Tarmens økosystem BIOSA DANMARK

Transkript

1 Tarmens økosystem BIOSA DANMARK

2

3 Tarmens økosystem Biosa Danmark

4 Tarmens økosystem Udgivet af: Biosa Danmark ApS Sonnerupvej 41 DK-3300 Frederiksværk

5 Indhold 1 Sundhed starter i tarmens mikroliv Bakterier koloniseres i tarmen Den tidlige kolonisering Andre faktorer af betydning for kolonisering 9 2 Tarmfloraens beskyttelsesbarrierer Slimhindebarrierens funktion Tarmens immunsystem Tarmfloraens betydning Mælkesyrebakterier i tarmen Tilhæftning i tarmen Produktion af fedtsyrer og antimikrobielle stoffer Bidrag til næringsstofomsætning Stimulering af immunsystemet 23 3 Opsummering: probiotiske mælkesyrebakterier Fakta om probiotiske mælkesyrebakterier Mælkesyrebakteriers generelle virkning Mælkesyrebakteriers terapeutiske virkning Mælkesyrebakterier i fødevarer Mælkesyrebakterier er meget mere end mælk Opsummering af fedtsyrer Mest anvendte mælkesyrebakterier 30 4 Referencer 31

6

7 1 Sundhed starter i tarmens mikroliv Probiotika, lactobaciller, mælkesyrebakterier og bifidobakterier er begreber, der hyppigt dukker op i medierne i forbindelse med mælkeprodukter og andre levnedsmidler. Fælles for disse levende mikroorganismer er, at de er gavnlige for modtagerens sundhed, når de indtages i tilstrækkelige mængder. Ordet probiotika eller pro bios er græsk og betyder fremmer livet. For at forstå, hvorfor det giver mening målrettet at indtage probiotiske bakterier, skal vi se nærmere på mave-tarmsystemet, mikroorganismerne og deres opgaver. Historisk kan vi se tilbage på en lang sameksistens mellem tarmbakterier og den menneskelige organisme. Vi kan ikke undgå at indtage bakterier sammen med den mad, vi spiser. Kun en lille del af dem overlever passagen igennem det sure miljø i mavesækken. Efter denne barriere tilbyder tarmen og tarmindholdet et fint vækstmiljø for bakterierne. Gennem en co-evolution er der opstået et meget tæt og specialiseret samarbejde mellem tarmbakterier og den menneskelige organisme til gensidig fordel. Uden disse små aktivister ville et normalt og sundt liv ikke være muligt for os. 1.1 Bakterier koloniseres i tarmen Kolonisering er utrolig vigtigt for bakterier. Uden evnen til at bosætte og formere sig ville de hurtigt dø. Men bakterier, der vil bosætte sig i tarmen, har det hårdt. Tarmen er en slagmark fyldt med bakterier, som kæmper om mad, om plads til at klæbe sig fast på (epitelcellerne) 5

8 og om plads i tarmlumen. Derudover skal de undgå immunsystemet og overleve, at epitelcellerne udskiftes hver dag. De skal også modstå bevægelse og udrensning af tarmen samt de kemiske påvirkninger, de udsættes for (fx enzymer, antimikrobielle peptider og ph). Mikrofloraen hos et voksent menneske består af en enorm biomasse på mere end 100 trillioner mikrober, omkring 1000 forskellige arter, med en samlet vægt på op til 1,5 kilogram, primært i tyktarmen. Mavesækkens sure miljø (ph 1) reducerer antallet af bakterier i maven, så kun få bakterier overlever turen gennem tyndtarmen til tyktarmen (ph 7). Hos raske mennesker er transit tiden fra mund til anus mellem 55 og 72 timer, hvoraf turen fra mund til blindtarm kun tager 4-6 timer. Den korte transittid gennem tyndtarmen tillader derfor ikke den store bakterievækst, hvorimod den lange opholdstid i tyktarmen (blandt andre faktorer) bevirker en betydelig kolonisation (vedhæftning og vækst) med op til CFU/g (antal kolonidannende enheder pr. gram tarmindhold). Bakterierne må adhædere til epitelet for at sidde fast. De benytter sig af ekstracellulære strukturer enten direkte på overfladen eller for enden af længere strukturer kaldet fimbriae til at binde sig til slimhindelaget eller direkte på epitelcellerne. Tarmens tilhæftningssteder for bakterier er genetisk styret af værten, og man kan derfor sige at det er værtens arvemasse, der styrer tarmfloraens adfærd. I det mikrobielle økosystem foregår der dels interaktioner mellem de koloniserede bakterier og værten og dels mikroorganismerne imellem. Der skelnes mellem den tarmflora, som er vedhæftet tarmvæggenes slimhinder (residente flora) og den del af tarmfloraen, som er under transit (luminale flora). Afhængig af fødens naturlige indhold af bakterier, vil den luminale flora være til stede i større eller mindre mængde. For at kunne blive i tarmen, skal bakterierne danne biofilm, dvs. de skal formere sig og danne et stærkt fællesskab med bakterier af samme slags. De klæber til hinanden vha. ekstracellullære strukturer (som ved adhæsion), kommunikerer med hinanden vha. quorum sensing 1 og 6

9 Mavesækken producerer bl.a. pepsin, saltsyre og slim. Et tyndt lag, ca. 1 mm, af slim danner en beskyttende hinde over slimhinden i mavesækken ellers ville syrer og pepsin ødelægge mavesækken og give anledning til sår. LEVER BUG- SPYTKIRTEL GALDE- BLÆRE SPISERØR TOLVFINGERTARM T YK TARM TYND- TARM MAVE- SÆK Tyndtarmens slimhinde er kraftigt foldet og desuden fyldt med ½-1 mm lange tråde (villi), således at der samlet sikres en meget stor overflade (5-7 m 2 ), hvorfra absorption kan foregå. Cellerne i tyndtarmen har en meget kort levetid, nogle få dage. Der sker således hele tiden en kraftig nydannelse af celler i tyndtarmens væg. Blindtarmen fungerer som et sikkerhedssted for bakterier og har derfor afgørende betydning for en sund fordøjelse. Blindtarmens funktion synes at være relateret til den massive mængde bakterier, der findes i det menneskelige fordøjelsessystem. BLIND- TARM ENDE- TARM Tyktarmens primære opgave er at optage vand og salte. Affaldsstoffer (vand, salt, slim og bakterier etc.), som kroppen ikke har brug for, udskilles som afføring. Figur 1. Mave-tarm-kanalens opbygning 7

