ZUBRIN NÜÜD ON VALU LEEVENDAMISEKS KAKS TEED

ZUBRIN NÜÜD ON VALU LEEVENDAMISEKS KAKS TEED

Sisukord Lk. Sissejuhatus............................................................ 4 Zubrin kuulub mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) uude rühma....... 5 Uus toimemehhanism tagab efektiivse valuvaigistuse............................. 6 Hea mao-sooletrakti ohutusprofiil 5-lipooksügenaasi (LOX) pärssimise tõttu.......... 7 Hea mao-sooletrakti ohutusprofiil prostaglandiini sünteesi valikulise pärssimise tõttu... 8 Tepoksaliini imendumine ja metabolism...................................... 9 Tepoksaliini väljutamine väike koormus neerudele............................ 10 Ravimi lihtne käsitsemine tänu unikaalsele tehnoloogiale........................ 11 Kliinilised kogemused Zubrin........................................... 12 Tooteinfo............................................................. 13 3

Sissejuhatus Koerte osteoartroos ning teiste skeleti-lihassüsteemi haiguste diagnoosimine ja ravi on pidevalt sagenenud ning saanud väikeloomaravi oluliseks osaks. Koer on perekonnaliige ja iga omanik soovib, et tema koer saaks õiget ravi. Enamiku koeraomanike jaoks on vastuvõtmatu näha oma koera valu kannatamas. Paljud skeleti-lihassüsteemi haigused, sealhulgas osteoartroos, on kroonilised ja progresseeruva kuluga, millega kaasneb valu. Kroonilise valu ja põletiku ravi esitab kõrgemaid nõudmisi mitte ainult ravimi efektiivsusele, vaid ka ohutusele. Schering-Plough on paljude aastate jooksul keskendunud steroidsete ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (NSAID) väljatöötamisele. Muuhulgas on Schering-Plough välja töötanud ka sellised vanemad molekulid nagu prednisoloon, prednisoon, beetametasoon, fluniksiin ja meglumiin, mis on hästi tuntud veterinaarmeditsiinis. Uues molekulide põlvkonnas tutvustame tepoksaliini, mis on Zubrin toimeaine. Tepoksaliin on kliinilistes uuringutes näidanud head mao-sooletrakti ohutusprofiili. See omadus hõlbustab valu- ja põletikuravi koerte puhul, kes on üks mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõrvaltoimete suhtes tundlikemaid loomaliike. Schering-Plough on välja töötanud paljud tuntud steroidsed ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Käesolev uus NSAID, tepoksaliin koertele, on edasiseks kasutamiseks välja valitud tänu kliinilistes uuringutes tuvastatud heale ohutusprofiilile. 4

Zubrin kuulub mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) uude rühma Mida tähendab see koera jaoks praktikas? Efektiivset valuvaigistust tänu uudsele toimemehhanismile Mao-sooletrakti kõrvaltoimete väikest riski tänu 5-lipooksügenaasi (LOX) ja prostaglandiinide sünteesi valikulisele pärssimisele Väikest koormust neerudele, sest >99% ravimi metaboliidist väljutatakse roojaga. Lihtsat kasutamist tänu uuele tehnoloogiale: kiiresti lahustuv tablett ja annustamine vaid kord päevas Zubrin on uus ravim ägeda ja kroonilise valu ravis skeleti-lihassüsteemi haiguste korral nagu näiteks osteoartroos. 5

