board of Directors Gennemsnitligt antal medarbejdere Pensionsordningerne er bidragsbaserede ordninger, og på baggrund heraf har koncernen ingen yderligere betalingsforpligtelser. Warrants Selskabet etablerede et incitamentsprogram i medarbejderincitamentsprogram Det primære incitamentsprogram blev etableret i 2005 for ledende medarbejdere og øvrige medarbejdere. Det blev vedtaget i overensstemmelse med en principiel aftale fra finansieringsrunderne i Warrantprogrammet er udformet med henblik på at sikre ensartede interesser for ledende medarbejdere, øvrige medarbejdere og aktionærerne. Programmet omfatter ikke bestyrelsesmedlemmer. Pr. 17. oktober 2005 var der udstedt stk. warrants, der hver giver warrantejeren ret til at tegne én aktie til en kurs på DKK 26,90 eller EUR 3,60. Disse warrants er betinget af, at der offentliggøres resultater eller endeligt ophør af de nuværende eller forventede fase II afprøvninger for hver af ZP10, ZP120 og ZP123. Alle de udstedte warrants var fuldt optjent på udstedelsestidspunktet. Warrants kan udnyttes i hvert udnyttelsesvindue (efter offentliggørelse af selskabets årsregnskabsmeddelelse og delårsregnskaber) i en periode på tre år efter opfyldelse af betingelserne. Warrants, der ikke er udnyttet efter den treårige periode eller ti år efter udstedelsesdatoen, udløber automatisk. Note 13 nærtstående parter Zealand Pharma A/S har ingen nærtstående parter med bestemmende indflydelse. Zealand Pharma A/S nærtstående parter med betydelig indflydelse omfatter datterselskaber samt virksomhedernes bestyrelse og direktion. Transaktioner med nærtstående parter Der har ikke været transaktioner med bestyrelsen, direktionen, større aktionærer eller andre nærtstående parter i året.

46 Noter Ejerforhold Følgende aktionærer er noteret i selskabets aktionærfortegnelse som ejende minimum 5% af stemmerne eller minimum 5% aktiekapitalen: 40 BankInvest BioVenture, København, Danmark 26,8% CDC Entreprises Innovation, Paris, Frankrig 14,7% Vækstfonden, Hellerup, Danmark 13,0% Lønmodtagernes Dyrtidsfond (LD Pension), København, Danmark 11,8% AGF Private Equity, Paris, Frankrig 9,7% Life Sciences Partners, Amsterdam, Holland 6,9% A/S Dansk Erhvervsinvestering, København, Danmark 6,1% Note 14 reguleringer t.kr. t.kr. t.kr. t.kr. koncern koncern moderselskab moderselskab Afskrivninger Finansielle indtægter Finansielle omkostninger Resultat af kapitalandele i datterselskaber Reguleringer I alt Note 15 ændring i driftskapital t.kr. t.kr. t.kr. t.kr. koncern koncern moderselskab moderselskab Stigning i tilgodehavender Stigning i gældsforpligtelsen Ændring i driftskapital Note 16 aktuelt og udvandet resultat pr. aktie Aktuelt resultat pr. aktie Aktuelt resultat pr. aktie beregnes som periodens resultat, der tilfalder selskabets ordinære aktier divideret med det vægtede gennemsnitlige antal udestående ordinære aktier. Udvandet resultat pr aktie Udvandet resultat pr. aktie beregnes som periodens resultat, der tilfalder selskabets ordinære aktier divideret med det vægtede gennemsnitlige antal udestående ordinære aktier reguleret for en forudsat udvandingseffekt af udstedte egenkapitalinstrumenter i form af konvertibel gæld og tildelte udestående warrants, der kan konverteres til ordinære aktier. Der er ikke foretaget regulering for udvandingseffekter, idet disse er anti-udvandende t.kr. t.kr. Årets resultat Korrigeret resultat, der tilfalder selskabets ordinære aktier Korrigeret gennemsnitligt antal udestående ordinære aktier Aktuelt og udvandet resultat pr. aktie -7,46-5,29

47 virksomhedsinformation Zealand Pharma A/S Bestyrelse Direktion Smedeland 26 B DK-2600 Glostrup Danmark Tel: Fax: [email protected] CVR no.: Grundlagt 1. april 1997 Registreret adresse: Albertslund Regnskabsår: 1. januar december Lars Kolind, bestyrelsesformand Lennart Bruce Daniël J. Ellens Tyge Korsgaard Remi Droller Jean-Christophe Renondin Marlene Nørgaard Lone Skjøttgaard Due Christian Thorkildsen Eva Steiness Jørgen Søberg Petersen Ledelse Mogens Vang Rasmussen Peter Damsbo Jürgen Langhärig Revision Grant Thornton Statssutoriserede revisorer Stockholmsgade 45 DK-2100 København Ø

48 science-to-life Zealand Pharma A/S Smedeland 26 B DK-2600 Glostrup Danmark Tel: Fax: [email protected]