ASCO 2017 Nedre GI JUNIOR SPEAKER KIRSTINE HAUBERG, INTROLÆGE ROSKILDE SENIOR SPEAKER BENNY VITTRUP, OVERLÆGE HERLEV POST-ASCO DEN 16.6. 2017, IDA MØDECENTER
ASCO 2017 Nedre GI Hvis du skulle bruge et billede på det hvilket billede ville du så vælge
Median overlevelse 1957 1980 1985 1990 1995 2000 2005 5-FU - Bolus leucovorin (80) 30 25 20 15 10 5 40 years!! 89 5- FU C.I 8 years!!? 2010 96- Irinotecan 98- Capecitabine 2002- Oxaliplatin 2004- Cetuximab 2004- Bevacizumab 2015- Panitumumab RAS-WT (EU) 2017-Pembolizumab MSI (FDA) 2017- Vemurafenib BRAF mutant? 0 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 The year before the drug indicate the year where FDA approved the drug in USA.
Hvad synes du var de største nyheder indenfor GI-området?
Hovedbudskaberne fra ASCO 2017 indenfor colorectal cancer behandling Hvor lidt kan man klare sig med i den adjuverende terapi af patienter med CRC Kan vi blive bedre til at identificerer de patienter vi IKKE skal behandle. Nye strategier til små undergrupper af patienter med dårlig prognose Ingen nye lægemidler til den store gruppe af patienter. Ingen nye terapeutiske strategier til den store gruppe af patienter. Fremtiden? Leder efter nålen i høstakken
Den største nyhed: Adjuverende kemoterapi til patienter opereret for højrisiko kolorektalcancer :
Effekt af 6 måneders adjuverende kemoterapi til patienter med høj risiko for recidiv efter operation Overlevelse 100 80 60 20% har ingen gavn af kemoterapi 15 % har gavn af adjuverende kemoterapi 40 20 65 % helbredes af kirurgi alene 0 1 år 2 år 3 år 4 år 5 år Sargent,D. NEJM 2001; 345(15): 1091-7 {5870} Sargent,D. et al, JCO 2009: 27: 872-7 (ACCENT) {5871}
Oprindeligt gav man et års adjuverende kemoterapi så viste det sig at 6 måneder var ligeså godt Men kan man nøjes med mindre. :
Study Schema Primære endepunkt : DFS Analysepopulation :Intention to treat Præplaneret analyse af regime og T/N stadie
Var data så til at forstå? Hvad med statistikken?
Ja da kom jeg lidt på arbejde. Ikke mindre end 7 fuldtidsstatistikere har arbejdet med data!!!! Heraf er 2 døde i studieforløbet Men jeg kan da prøve..
Non-inferiority Hypothesis Testing 3 m bedre : Ø HR<1.0 Lige gode : Ø HR <1.12 N HR <1.0 Ikke bevist: ø HR >1.12 n HR <1.0 6 m bedre : N HR > 1.0 Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting
Deltog Danmark?
Results: SCOT recruitment Presented By Timothy Iveson at 2017 ASCO Annual Meeting
Hvad fandt man ud af i de forskellige studier?
Jeg skal skåne jer for en detaljeret gennemgang Nogle tal Meget forvirrende? 6 forskellige studier 3 forskellige hovedstudier der hver for sig ville have været strategi-ændrende SCOT (UK/DK) IDEA (Frankrig) TOSCA (Italien) med 3 forskellige resultater 2 forskellige regimer (CAPOX/FOLFOX) Ikke randomiseret. Forskellige risikogrupper (T1-3 N1, T4N2 TXN2 Forskellig selektion Ikke stratificeret.