Uus toimemehhanism tagab efektiivse valuvaigistuse Tepoksaliin pärsib kaht erinevat ensüümisüsteemi põletikukaskaadis: tsüklooksügenaasi (COX) ja 5-lipooksügenaasi (LOX). Joonis 1. RAKUKAHJUSTUS Kortikosteroidid inhibeerivad Fosfolipaas A AA arahidoonhape AA Tepoksalin ja NSAID inhibeerivad COX LOX Inhibeerib ainult tepoksaliin PROSTAGLANDIINID LEUKOTRIEENID VALU JA PÕLETIK Tepoksaliini toimel väheneb nii prostaglandiinide kui ka leukotrieenide süntees. Põletikuvastane toime on kahekordselt tagatud 1. Rakumembraani kahjustusel aktiveerub fosfolipaasi A, mille toimel vabaneb arahidoonhape. Arahidoonhape toimib substraadina kahele ensüümile, tsüklooksügenaasile (COX) ja 5-lipooksügenaasile (LOX). Tsüklooksügenaas (COX) vastutab põletiku mediaatorite nagu prostaglandiini, prostatsükliini, tromboksaani ja vabade radikaalide sünteesi eest. 5-lipooksügenaas (LOX) vastutab leukotrieenide sünteesi eest. Prostaglandiinid ja leukotrieenid vastutavad valu-, põletiku-, ja palavikumediaatorite sünteesi eest ning võimendavad teiste valu põhjustavate ainete nagu bradükiniini, serotoniini ja histamiini toimet. Zubrin pärsib põletikukaskaadis nii tsüklooksügenaasi (COX) kui 5-lipooksügenaasi (LOX) ja annab seetõttu täiesti uudse ravivõimaluse koerte valu- ja põletikuraviks. 6

Hea mao-sooletrakti ohutusprofiil 5-lipooksügenaasi (LOX) pärssimise tõttu 5-lipoksügenaasi (LOX) pärssimine põletikukaskaadis on oluline seedetrakti limaskesta kaitseks. Leukotrieenid stimuleerivad leukotsüütide veresoonte endoteelile kleepumist. Leukotsüütide, eelkõige neutrofiilide adhesioon ja migratsioon soodustab maolimaskesta põletiku ja haavandite teket, mis on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite tavaline kõrvaltoime. 5-lipooskügenaasi (LOX) pärssimine vähendab neutrofiilide adhesiooni maos ja peensoolekinnisti väikestes veenides 2. Tabel 1. Tepoksaliini mõju manustatuna rottidele 30 min enne igapäevast indometatsiini annust. Parameeter Indometatsiin Tepoksaliin/indometatsiin Surm 40% 0% Soolemulgustused 100% 0% Adhesioonid sooles 100% 40% Neutrofiilide adhesioon 31,42 ± 9,38 19,19 ± 4,90 (neutrofiilide arv/25 mm2) Ennetav tepoksaliiniravi hoidis ära soolemulgustused ja surmajuhtumid ning vähendas neutrofiilide adhesioonit indometatsiini (NSAID) ravi korral (allikas: Kirchner jt. 1997) Enamik tavalisi mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid pärsivad tsüklooksügenaasi (COX). Kui blokeeritakse ainult üks ensüümisüsteem, toimub arahidoonhappe kogunemine ja ümberpaigutumine 5-lipooksügenaasi (LOX) ensüümisüsteemi. See viib suurema leukotrieenide hulga vabanemiseni, samuti kemotaktilise LTB4 (leukotrieeni B4) ja veresooni ahendavate peptidoleukotrieenide 3 suurenenud moodustumiseni. Need ained osalevad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete mao-sooletrakti kõrvaltoimete tekkes. Tepoksaliin pärsib nii tsüklooksügenaasi (COX) kui 5-lipooksügenaasi (LOX) ja blokeerib seega arahidoonihappe suundumise 5-lipooksügenaasi (LOX) ensüümisüsteemi. See on tepoksaliini hea mao-sooletrakti ohutusprofiili aluseks. Zubrin on hea mao-sooletrakti ohutusprofiiliga. Selle üheks põhjuseks on 5-lipooksügenaasi (LOX) pärssimine. 7