10 producerer stoffer, som skal hjælpe dem til at blive siddende i tarmen. Bl.a. en ekstracellulær matrix, som både beskytter dem og gør biofilmen mere stiv. Hos patogene bakterier vil quorum sensing også bidrage til at registrere, hvornår de er mange nok til at bruge energi på at producere giftige stoffer og dermed forårsage sygdom. Biofilmdannelsen beskytter bakterierne mod nedbrydende enzymer og immunforsvarets celler og stoffer, da de har svært ved at trænge igennem og ind til bakterierne Den tidlige kolonisering Hos den nyfødte har ernæringen afgørende betydning for koloniseringen. Mave-tarmkanalen er steril hos barnet indtil det fødes; derefter koloniseres den gradvist med bakterier fra omgivelserne. I løbet af de første leveår etableres en tarmflora, som er stabil og kun ændrer sig delvist, afhængigt af kosten. Koloniseringen af tarmen er en forudsætning for, at barnet kan udvikle et funktionelt immunforsvar. Ved fødslen er det umodne immunsystem polariseret på en måde, som favoriserer udvikling af allergiske reaktioner (Th 2 = antistofbaseret immunforsvar), og mødet med bakterier fra omgivelserne er afgørende for, at immunforvaret kan modnes hensigtsmæssigt. Dette menes at være årsagen til, at mange børn vokser fra deres allergier efter de første par leveår. Undersøgelser viser, at der er en sammenhæng mellem forekomsten af allergi og bakteriesammensætningen i mave-tarmkanalen, men det er dog ikke endeligt kendt, hvilke bakterier, der hæmmer og hvilke der fremmer allergi. Der er dog generel enighed om, at mindsket mikrobiel kontakt i 1. Mekanismen quorum sensing er bakteriernes kommunikative pendant til myrers duftspor eller menneskers sprog. Bakterier anvender signalmolekyler (AHL = acyl-homoserinlactoner) til at kommunikere med, holde tal på og genkende hinanden. Når tilpas mange bakterier er til stede og deltager i samtalen, vil de kunne udløse en række specifikke biokemiske reaktioner, der fører til syntesen af nogle fælles goder. De fælles goder er dyre at producere, og derfor giver det god mening at sikre sig, at der er tilpas mange venner i nærheden, så de ikke går til spilde i mediet. 8

11 den tidlige barndom associeres med den stigende forekomst af allergi i den vestlige verden. Faktum er, at floraen hos brysternærede børn er mere rig på bifidobakterier i sammenligning med flaskebørn, men også indeholder langt færre potentielt patogene arter. Modermælk indeholder nemlig en høj koncentration af oligosakkarider, som ikke kan nedbrydes af de humane fordøjelsesenzymer, men er en god vækstfaktor for gavnlige bakterier som bifidobakterier (mere herom i afsnit 2.4) Andre faktorer af betydning for kolonisering De mikroorganismer, der introduceres i tarmkanalen de første leveår, bestemmer hvor hurtigt immunforsvaret modnes, og om det forbliver i den allergifavoriserende tilstand (antistofbaseret). Mikroorganismer i vores omgivelser polariserer så at sige immunforsvaret mod henholdsvis et allergisk eller et cellulært respons (det såkaldte Th 2 /Th 1 forsvarssystem). Faktorer som forbedret hygiejne, antibiotika og vaccinationsprogrammer samt ændret fødevareproduktion ( steril og raffineret kost) gør, at nutidens børn i mindre grad udsættes for disse mikroorganismer og dermed i højere grad udvikler allergier. Den kost, vi spiser, kan påvirke såvel sammensætningen af vores tarmflora som vores celler direkte. Studier af patienter med tyndtarmsstomi har vist, at hele spektret af bakteriearter øges, når andelen af kostfibre øges. Kostfibre inkluderer alle former for kulhydrater/plantefibre, der ikke kan nedbrydes af kroppens egne fordøjelsesenzymer. Også kostens indhold af fedt har betydning. I et studie, hvor ammende mødre (i Grønland) fik tilskud af fiskeolie (omega-3 fedtsyrer) i barnets første fire levemåneder, observeredes en hurtigere modning af immunsystemet og dermed en mindre disponering for allergi. Immunsystemet polariseres altså mod et cellulært respons (Th 1 ), dvs. tilbøjeligheden til allergi mindskes. 9

12 2 Tarmens beskyttelsesbarrierer Den menneskelige tarm er et ekstremt komplekst økosystem, bestående af 3 hovedkomponenter, der er i permanent indbyrdes kontakt: værtens celler, næringsstoffer og mikrofloraen. Tarmens funktioner er at fordøje fødeemner, optage næringsstoffer og virke som forsvar overfor eksterne, aggressive faktorer. Forsvarsmekanismerne udgøres af 3 vigtige faktorer: en slimhindebarriere, det lokale immunsystem og tarmfloraen. 2.1 Slimhindebarrierens funktion Tarmslimhinden er et lag af epitelceller, som er én celle tykt (se figur 2). Epitelcellernes primære rolle er at optage næringsstoffer fra tarmen til blodbanen, enten direkte til blodbanen eller via lymfen til blodbanen. De samarbejder også med immunsystemet i at skelne mellem harmløse og skadelige bakterier. På den måde udgør de en mekanisk og immunologisk barriere mellem kroppens indre miljø og fremmede elementer. Slimhinden er kraftigt foldet og dækket af tarmtrevler, der gør overfladen ca. 600 gange større, end den ellers ville have været. Den store kontaktflade mellem føden og tyndtarmens celler giver en effektiv absorption. Ind mod tarmhulrummet (lumen) består slimhindelaget af et en-laget epitel med såkaldte gobletceller, der udskiller mucin, som danner en kontinuerlig gel på slimhindens overflade. Epitelcellerne er bundet tæt sammen i tight junctions, hvor igennem vand og ioner fra tarmindholdet kan passere. I bunden af folderne (krypten) findes Paneth-celler, der producerer og lagrer antimikrobielle peptider, de 10

