Det randomiserede kontrollerede forsøg og evidens-baseret medicin

Det randomiserede kontrollerede forsøg og evidens-baseret medicin Laust Hvas Mortensen Institut for Folkesundhedsvidenskab E-mail: lamo@sund.ku.dk Epi forelæsning 2 Dias 1

Hvordan ved vi om behandlingen virker? Epi forelæsning 2 Dias 2

En kohorte af patienter 5 eksponeret for 5 eksponeret for Epi forelæsning 2 Dias 3

efter 6 mdr 1/5 døde 3/5 døde RR = (3/5)/(1/5) = 3 RD = (3/5)-(1/5) = 0.4 OR = (3/2)/(1/4) = 6 Epi forelæsning 2 Dias 4

Typer af fortolkninger RR = (3/5)/(1/5) = 3 RD = (3/5)-(1/5) = 0.4 OR = (3/2)/(1/4) = 6 Association: Patienter, der har fået i stedet for har en 3 gange større risiko for at dø inden for 6 måneder Epi forelæsning 2 Dias 5

Typer af fortolkninger RR = (3/5)/(1/5) = 3 RD = (3/5)-(1/5) = 0.4 OR = (3/2)/(1/4) = 6 Association: Patienter, der har fået i stedet for har en 3 gange større risiko for at dø inden for 6 måneder Kausal effekt (på gruppe-niveau): Hvis jeg giver patienter i stedet for 3-dobles disse patienters risiko for at dø inden for 6 måneder Epi forelæsning 2 Dias 6

Men hvorfor og hvorfor Indikation Epi forelæsning 2 Dias 7

Men hvorfor og hvorfor Indikation Forskellen mellem de to grupper kan skyldes behandlingen og/eller andre forskelle mellem de som modtager og de, som modtager I dette tilfælde skyldes det at indikationerne er forskellige ( Confounding by indication ) Epi forelæsning 2 Dias 8

Men hvorfor og hvorfor Randomisering Q: Hvad er specielt ved randomisering? A: At allokering til behandlingen ikke afhænger af prognose eller behandlingsrespons I dette tilfælde vil sygdommens sværhedsgrad ikke hænge sammen med typen af pille efter randomisering Epi forelæsning 2 Dias 9

Manger forskellige former for trials Parallelle grupper Individer randomiseret til pille vs. pille Faktorielle trials Flere på hinanden følgende randomiseringer Expertise-baserede trials Individer randomiseret til at modtage behandling af en ekspert i præcis den behandling Cluster-randomisering Enheden for randomisering er ikke et individ, men fx en klinik eller en lægepraksis Epi forelæsning 2 Dias 10

Men hvorfor og hvorfor Randomisering Q: Hvad er specielt ved randomisering? A: At allokering til behandlingen ikke afhænger af prognose eller behandlingsrespons I dette tilfælde vil sygdommens sværhedsgrad ikke hænge sammen med typen af pille efter randomisering Epi forelæsning 2 Dias 12

15.000 +55 årige læger Beta-caroten vs placebo Christen et al. Annals of Epidemiol 2000 Epi forelæsning 2 Dias 14

15.000 +55 årige læger Vitamin E vs placebo Christen et al. Annals of Epidemiol 2000 Epi forelæsning 2 Dias 15

15.000 +55 årige læger Vitamin C vs placebo Christen et al. Annals of Epidemiol 2000 Epi forelæsning 2 Dias 16

15.000 +55 årige læger Multivitamin vs placebo Christen et al. Annals of Epidemiol 2000 Epi forelæsning 2 Dias 17

15.000 +55 årige læger Beta-caroten E + C + multivitamin vs placebo Christen et al. Annals of Epidemiol 2000 Epi forelæsning 2 Dias 18

Epi forelæsning 2 Dias 20

15 akutmodtagelse randomiseret to typer af initiel behandling af piskesmæld 599 patienter individuelt randomiseret til fysioterapi eller usual treatment (Ingen forskel på typer af initiel behandling, ringe effekt af fysioterapi. Lamb et al. Lancet 2013) Epi forelæsning 2 Dias 23

C. difficile Hyppig årsag til nomosokiel diarré, særligt efter behandling med bredspektret antibiotika Fluorquinoloner, cephalosporiner Sygelighed/dødelighed er ikke ubetydelig Behandlingen er antibiotika Gentagne infektioner efter behandling er hyppigt Epi forelæsning 2 Dias 25