Hea mao-sooletrakti ohutusprofiil prostaglandiini sünteesi valikulise pärssimise tõttu Tsükloksügenaasi (COX) ja 5-lipooksügenaasi (LOX) efektiivne pärssimine põletikulises koes on vajalik koera valu vaigistamiseks. Samas on teada, et mõnedel prostaglandiinidel (PGE2) on muuhulgas mao-sooletrakti kaitsev toime. Selle tsüklooksügenaasi (COX) kaudu toimuva funktsiooni pärssimine võib põhjustada mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitele tüüpilisi mao-sooletrakti kõrvaltoimeid. Tepoksaliin ei pärsi prostaglandiini PGE2 mao-sooletraktis sama suures ulatuses kui prostaglandiini F2α (PGF2α) ja tromboksaani A2 (TBA2). Kõrvaltoimete risk tepoksaliini kasutamisel on oluliselt väiksem. Tepoksaliin on nii in vitro kui in vivo uuringutel näidanud oma toime selektiivsust koe suhtes (terapeutilise annuse puhul 10 mg/kg). Seega saavutatakse tugev valuvaigistav toime, samal ajal kui mao-sooletrakti limaskesta kahjustuste oht väheneb 4. Joonis 2. PGE2 süntees mao-sooletrakti rakkudes pärast tepoksaliini ja traditsiooniliste NSAID-de manustamist. 100% 80% Zubrin PGE2 süntees (% kontrollitust) 60% 40% 20% Indometatsiin Diklofenak 0% Magu Peensool Jämesool Maks Põrn Effekt af tepoxalin, indomethacin og diclofenac på prostaglandin syntese i forskelligt væv 1 time efter Tepoksaliini manustamise järgselt säilib kaitsev PGE2 maos, peensooles, jämesooles, maksas ja põrnas. (allikas: Wallace jt. 1993) Tepoksaliinil on tõestatud kudede suhtes selektiivne toime, mida näitab kaitsva PGE2 vähene pärssimine mao-sooletraktis. Samal ajal toimub nii tsüklooksügenaasi (COX) kui 5-lipooksügenaasi (LOX) tugev pärssimine põletikulises koes. 8

Tepoksaliini imendumine ja metabolism Tepoksaliin imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse umbes 2 tunni pärast (terapeutilise annuse korral 10 mg kehakaalu kg kohta). Kiire imendumine suukaudsel manustamisel koos kõrge proteiinisiduvusega (98%) tagab toimeaine kiire jaotumise põletikulises koes. T1 2 plasmas on lühike, sest tepoksaliin metaboliseerub suhteliselt kiiresti aktiivseks metaboliidiks, mille poolväärtusaeg on rohkem kui 12 tundi. Kuna metaboliidi poolväärtusaeg on pikk, piisab tepoksaliini manustamisest 1 kord päevas 5. Tepoksaliini maksimaalseks omastamiseks on soovitatav seda manustada koera söögikorra ajal või 1 2 tunni jooksul pärast söögikorda 6. Tepoksaliin imendub kiiresti ja selle aktiivse metaboliidi poolväärtusaeg on üle 12 tunni annustamine kord päevas on piisav. 9

Tepoksaliini väljutamine väike koormus neerudele Üle 99% tepoksaliinist ja selle aktiivsest metaboliidist väljutatakse roojaga. Seetõttu on neerupuudulikkusega koerte puhul oht ravimi kuhjumiseks väike. Zubrin i võib anda ka vanadele koertele, kellel on kõrgendatud risk neerupuudulikkuse tekkeks. Nagu kõiki NSAID-de, ei tohi ravimit määrata dehüdreerunud, hüpovoleemilistele või hüpotensiivsetele koertele. Zubrin väljutatakse peaaegu täielikult roojaga ning seetõttu võib teda kasutada kerge neerupuudulikkusega koertel. 10