13 såkaldte defensiner, der er en del af det medfødte immunforsvar. Tarmen indeholder % af det samlede antal antistoffer og 106 lymfo cytter pr. gram væv og spiller derfor en vigtig rolle i immunologiske processer. Den er i stand til at tolerere den massive påvirkning fra kostens antigener og den normale mikroflora, der koloniserer tarmen. Samtidig kan den genkende og afvise de patogene mikroorganismer, der udfordrer kroppens forsvar. LUMEN (tarmhulrum) Bakterier M-celle Epitelceller Dendritcelle B-celle T-celle Antistof Figur 2. Tarmslimhinden. Tarmslimhinden består af epitelceller, der adskiller tarmhulrummet (øverst) fra immunsystemets celler (nederst). Overfladen af tarmepitheliet består af villi (tarmtrevler) med såkaldte gobletceller (bæger celler), der producerer en gel af mucin, der beskytter mod skadelige antigener og samtidig udgør et smøremiddel for tarmens motilitet. Dette er den første barriere, som tarmbakterierne møder, og som patogener må trænge igennem for at nå tarmepitelet under en infektion. Indenfor epitelet sidder kroppens dørmænd, dendritcellerne, der overvåger alle overflader inde i kroppen og går i aktion så snart noget farligt trænger ind gennem slimhinderne. Antistofproducerende celler beskytter tarmepitelet imod kolonisation og invasion af patogener. 11

14 En sund fordøjelse nedbryder føden til de mindste byggestene, som derefter optages gennem fordøjelseskanalen. Disse molekyler er amino syrer, simple sukkerarter, fedtsyrer, vitaminer og mineraler, som kroppen behøver til nødvendige (livs)processer. Cellerne i tarmen, især tynd tarmen, er så tætpakkede, at de kun lige tillader disse små molekyler at passere. Transporten gennem barrieren varetages desuden af såkaldte bæreproteiner, der binder visse næringsstoffer og transporterer dem gennem cellevæggen og ind i blodbanen. Det betyder, at tarmvæggen på den ene side har den egenskab at være åben for næringsstoffer og på den anden side at lukke af over for bakterier, antigener og giftstoffer. En ødelæggelse af barri eren kan bevirke, at flere antigener, bakterielle og endogene proteaser (enzymer, som nedbryder proteiner) samt andre betændelsesfremmende substanser kan trænge igennem. Tarmslimhindens resorption/sekretion/barrierefunktion svækkes. Utæt tarm (Leaky Gut Syndrome) er en betegnelse for den tilstand, hvor cellevæggens evne til at udelade uønskede molekyler svækkes. Som navnet antyder, vil stoffer, som normalt holdes ude af kroppen, lække gennem tarmvæggen og komme ind i kroppen. Dette sker, når afstanden mellem tarmcellerne bliver større af forskellige årsager. Hvis forholdet mellem gærsvampe og gavnlige bakterier kommer ud af balance, kan gærsvampene give sig til at vokse uhæmmet. Svampen Candida albicans udsender rørlignende celletråde, der vokser direkte ind i tarmvæggen og gør den porøs. Dominans af den toxinproducerende bakterie C. difficile forårsager også ødelæggelse af tight junctions og tarmepitelet, celledød eller produktion af inflammatoriske mediatorer, der angriber de hvide blodlegemer (neutrofile). Når tarmen er utæt, kan visse proteiner og proteinrester gå igennem tarmvæggen og derefter direkte i blodbanen. Probiotiske mælkesyrebakterier kan ændre den mikrobielle sammensætning i tarmen og dermed være med til at fremme slimproduktionen, så tarmslimhindens barrierefunktion styrkes. Mælkesyrebakterier kan også konkurrere med den eksisterende tarmflora (her under gærsvampe) om tilhæftningssteder i tarmslimhinden og forebygge kolonisationen af uønskede mikroorganismer (mere herom senere). 12

15 2.2 Tarmens immunsystem Tarmens forsvar består af (1) en gel, der beskytter mod skadelige antigener og samtidig udgør et smøremiddel for tarmens motilitet samt (2) udskillelsen af antimikrobielle stoffer. Ad 1) Gelen består af mucin, der dannes af gobletceller, og slimens klistrede overflade er den første barriere, som tarmbakterierne møder, og som patogener må trænge igennem for at nå tarmepitelet under en infektion. Nogle mikroorganismer har udviklet diverse metoder til nedbrydning af slimhindelaget, så som mucin disulfid bindinger (mavesårsbakterien Helicobacter pylori), protease aktivitet (Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans og Entamoeba histolytica) og glykosidase aktivitet (forskellige grupper af orale mikrober og tarmmikrober) for at kunne invadere tarmslimhinden og/eller optage næringsstoffer. Ad 2) I tarmslimhinden findes hvide blodceller, B-celler (oprindeligt B for bursa), som frigiver antistoffer, primært siga (sekretorisk Immunoglobulin A). IgA beskytter tarmepitelet imod kolonisation og invasion af patogener. Dette sker gennem dannelsen af antigen-antistof komplekser i fordøjelseskanalen. IgA antigen-komplekser kan binde sig til receptorer på andre immunceller, som granulocytter og dendritceller, og på den måde igangsætte en antimikrobiel aktivitet. Komplekserne kan også fjernes med afføringen, hvorved antigenerne forhindres i at binde sig til cellevæggen. Denne måde at udelukke uønskede antigener på er ikke blot en beskyttelse af tarmepitelet, men også en vigtig faktor i vedligeholdelsen af den mikrobielle balance % af alle antistofproducerende B-celler er lokaliseret i organiserede lymfeknuder i tarmslimhinden, de såkaldte Peyer s pletter (plaques). Peyer s pletter indeholder specialiserede transportceller (M-celler) og dentritceller. M-celler kan optage antigen (proteiner, bakterier, vira etc.) fra tarmhulrummet (lumen) og fragte det igennem epitellaget, hvor antigenet afleveres til de antigenpræsenterende celler, dendritcellerne. Dendritceller fungerer så at sige som en slags dørvogtere i immunsyste 13