En ond cirkel? Infektion med C. difficile Behandling med antibiotika Sårbarhed for C. difficile Reduktion af tarmflora Epi forelæsning 2 Dias 26

Intestinal mikrobiota Case-serier af patienter har vist at transplantation af mikrobiota måske er en effektiv behandling transplanation MEN vi ved ikke hvordan lignende patienter ville have klaret sig uden transplantation af mikrobiota RCT Kohorte Case-kontrol Økologiske studier Tværsnitsstudier Case-serier/kasuistikker Epi forelæsning 2 Dias 27

Standardbehandling Kort UDEN transfusion Kort MED transfusion The FECAL trial Population: Population af patienter med gentagne c. difficile infektioner behandlet med standardbehandling Outcome: Status ved 10 ugers follow-up. Behandling med antibiotika (14 dage) Behandling med antibiotika (4-5 dage) Laxativ Behandling med antibiotika (4-5 dage) Laxativ Nasoduodenal transplantantion af donor-fæces Epi forelæsning 2 Dias 28

Stor forskel, men før randomisering Epi forelæsning 2 Dias 29

Stor forskel, men før randomisering Epi forelæsning 2 Dias 30

Ingen store forskelle mellem grupperne efter randomiseringen (men inden behandlingen) Epi forelæsning 2 Dias 31

Bortfald efter randomisering Patient A må efter randomisering men før behandlingen igangsættes udelukkes på grund af forværring af en præeksisterende lidelse Hvad skal vi gøre? Patient B dør af KOL efter 13 dage Hvad skal vi gøre? Epi forelæsning 2 Dias 32

Bortfald efter randomisering Patient A Hvis eksklusionen ikke har noget med den behandling patienten var allokeret til, så er det problemfrit Patient B Har modtaget behandlingen, som derfor kan være en årsag til patients død. Forfatterne tæller i analyserne B som om behandlingen ikke virkede Epi forelæsning 2 Dias 33

Intention-to-treat Analyser data ud fra hvad deltagerne blev randomiseret til af behandling (og altså ikke hvad de faktisk modtog af behandling) Det eneste, som er særligt ved randomisering er at allokering til behandlingen ikke afhænger af prognose eller behandlingsrespons Epi forelæsning 2 Dias 34

FECAL: Termineret før tid Et eksternt monitoring board kunne se at der var meget stor forskel mellem de tre arme i studiet Der er derfor ikke længere usikkerhed om hvilken behandling som er bedst ( Equipoise, usikkerhedsprincip ) Derfor termineres trialen efter kun 42 patienter (planlagt: 120 patienter) Epi forelæsning 2 Dias 36

Hvad er der særligt ved randomisering? Det eneste, som er særligt ved randomisering er at allokering til behandlingen ikke afhænger af prognose eller behandlingsrespons Ingen systematisk confounding fra fx forskelle i køn, sygdommens sværhedsgrad, behandlerens dygtighed, patientents alder, genetiske dispositioner, tidligere behandling, co-morbiditeter, kost, alkohol, motion, socioøkonomi Der kan stadig være bias, fx Selektionsbias, informationsbias Manglende blinding: Patienter/behandlere/databehandlere ved hvem, der har modtaget hvilken behandling Publikationsbias: Kun store studier og/eller studier med statistisk signifikante fund publiceres Epi forelæsning 2 Dias 38

Evidens-baseret medicin Guyatt et al. JAMA 1992: Hvordan ved vi om behandlingen virker? Epi forelæsning 2 Dias 39

Evidens-baseret medicin Guyatt et al. JAMA 1992: Hvordan ved vi om behandlingen virker? Vi kan spørge overlægen Epi forelæsning 2 Dias 40

Evidens-baseret medicin Guyatt et al. JAMA 1992: Hvordan ved vi om behandlingen virker? Vi kan spørge overlægen Vi kan gennemgå den videnskabelige litteratur Epi forelæsning 2 Dias 41

Evidens-baseret medicin Filtreret viden, fx Enkelt-studier Fokus for dette kursus Sackett DL, Straus SE, Richardson WS, et al. Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2000 Ekspertviden Epi forelæsning 2 Dias 42

Metaanalyse af beta-blokkere og dødelighed efter AMI Epi forelæsning 2 Dias 43