Ravimi lihtne käsitsemine tänu unikaalsele tehnoloogiale Zubrin tablettide manustamine koerale on koeraomaniku jaoks lihtne. Loomaarstid ja hooldajad on harjunud loomadele tablette andma, kuid paljude koeraomanike jaoks võib see raske olla. Igapäevane ravimiannus muutub nii koera kui omaniku jaoks katsumuseks, eriti osteoartroosi korral, kus on oluline pikemaajaline järjekindel ravi. Tänu Zubrin juures kasutatud unikaalsele tehnoloogiale (Zydis ) sulab tablett kolme sekundi jooksul pärast süljega kokkupuutumist. Kuna tablett kleepub süljega kokku puutudes kinni, ei saa koer seda välja sülitada. Lihtne manustamine võimaldab koerale paremini tagada õige ning kindla raviannuse. Seega paraneb ka ravitulemus. Tablett on maitsetu ja lõhnatu. Joonis 3. Elektronmikroskoobi pilt Zydis abil saavutatud tepoksaliini ravimvormist. Zubrin on esimene valuvaigisti, mida manustatakse kiiresti lahustuva tabletina. Annustamine: 10 mg kehakaalu kg kohta üks kord päevas kuni 28 päeva jooksul. 11

Kliinilised kogemused Zubrin Euroopas kehtib uute ravimite tunnustamisel kliiniliste patsiendiuuringute nõue. Zubrin on läbinud kliinilised uuringud nii USA-s kui Euroopas. Zubrin on edukalt läbinud mitmekeskuselised uuringud, milles osales üle 500 koera. Uuritavad koerad põdesid enamasti osteoartroosi ja teisi skeleti-lihassüsteemi haigusi. Zubrin ravi andis kiire ja märgatava paranemise järgmistes kliinilistes parameetrites: paranenud liikuvus (p 0,0001) raskuse kandmine (p<0,0001) vähenenud valu ja vastumeelsus palpeerimisele (p 0,0001) vähenenud valu ja vastumeelsus liikumisele (p<0,0001) 6 Ohutuseuuringutel on koertele manustatud kuni 30-kordne ravidoosi ületav annus tepoksaliini iga päev 1 kuni 6 kuu jooksul. Tulemused näitasid head ohutusprofiili 7. Lisaks teostati ohutuseuuring koertega, kes said kuni 10-kordse ravidoosi ületava annuse tepoksaliini kuni 1 aasta jooksul. Ka need uuringud näitasid ravimi head ohutusprofiili6. Mitmekeskuselised uuringud kinnitasid samuti tepoksaliini head mao-sooletrakti poolset talutavust. Zubrin soovitatava annusega ravitud koertel esines kõrvaltoimeid harva 6. Kliinilised uuringud ja ohutuseuuringud näitavad, et Zubrin on efektiivne ning ohutum ravim skeleti-ja lihassüsteemi haiguste korral. 12

Tooteinfo 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS Zubrin 30 mg suukaudne lüofilisaat, tablett koertele Zubrin 50 mg suukaudne lüofilisaat, tablett koertele Zubrin 100 mg suukaudne lüofilisaat, tablett koertele Zubrin 200 mg suukaudne lüofilisaat, tablett koertele 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Toimeaine Tepoxalin 30 mg / suukaudne lüofilisaat, tablett Tepoxalin 50 mg / suukaudne lüofilisaat, tablett Tepoxalin 100 mg / suukaudne lüofilisaat, tablett Tepoxalin 200 mg / suukaudne lüofilisaat, tablett 3. RAVIMVORM Suukaudne lüofilisaat, tablett. 4. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 4.1. Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline grupp: Mittesteroidsed põletikuvastased ained ATC vet kood: QM01AE92 Tepoxalin on põletikuvastase toimega tsüklooksügenaasi / 5-lipooksügenaasi inhibiitor. Tepoxaliini manustamine annuses 10 mg kehakaalu kg kohta põhjustab prostaglandiini ja leukotrieenide sünteesi pidurdumise. 4.2. Farmakokineetilised omadused Tepoxalin on koertele suukaudse manustamise järgselt kiiresti imenduv (Tmax on ligikaudu 2 tundi). Terapeutilise annuse 10 mg/kg korral oli Cmax vähese rasvasusega toiduga manustades 1,08±0,37 mg/ml, suure 13