16 MEDFØDT IMMUNITET (hurtig respons) ERHVERVET IMMUNITET (langsom respons) Makrofag B-celle Mastcelle Dendritcelle Basofil γδ T-celle T-celle NK-celle Eosinofil NK T-celle Antistof Komplementprotein Neutrofil Granulocytter T hjælper celle T dræber celle Figur 3. Oversigt over immunsystemets celler. Det medfødte (uspecifikke) immunsystem er krop pens første forsvar imod infektioner. Det består af komplementproteiner, granulocytter (basofile, eosinofile og neutrofile), mastceller, makrofager (skraldemandsceller), dendritceller og naturlige dræberceller (NK T-celler). Det erhvervede (specifikke) immunsystem udvikles langsommere, men er specifikt ret tet imod antigener i form af antistoffer og hukommelsesceller. Det består af antistofproducerende B-celler samt T-celler (T hjælper og T dræber ). NK T-celler og γδ T-celler er dræberceller, der dækker grænsefladen mellem det uspecifikke og specifikke immunforsvar. Dendritceller er hvide blodlegemer med fangarme på overfladen. De er udbredt i store dele af kroppens væv, især på overflader mellem ydre og indre miljøer, som hud og mave-tarmslimhinde. Deres vigtigste funktion er at behandle antigen materiale og præsentere det på celleoverfladen for andre celler i immunsystemet (Tceller), altså antigen-præsenterende celler. γδ celler findes overvejende i tarm, skede og hud, hvor de fungerer som det første forsvar i mødet med antigener. 14

17 met. Der findes adskillige typer af dendritceller, som kan karakteriseres ud fra deres udviklingsstadium. Der er flest af de umodne dendritceller til stede, hvis hovedformål er at indfange sygdomsfremkaldende fremmedstoffer (virus, bakterier, cancerceller) i organismen. Herefter forvandles de til modne dendritceller, som findes i tarmens lymfeknuder, Peyer s pletter, og hvis hovedformål er at præsentere fremmedstofferne for T-celler fra thymus (brissel). Når en umoden dendritcelle møder et fremmed antigen, sker der det, at den modnes og præsenterer antigenet til både B- og T-celler. T-celler er en anden type hvide blodceller, der indgår i tarmens immunforsvar, T hjælper, T dræber og T reg. Der er to typer af T hjælper -celler (Th 1 stimulerer et cellemedieret immunforsvar og Th 2 stimulerer et antistofbaseret immunforsvar), der kan genkende antigen og tilkalde hjælp, mens T dræber -celler kan udskille opløsende enzymer, der bevirker at fremmede celler ødelægges. T reg er en såkaldt regulatorisk T-celle, der modsat immunforsvarets T dræber -celler, kan dæmpe og lukke et angreb fra immunforsvaret, når bakterier og virus er blevet tilintetgjort. Den regulatoriske respons er især vigtig i mavetarmkanalen, hvor de mange mikroorganismer, som er essentielle for fordøjelseskanalens funktion, ikke skal dræbes. Ingen af T-cellerne gør noget, før de er blevet aktiveret af et antigen, de genkender. Her er dendritcellerne de antigen-præsenterende celler, der er bedst til at aktivere det specifikke immunforsvar. Ved at genkende forskellige molekyltyper, som enten er potentielt farlige eller uskadelige for kroppen, hjælper dendritcellerne dermed kroppen til at kunne reagere hensigtsmæssigt på alle de fremmede stoffer, som vi dagligt er i kontakt med. Det unikke ved dendritcellerne er, at de, alt efter de signaler de modtager, enerådigt styrer, hvilken type respons immunforsvaret skal reagere med, dvs. hvordan immunforsvaret f.eks. polariseres. Ud over B- og T-celler består immunsystemet også af andre typer hvide blodlegemer (makrofager, granulocytter og mastceller se figur 3). Makrofager er medfødte og langsomt udviklet til at opfange farer, 15

18 typisk patogene mikroorganismer. De neutrofile granulocytter er sammen med makrofagerne kroppens primære fagocytterende (spisende) celler. Deres funktion er at fagocytere bakterier, og derved bekæmpe infektioner. Eosinofile granolocytters vigtigste funktion er at bekæmpe parasitære infektioner, og de basofile granolocytter har store lighedspunkter med mastcellerne, muligvis er de en slags forstadie til disse, som så forlader kredsløbet og deltager i anafylaktiske (kraftige allergiske) reaktioner. Mastceller fremmer de betændelsesreaktioner, der sker ved en infektion, gennem udskillelse af signalstoffer. 2.3 Tarmfloraens betydning Tarmens bakterieflora har stor betydning for fordøjelseskanalen, hvor den påvirker immunsystemet og har vigtige fysiologiske og metaboliske roller. Den kan faktisk betragtes som et organ, der erhverves efter fødslen (postnatalt). Kroppens kontakt med tarmfloraen er yderst vigtig for udviklingen af immunsystemet. Sammen med den anatomiske opbygning af tarmvæggene og kroppens eget immunforsvar, er den residente tarmflora med til både at forstærke barrierefunktionen i tarmslimhinden og hjælpe til at forebygge fasthæftning af patogene bakterier og gennemtrængning af allergener. Mikroorganismer med probiotiske egenskaber er særligt gode til at påvirke tarmen gennem påvirkning af A) epitelet, B) slimhindens immunitet og C) andre mikroorganismer. Ad A) Probiotika kan øge gobletcellernes produktion af mucin og derved begrænse bakteriers bevægelse over slimhindelaget. De kan også styrke slimhindebarrieren gennem udskillelsen af antimikrobielle stoffer (β-defensin), der forhindrer væksten af uønskede bakterier. Endelig kan probiotika styrke forbindelserne mellem epitelcellerne (tight junctions) og minimere passagen af patogener og deres produkter. Ad B) Probiotika kan øge antallet af IgA-producerende celler i tarmslimhinden og derved styrke slimhindens immunitet. IgA (siga) hæmmer 16

19 tilhæftning og kolonisation af uønskede bakterier og deres antigener og bidrager på den måde til tarmens homeostase. C) Probiotika kan ændre den mikrobielle sammensætning og indirekte styrke tarmbarrieren gennem tarmbakterierne. Desuden kan nogle probiotika direkte hæmme væksten af patogener gennem udskillelsen af antimikrobielle stoffer (bakteriociner). Probiotika kan endvidere konkurrere med andre mikroorganismer om tilhæftningssteder på slim- eller epitelceller, og på den måde forhindrer de kolonisation af skadelige mikroorganismer og bidrager til barrierefunktionen. Probiotiske bakterier har også andre immunmodulerende effekter på den menneskelige tarm. For eksempel kan ændringer i floraens sammensætning have betydning for tarmens hårfine balance mellem T- cellerne. Tarmfloraen kan nemlig dirigere dendritcellerne og dermed reguleringen af T-celle fænotyperne, dvs. uddannelsen af T-cellerne til T hjælper celler (Th 1 og Th 2 ) eller T reg -celler. Et Th 1 -drejet immunsystem øger risikoen for autoimmune sygdomme (dvs. en immunrespons ude af kontrol), mens et Th 2 domineret miljø fremmer B-celler og antistofproduktion og dermed øges risikoen for udvikling af allergi. Gennem en påvirkning af produktionen af T reg -celler, er tarmfloraen med til at opretholde tolerancetilstanden i kroppen. Både input fra tarmfloraen og patogene mikroorganismer påvirker således dendritcellernes polarisering af T-cellerne. Kontakten sker i tarmen, hvor laget af epitelceller normalt danner en intakt barriere mellem tarmindholdet og resten af kroppen. Denne barriere kan brydes, når en dendritcelle stikker en arm ud i tarmen og genkender bakterier. Som tidligere nævnt brydes barrieren også på en kontrolleret måde af M-cellerne, som aktivt kan transportere bakterier fra tarmen, gennem epitellaget og ind til dendritcellerne med henblik på tilintetgørelse (se figur 2). Forskere har fundet ud af, hvordan mælkesyrebakterier helt konkret styrker immunforsvarets celler. Det sker ved, at bakterierne binder sig til dendritcellerne, hvilket øger gennemslagskraften af de hundredvis 17

20 af gener i cellen, der har at gøre med bekæmpelse af antigen, ex virus. Dendritcellerne vil derfor hurtigere begynde at producere alle de proteiner, der bekæmper virusset. Mælkesyrebakterierne hæmmer virussets evne til at reproducere sig selv. På sigt kan opdagelsen føre til en ny og effektiv behandling af f.eks. influenza, så sygdomsramte hurtigere bliver raske. 2.4 Mælkesyrebakterier i tarmen En gunstig flora indeholder mælkesyrebakterier, bifidobakterier og laktobaciller. Disse forhindrer eventuelle patogene bakterier i at kolonisere i tarmen og medvirker til at holde tarmens immunforsvar i balance. Bifidobakterier påvirker dendritcellerne til at producere cytokin (IL-10 immunrelateret signaleringsprotein), der hjælper med at opretholde tolerance i tarmens immunsystem og dermed er gavnlig i forhold til både allergiske og inflammatoriske tarmsygdomme. Nogle laktobaciller fremmer, ligesom bifidobakterierne, produktionen af signalstoffet IL-10, mens andre fremmer Th 1 -respons, en immunrespons rettet mod intracellulære bakterier og vira. For det meste er dette gavnligt, da kun de inficerede celler bliver slået ihjel af immunsystemet, men en immunrespons kan dog også komme ud af kontrol, fx i visse autoimmune sygdomme. De bakterier, herunder mælkesyre og bifidobakterier, der er gavnlige for mavetarmsundheden, kaldes for probiotiske bakterier. Forudsætningerne for at en bakterie kan blive udvalgt til probiotikum er, at den ikke er skadelig eller giftig, den skal være levedygtig under opbevaring og brug, kunne hæfte sig på tarmepitelcellerne og overleve og vokse i tarmen (kolonisering) samt have dokumenteret sundhedseffekt (se afsnit 3.1). Det gælder for bl.a. stammerne B. bifidum, L. acidophilus og L. casei, men hvad er det konkret, de gør i tarmen? 18

21 Figur 4. Probiotika. Probiotika er bakterier, som har til formål at vedligeholde den naturlige balance i tarmens mikroflora. Den største gruppe af probiotiske bakterier er mælkesyrebakterier, hvoraf Lactobacillus acidophilus er den bedst kendte. Sammen med de øvrige probiotika reducerer den væksten af skadelige bakterier og skaber et sundt fordøjelsessystem. Probiotika er blevet foreslået til behandling af mave-tarmproblemer, men kun visse stammer har vist sig at arbejde i fordøjelseskanalen. I de fleste tilfælde anvendes probiotika til behandling af diarré, forårsaget af antibiotika. Antibiotika dræber såvel gavnlige som patogene bakterier. Et fald i de gavnlige bakterier kan medføre diarré. Et tilskud af probiotiske bakterier ( flydende, kapsler eller pulver) kan hjælpe med at erstatte tabet af gavnlige bakterier og derved forebygge diarré. 19

22 2.4.1 Probiotiske bakterier fæstner sig til tarmen Probiotiske mælkesyrebakterier har en høj tilhæftningsevne i tarmen. Her, fæstnet til tyndtarmsslimhinden, producerer de stoffer, der forhindrer sygdomsfremkaldende mikroorganismer i at binde sig. Denne fasthæftning af gavnlige mælkesyreproducerende bakterier vil øge tynd tarmens absorptive overfladeareal og forøge enzymaktiviteten og næringsoptagelsen. Visse mælkesyreproducerende bakterier, især bifido, har en særlig høj fasthæftningsevne på slimhinden og spiller derfor en vigtig rolle i humansundheden. Bl.a. har de en gavnlig effekt på allergiske reaktioner ved en forbedring af slimhindebarrrierens funktion således, at passagen af de store mælkeproteiner forhindres Probiotiske bakterier producerer fedtsyrer og antimikrobielle stoffer Tarmfloraen nedbryder føde, som er ufordøjelig for værten. Denne føde kan fx være komplekse kulhydrater. Disse omdannes bl.a. til kortkædede fedtsyrer i tarmen, hvor mere end 95 % af disse optages af værten. De mest almindelige er mælkesyre, eddikesyre, smørsyre og propionsyre. En af de mest fremtrædende mælkesyrebakterier i tyndtarmen, L. acidophilus, producerer mælkesyre, og en velfungerende tyktarm domineres af bifidobakterier, der producerer lige dele mælkesyre og eddikesyre. De syntetiserede organiske syrer omdannes senere til smørsyre og optages over tarmepitelet. Kortkædede fedtsyrer er enormt vigtige. De har en rolle i at forsvare kroppen ved at opretholde den fysiske barriere i tarmen, ved at stimulere epitelcelledelingen samt ved at styre immunresponset. Derudover regulerer kortkædede fedtsyrer epitelcelle-transportprocesser, vækst og celledifferentiering, og de giver energi til muskler, hjerte, nyre, hjerne og tyktarmens celler. Det formodes, at 2-10 % af kroppens samlede energibehov bliver dækket af fedtsyrer. Hjernen, hjertet og musklerne har brug for store mængder af disse energileverandører og 20