rasvasusega toidu manustamisel aga 1,19±0.29 mg/ml. Rasvane toit soodustab koertel tepoksaliini imendumist. Suur osa tepoksaliini konverteeritakse happeliseks metaboliidiks. Happeline metaboliit on tugev tsüklooksügenaasi inhibiitor ning ta pikendab algaine toimet. Happelise metaboliidi plasmakontsentratsioonid on koertel kõrgemad kui põhiaine kontsentratsioonid. Tepoksaliini ja tema happelise metaboliidi kuhjumist koertel peale ravimi mitmekordset üledoosis manustamist, ei täheldatud. Tepoksaliin ja tema metaboliidid on vereplasmas suures enamuses (rohkem kui 98%) valkudega seotud. Ravim ja selle metaboliidid eritatakse väljaheidetega (99%). 5. KLIINILISED OMADUSED 5.1. Loomaliigid Koer. 5.2. Näidustused Põletiku ja valu vähendamine ägedate skeleti- ja lihassüsteemi haiguste korral või krooniliste skeleti- ja lihassüsteemi haiguste ägenemisel korral. 5.3. Vastunäidustused Mitte kasutada tiinetel või imetavatel koertel või koertel, keda kavatsetakse paaritada. Ravimi kasutamine on vastunäidustatud loomadel, kes kannatavad südame või maksahaiguse all või kellel on esinenud maokaksteistsõrmiksoole haavand või verejooks ja kellel on ravimi või mõne selle komponendi suhtes ülitundlikkus. Mitte kasutada dehüdratatsioonis, hüpovoleemilistel või hüpotensiivsetel koertel, sest sel juhul on kõrgenenud nefrotoksilisuse oht. 5.4. Kõrvaltoimed (sagedus ja raskusaste) Ravist tingituna võib esineda oksendamine ja kõhulahtisus. Harva võivad esineda karvade väljalangemine ja erüteem. Tüüpilised NSAID-idega seonduvad kõrvaltoimed on oksendamine, pehme väljaheide / kõhulahtisus, veri väljaheites, söögiisu vähenemine ja letargia. Selliste nähtude ilmnemisel tuleb ravi otsekohe katkestada. Ravimi kliinilistes uuringutes oli gastrointestinaalsete reaktsioonide (kõhulahtisus/oksendamine) esinemissagedus 10%. 14

5.5. Erihoiatused Loomadel, kes on nooremad kui 6 kuud ja kaaluvad vähem kui 3 kg või vanadel loomadel võib preparaadi kasutamisega kaasneda lisarisk. Kui sellistele loomadele on ravimi manustamine siiski vajalik, tuleks seda teha loomaarsti järelevalve all võimaliku gastrointestinaalse verejooksu varajaseks avastamiseks. Kõrvaltoimete esinemisel tuleb ravi kohe lõpetada ning konsulteerida veterinaararstiga. Soovitavat ravimi annust ja ravi kestust ei tohiks ületada. 5.6. Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal Mitte kasutada tiinetel või imetavatel koertel. 5.7. Koostoime teiste ravimitega ja teised koostoime vormid Tepoksaliini ei tohi manustada koos teiste NSAID-idega või glükokortik osteroididega. Teised NSAID-id, diureetikumid, antikoagulandid ja kõrge plasma proteiinisiduvusega ained võivad konkureerida siduvuse pärast ning see võib viia toksiliste toimete tekkimisele. 5.8. Annustamine ja manustamisviis 10 mg tepoksaliini kg kehamassi kohta üks kord päevas. Ravi kestus sõltub ravivastusest. Patsiendi olukorda tuleks hinnata iga nädal, et kindlaks määrata ravi edasine vajalikkus ja ravikuuri pikkus. Ravi kestus ei tohiks ületada 4 järjestikkust nädalat. Enne ravi alustamist tuleb ravitav loom väga täpselt kaaluda. Ühe tableti kättesaamiseks eemalda blisterpakendi foolium. Et vältida tableti sõrmedele kleepumist, veenduge, et käed oleksid täiesti kuivad. Vajutage blistri põhjale, ja tablett väljub blistrist. Pange see koerale suhu. Tablett lahustub niiskuse käes kohe. Et kindlustada tableti täielik märgumine, hoidke koera suu paar sekundit kinni. Kui võimalik manustage ravimit koerale peale söötmist (1-2 tundi peale sööki). Kui see ei ole võimalik või kui koer ise on suukaudse ravi vastu, andke talle ravimit vedela toiduga. Veenduge, et ravimit sisaldav toit oleks täielikult ära söödud. 5.9. Üleannustamine (sümptomid, esmaabivõtted, vastumürgid) Kui ravimi annus on 30 mg/kg või rohkem, tekib tepoksaliini suukaudse manustamise korral väljaheite värvi muutus, mis varieerub valgest kuni 15