23 tyktarmens slimhinde ernæres nærmest udelukkende af smørsyre, formodentlig som følge af en udviklingshistorisk tilpasning af slimhinden til det mikrobiologiske miljø. Den naturligt producerede eddikesyre i tyktarmen stimulerer tarmperistaltikken og fremmer blodgennemstrømningen af tarmslimhinderne. Forskning viser, at øget produktion af eddikesyre fra bifidobakterier i tarmen kan hindre overførsel af E.coli 0157:H7 fra tarm til blodbaner og dermed hæmme dødelig infektion. Eftersom eddikesyre virker bedre end mælkesyre (eller sagt på en anden måde, bifido- er sundere end acidophilusbakterier), når det gælder om at dræbe de skadelige bakterier, kan det være en fordel at vælge fødevarer og/eller kosttilskud, der indeholder både eddikesyreproducerende og mælkesyreproducerende bakterier. Man skal altså ikke lade sig foranledige til at tro, at produkter med eddikesyre, kun er toiletrens. Mælkesyre og eddikesyre sænker tarmens ph, der på den ene side skaber et miljø, der er uønsket for skadelige bakterier og dermed beskytter imod patologiske forandringer i tyktarmens slimhinde, og på den anden side giver et godt vækstmiljø for gunstige tarmbakterier. En sænkning af ph i tarmindholdet fremmer desuden optagelsen af calcium, der har positiv betydning for immunforsvaret. Produktionen af disse fedtsyrer gør, at visse arter af mælkesyrebakterier formår at begå sig i det stærkt kompetitive miljø i tarmkanalen. Ud over fedtsyrer produceres også brintoverilte, diacetyl, bacteriociner og andre stoffer med specifik antimikrobiel effekt. De producerede stoffer virker både stimulerende på slimhinden og er samtidig hæmmende overfor skadelige bakterier. Brintoverilte resulterer i ufavorable vækstbetingelser for iltkrævende bakterier. De antimikrobielle stoffer, bacteriociner, virker antibiotisk overfor uønskede bakteriearter. Endelig producerer bifidobakterierne aminosyren glutamin (fra NH + 4 og glutaminsyre), der har betydning for tarmepitelet og vedligeholdelse af slimhindens sundhed. 21

24 2.4.3 Probiotiske bakterier bidrager til omsætning af næringsstoffer En velfungerende mikroflora i tarmen er essentiel for næringsstofoptagelsen, produktionen af vigtige fordøjelsesenzymer og især B vitaminer, herunder niacin, folinsyre, pantothensyre, biotin, vitamin B 6 og B 12. Og noget tyder på, at mikrofloraen forøger absorptionen og lagringen af lipider samt producerer og letter kroppens optagelse af vigtige vitaminer som vitamin K. Tarmfloraen hjælper kroppen til at absorbere essentielle mineraler fra føden, såsom calcium, magnesium og jern. Tarmfloraens betydning for calcium absorptionen formodes således at ske ved, at en lavere ph i tarmen gør calcium mere opløseligt. Endvidere fremmer den tarmens absorption, idet den forhindrer fytinsyres binding til calcium. Resultatet af bakteriernes nedbrydning af sukker (fermentering) er, som nævnt, de kortkæde de fedtsyrer eddikesyre, propionsyre og smørsyre. Disse kan udnyttes af værtens celler og bidrager med en stor kilde til brugbar energi og næringsstoffer. Eddikesyre kan udnyttes af musklerne, propionsyre hjælper leveren til at producere ATP (energi), og smørsyre giver energi til tarmcellerne og menes at forebygge kræft. En anden, mindre favorabel form for fermentering er den, der sker ved nedbrydning af proteiner som enzymer, døde værts- og bakterieceller, kollagen og elastin fra føden, hvorved der produceres toxiner og kræftfremkaldende stoffer (carcinogener). Visse mælkesyrebakterier menes at have en såkaldt anticarcinogen effekt ved at binde og inaktivere carcinogenerne eller ved direkte at hæmme væksten af visse tumorer samt hæmme bakterier, der producerer potentielt kræftfremkaldende toxiner. Uden denne mikroflora ville kroppen være ude af stand til at udnytte en del af fødens ufordøjelige kulhydrater, eftersom bakteriearter som mælkesyrebakterier producerer enzymer, som humane celler mangler for at kunne nedbryde visse polysakkarider. De kulhydrater, som mennesket ikke kan nedbryde uden bakteriers hjælp, er visse former for stivelse, fibre, oligosakkarider og sukkerarter, som kroppen ikke har 22

25 kunnet fordøje og absorbere, f.eks. laktose i forbindelse med laktoseintolerans. Laktoseintolerans skyldes mangel på enzymet galactosidase eller laktase i tarmslimhinden, der bevirker at laktose, mælkesukker, ikke spaltes i monosakkariderne galaktose og glukose. Ufordøjet laktose kan ikke absorberes i tyndtarmen og fortsætter ufordøjet til tyktarmen, hvor bakterier omdanner det til CO 2, H 2 og H 2 O. Symptomerne er oppustethed, flatulens, kramper og ildelugtende diarré. Mælkesyrebakterien L. acidophilus producerer enzymet laktase, der nedbryder mælkesukker (laktose) til simple sukkerarter. Personer med laktoseintolerans synes at tolerere fermenterede (mælkesyregærede) pro dukter, sandsynligvis fordi disse produkter har arvet laktaseaktiviteten; laktase kan til dels overleve fordøjelsesprocesserne og hjælpe i nedbrydningen af laktose i tyndtarmen. En forøget laktosefordøjelse, kombineret med ph sænkning (organiske syrer), undertrykker skadelige mikrober i tarmen og hjælper til kontrol af overvækst af gærsvampe, især candidasvampe Probiotiske bakterier stimulerer immunsystemet Mælkesyrebakterier er med til at understøtte den normale tarmflora og dermed forstærke det uspecifikke immunforsvar. En gavnlig mikroflora lever i harmoni med tarmens tilknyttede lymfevæv. Dels gennem stimulering af epitelcellernes produktion af regulerende proteiner (cytokin) og formodentlig gennem en aktivering af kroppens skraldemænd (makrofagerne). Dels gennem produktionen af B vitaminer (antioxidanter) og K vitamin (antikoagulerende), hvor de er med til at påvirke både tarmslimhindens og den systemiske immunitet. I forhold til antistofdannelsen (det specifikke immunsystem) er det påvist, at mælkesyrebakterier kan forøge IgA produktionen i lymfeknudernes Peyer ske pletter og fremme IgA responsen overfor potentielt skadelige antigener. 23

26 Daglig pleje af vores indre økosystem har afgørende betydning for en høj immunitet, deriblandt et almindeligt forsvar mod forkølelse og andre virus- og bakteriesygdomme. Et sundt tarmmiljø sikrer endvidere en optimal fordøjelse og optagelse af vigtige næringsstoffer og i sidste ende en masse overskudsenergi i takt med øgede selvhelbredende kræfter. 24

27 3 Opsummering: probiotiske mælkesyrebakterier 1. Fæstner sig til tarmen: Biofilm, quorum sensing. 2. Hæmmer kolonisation af patogener: Konkurrerer på vækstmedie og tilhæftningssteder, producerer mælkesyre og eddikesyre (sænker ph) og antimikrobielle stoffer (brintoverilte, bacteriociner). 3. Bidrager til omsætning af næringsstoffer: Fordøjelsesenzymer (laktase) og især B vitaminer (niacin, folinsyre, pantothensyre, biotin, vitamin B6 og B12), K vitamin, calciumoptagelse. 4. Stimulerer immunsystemet: Epitelcellernes cytokinproduktion, makrofager, B vitaminer (antioxidanter), K vitamin (antikoagulerende), forøget IgA produktionen i lymfeknuderne (Peyer ske pletter). 25

28 3.1 Fakta om probiotiske mælkesyrebakterier Mælkesyrebakteriers generelle virkning Producerer mælkesyre, som gør tarmmiljøet surt (ph falder) og dermed hæmmer væksten af skadelige bakterier (som Clostridium, Salmonella og E. coli). Gavner fordøjelseskanalens mikroflora (producerer en lang række antibiotiske stoffer som bacteriocin, acidophilin, lactolin og acidlin, der hæmmer kolonisationen af patogene bakterier og svampe som Candida). Hæmmer de patogene mikroorganismer i fordøjelseskanalen ved at konkurrere på vækstmedie og tilgængelige næringsstoffer. Bidrager til udskillelsen af fordøjelsesenzymer, herunder laktase (spalter laktose). Forbedrer nedbrydningen og optagelsen af næringsstoffer (vitaminer, mineraler og aminosyrer) i tyndtarmen. Hjælper på absorptionen af fx calcium, pga. syredannelse i tarmen. Producerer vitamin K og B, især B 12 i tarmen. Forstærker tarmslimhinden og dermed tarmens immunsystem. Fjerner giftstoffer i tarmen. Forbedrer tarmmobiliteten og mindsker forstoppelse, fjerner gas og oppustethed i tarmen. 26

29 3.1.2 Mælkesyrebakteriers terapeutiske virkning Genindsætter de gavnlige bakterier, der er ødelagt af antibiotika. Forebygger og behandler diarré, både infantil, rejse- og antibiotikainduceret. Lindrer symptomerne på en irriteret tarm og sandsynligvis en betændt tarm, så som Crohn og colitis. Forebygger og/eller nedsætter forekomsten af vaginale svampeinfektioner, urinvejsinfektioner og blæreinfektioner (cystitis). Renser og fremmer heling af sår, forebygger inflammation. Forbedrer laktosefordøjelsen hos laktoseintolerante. Hjælper på behandling af respiratoriske infektioner som sinuitis, bronchitis og lungebetændelse. Mindsker risikoen for allergier, herunder astma, høfeber, fødevareallergi overfor mælk og hudreaktioner som eksem. Hjælper imod høje kolesteroltal ved at medvirke til sænkning af serum kolesterol. Forstærker immunsystemet ved øget produktion af antistoffer. Fjerner toxiner i tarmen ved at nedsætte produktion af forskellige toksiske og carcinogene metabolitter (kræftfremkaldende aminer og cancerfremmende enzymer) og reducerer risikoen for tilbagevendende blæretumorer efter en kræftbehandling. Har således både antimikrobiel, immunmodulerende, anticarcinogen, antiallergisk og antioxidativ effekt. 27