kollaseni. Värvimuutuse põhjuseks on imendumata jäänud ravim. NSAIDide üleannustamisele on iseloomulikud järgmised kliinilised tunnused: oksendamine, pehme väljaheide/kõhulahtisus, veri väljaheites, söögiisu vähenemine ja letargia. Üleannustamise korral tuleb ravi koheselt katkestada. Kui esineb seedetrakti verejooksu kahtlus, manustada mao limaskesta kaitsvaid aineid. Kui oksendamine jätkub, manustada antiemeetikume. Mõõta sageli hematokritti. Manustada loomale intravenoosselt vedelikke, vajadusel tuleb teha vereülekanne. 5.10. Erihoiatused ravitavate loomaliikide kohta Erilise ettevaatlikkusega tuleb ravimit manustada koertele, kellel esineb oluline neerupuudulikkus. 5.11. Keeluaeg Ei rakendata. 5.12. Erihoiatused ravimit loomadele manustavale isikule Tepoksaliin ei ole veeslahustuv ja ta muutub niiskuse toimel kleepuvaks. Kui suukaudne lüofilisaat, tablett, on enneaegselt märgunud, peske käsi põhjalikult. Juhul kui inimene on alla neelanud mitu suukaudset lüofilisaati, tabletti tuleb koheselt pöörduda arsti poole. 6. FARMATSEUTILISED OMADUSED 6.1. Sobimatused (suuremad) Ei ole rakendatav. 6.2. Kõlblikkusaeg 2 aastat 6.3. Säilitamise eritingimused Säilitamise eritingimused puuduvad. 6.4. Pakendi iseloomustus ja sisu Zubrini suukaudne lüofilisaat, tabletid, on pakendatud pappkarpi, mis sisaldab blisterpakendeid. 16

Igas blisterpakendis on 10 suukaudse lüofilisaadi tabletti. Suukaudne lüofilisaat, tabletid on saadaval järgmiste suurustega pakendites: 30 mg: 1 karp mis sisaldab 1 blistrit. 50 mg, 100 mg: 1 karp mis sisaldab 1 või 3 blistrit. 200 mg: 1 karp mis sisaldab 1, 3 või 6 blistrit. 6.5. Kasutamata ravimite või ravimi jääkide hävitamise kord Kasutamata veterinaarravimi jäägid ja kasutamata ravimid tuleb hävitada vastavalt kohalikule seadusandlusele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA S-P Veterinary Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW United Kingdom Müügi, varustamise ja/või kasutamise keeld Ei ole rakendatav. Müügiloa number EU/2/00/028/001-008 17

Viited 1. Argentieri DC et al. (1994) J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 271: 1399-1408 2. Kirchner T et al. (1997) Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 56: 417-423 3. Belch JJF. (1989) Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 36: 219-234 4. Wallace JL et al. (1993) Gastroenterology, 105: 1630-1636 5. Waldman SA et al. (1996) J Clin Pharmacol. 36: 462-468 6. Data on file 7. Knight EV et al. (1996) Fundamental and Applied Toxicology, 33: 38-48 18

Täpsem informatsioon preparaadi Zubrin kohta www.zubrin.com Power Grafik 08.2002 Zoovetvaru OÜ 76505 Saue, Pärnasalu 31 Tel. 0 6709006 Tasuta number 0 800 9000 20