30 3.2 Mælkesyrebakterier i fødevarer Mælkesyrebakterier er meget mere end mælk Navnet skyldes, at mælkesyrebakterierne lever omkring yveret og i huden på koen, hvorfra de overføres til mælken under malkningen. Findes også i mave-tarmkanalen hos mennesker og dyr. Endvidere har kvinder masser af mælkesyrebakterier i skeden. De er med til at opretholde et surt miljø, som blandt andet beskytter mod infektioner. Findes endvidere på overfladen af afgrøder. Har et bredt anvendelsesområde indenfor fødevarer, især fordi de kan fermentere varen. Blandt andet bruges de til behandling af mælk (ost, yoghurt), kød (fremstilling af fx pølser) og vinproduktion. Fermentering er sammen med soltørring verdens ældste konserveringsmetode. Biologisk konservering er stadig den mest udbredte og primære konserveringsmetode i u-lande. Mælkesyrebakterier øger holdbarheden af produkterne pga. deres evne til at udelukke andre bakterier hovedsageligt via deres mælkesyreproduktion (der sker en hurtig sænkning af ph, hvilket hæmmer gær og skimmel, som kan ødelægge ensilagen). De er også nyttige til behandling af ensilage (syregæret grønne urter såsom grøn korn, roetoppe eller majs, der bruges som dyrefoder). Vokser hurtigt, tåler forholdsvis høje temperaturer og tolererer, i modsætning til de fleste andre fødevarebakterier, et surt miljø. Vokser kun langsomt ved køleskabstemperaturer (5 grader). Består af mange bakteriearter, der alle omdanner sukkerstoffer til mælkesyre og eddikesyre. Omfatter bakterieslægterne Streptococcus, Enterococcus, Lactobacillus, Leuconostoc og Pediococcus. 28

31 Homofermentative mælkesyrebakterier producerer kun mælkesyre og eddikesyre, afhængigt af sukkerarten (Lactobacilli, Streptococci og Enterococci er eksempler herpå). Heterofermentative mælkesyrebakterier producerer mælkesyre, CO 2 og alkohol (Lactobacilli er et eksempel herpå). Begge danner flavours, afhængigt af stammen, der giver fødevaren den karakteristiske smag og duft Opsummering af fedtsyrer Også kaldet organiske syrer (mælkesyre, eddikesyre, smørsyre, propionsyre). Dannes når tarmfloraen nedbryder sukker. Gennem ph regulering i tarmen hæmmer de væksten af uønskede bakterier og stabiliserer den sunde og naturlige tarmflora (prebiotisk effekt). Kan udnyttes af værtens celler og bidrager med en stor kilde til brugbar energi og næringsstoffer. Mælkesyre er velsmagende og kendt fra surmælksprodukter, hæmmer væksten af patogener som coli og salmonella. Findes i 2 varianter, L (venstredrejet) og D (højredrejet). Eddikesyre er også velsmagende og derfor et hyppigt anvendt konserveringsmiddel, kan udnyttes af musklerne, stimulerer tarmperistaltikken og fremmer blodgennemstrømningen af tarmslimhinderne, hæmmer både svampe- og bakterievækst. Propionsyre hjælper leveren til at producere ATP (energi) og har speciel god effekt på svampevækster. Smørsyre giver energi til tarmcellerne og menes at forebygge kræft. 29

32 3.2.3 Mest anvendte mælkesyrebakterier Lactobacilli Bifidobacteria Streptococci Enterococci L. acidophillus* L. bulgaricus L. casei* L. delbrueckii ssp. bulgaricus L. fermentum L. gasser* L. helveticus L. johnsonii* L. lactis L. plantarum* L. paracasei* L. reuteri* L. rhamnosus* L. salivarius* B. adolesecentis B. animalis B. bifidum B. breve B. infantis B. lactis B. longum S. thermophilus Ent. faecalis Ent. faecium * Forekommer naturligt i kroppen hos mennesker. 30

33 4 Referencer Adams MR Safety of industrial lactic acid bacteria. Journal of Biotechnology. 68: Bourlioux P, Koletzko B, Guarner F og Braesco V The Intelligent Intestine. Am J Clin Nutr. 78: Christensen HR, Kjær T, Brix S og Frøkier H Det vi spiser påvirker vores immunforsvar men hvordan? Dansk Kemi. 84 (3): Corthésy B, Gaskins H Rex og Mercenier A Cross-Talk between Probiotic Bacteria and the Host Immune System. J. Nutr. 137: 781S-790S. Fink LN, Zeuthen LH og Frøkiær H Bakteriefloraen i tarmen afbalancerer immunsystemet. Dansk Kemi. 88 (3): Fooks LJ, Fuller R og Gibson GR Prebiotics, probiotics and human gut microbiology. International Dairy Journal. 9: Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M og Ohno H Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 469: Fuller R Probiotics in human medicine. Gut. 32:

34 Gilman J og Cashman KD The Effect of Probiotic Bacteria on Transepithelial Calcium Transport and Calcium Uptake in Human Intestinallike Caco-2 Cells. Curr. Issues Intestinal Microbiol. 7: 1-6. Heyman M og Ménard S Review. Probiotic microorganisms: how they affect intestinal pathophysiology. Cellular and Molecular Life Science. 59: Heyman M. Effect of Lactic Acid Bacteria on Diarrheal Diseases Journal of the American College of Nutrition. 19 (2): 137S-146S. Ohland CL og MacNaughton WK Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 298: G807 G819. Pedersen SB og Frøkiær H Kan kosten påvirke vores risiko for at udvikle allergi? Miljø og sundhed. 31: 5-9. Perdigón G, Fuller R og Raya R. Lactic Acid Bacteria and their Effect on the Immune System Curr. Issues Intest. Microbiol. 2(1): Rupnik M, Wilcox MH og Gerding DN. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis Nature Reviews Microbiology 7: Taylor SL og Hefle SL. Food allergies and intolerances Modern Nutrition in Health and Disease. Shils ME, Shike M, Ross, AC, Caballero B og Cousins RJ. 10: Wells J M, Rossi O, Meijerink M og Baarlen P van Epithelial crosstalk at the microbiota-mucosal interface. PNAS Early Edition:

35

36 SPIS DIG SUND I BAKTERIER! Ordet»probiotika«kommer fra græsk og betyder»for livet«. Probiotiske bakterier findes naturligt i din mave og tarm. De virker sundhedsfremmende, fordi de skaber balance i fordøjelses systemet ved at holde de skadelige bakterier i skak. Samtidig stimulerer de immunsystemet og producerer gavnlige stoffer (f.eks. enzymer og vitaminer). WHO definerer probiotiske bakterier som:»levende mikroorganismer, som tilført i passende mængder udfører en sundhedsfremmende effekt på værten«. Det betyder, at du ved at spise den rette mængde levende probiotiske bakterier kan få en bedre fordøjelse og der med generelt bedre velbefindende. Pris 10 kr.