3 års sygdomsfri overlevelse (DFS-3y) Studie DFS 3 y CAPOX FOLFOX T1-3 N1 T4N2 SCOT 67% 37% Stadie II 71% 29% 3 m 76.7 76.9 76.4 85 63 6 m 77.1 76.1 79.3 84 65 3 måneder ligeså godt som 6 måneder IDEA 10% 90% 82% 18% 3 m 72? 72 81 58 6 m 76? 76 83 66 6 måneder bedre end 3 måneder TOSCA 34% 66% 34% 42% 22% 3 m 81.1 82.5 80.4 85.5 78.8? 6 m 83.0 82.5 83.3 91.2 78.7? 3 måneder kunne ikke bevises at være lige så godt som 6 måneder
Non-inferiority Hypothesis Testing 3 m bedre : ø HR<1.0 SCOT HR= 0.99-1.11 TOSCA HR= 0.99-1.31 IDEA HR= 1.05-1.46 Lige gode : ø HR <1.12 n HR <1.0 Ikke bevist: ø HR >1.12 n HR <1.0 6 m bedre : ø HR > 1.0 Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting
Nå men den samlede analyse så hvad viste den?
Neurotoxicitet (Grad3+) blev halveret fra 4 til 2 % efter 5 år ved 3 måneder: <br /><br /><br /> 5 år 4% 2% Presented By Timothy Iveson at 2017 ASCO Annual Meeting
Den sygdomsfrie overlevelse ved 3 år for hele studiet Hele studiet Non-inferiority Hypothesis Testing Det værst tænkelige udfald 3 m bedre : ø HR<1.0 Hele studiet HR= 1.00-1.15 Lige gode : ø HR <1.12 n HR <1.0 Ikke bevist: ø HR >1.12 n HR <1.0 6 m bedre : ø HR > 1.0 Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting
Det skabte da nogen forvirring gjorde det ikke?
Jo mildest talt Så gik man igang med de prædefinerede subgrupperne
Ved T1-3 N1 3 måneder ligeværdigt Ved T4 eller N2 6 måneder bedst Der er ikke stratificeret for stadie
Ved FOLFOX er 6 måneder bedst Ved CAPEOX er 3 og 6 måneder ligeværdigt CAPOX og FOLFOX var ikke randomiseret men onde tunger mistænker FOLOX for at være en bedre behandling end CAPOX
Men er det ikke mega forvirrende? Hvad blev konklusionen?
Summary Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting
Considerations by IDEA collaborators Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting
IDEA Clinical Consensus: Risk-based approach to adjuvant chemotherapy in stage III colon cancer Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting
Danske anbefalinger til adjuverende behandling af patienter med CRC Venter på DCCG bliver formentlig 3 måneder versus 6 månedeer 3 måneder til lav-risiko (T1-3 N+) 6 måneder til høj-risiko (T4N+ or TxN2) CAPEOX or FOLFOX. Valgfrit Ved 3 måneder mest praktisk med CAPEOX
I TOSCA studiet var stadie II med hvad med dem?
Results: RFS by stage Stadium II går det bedre med 6 måneder end 3 måneder!!!
Plenumdiskussion Forskel i stadier, regimer Selektionsbias forskellig biologi
Var der nogen der prøvede at skabe lidt orden i det kaos?
Der var rigtig mange foredrag om monitorering af cancer i blodet Benævnt liquid biopsy men vel egenligt blot en blodprøve
Personalizing Adjuvant Therapy for Stage II/III Colorectal Cancer (CRC) Presented By Rodrigo Dienstmann at 2017 ASCO Annual Meeting
Liquid biopsy in the clinic
Minimal residual disease detection Presented By Rodrigo Dienstmann at 2017 ASCO Annual Meeting
Minimal residual disease detection Presented By Rodrigo Dienstmann at 2017 ASCO Annual Meeting
Minimal residual disease detection Presented By Rodrigo Dienstmann at 2017 ASCO Annual Meeting
Slide 32 Presented By Rodrigo Dienstmann at 2017 ASCO Annual Meeting
Der er taget blodprøver i alle studierne og fremtidige analyser vil nok hjælpe med at afklare hvem der skal have hvor meget behandling
Var der nyt indenfor den medicinske cancerbehandling?
Medical benefit (PFS/OS) Cancer behandlingens 3 ben Kemoterapi og targeteret terapi har svært ved at bevirke langtidsoverlevelse TARGETED THERAPY Det kan man måske opnå med immunterapi Kongressens mest hypede emne i år. IMMUNOTHERAPY CHEMOTHERAPY Time
Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: <br />From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches<br /> Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Translating Biomarkers Into Clinical Practice Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Medical benefit (PFS/OS) Cancer behandlingens 3 ben TARGETED THERAPY IMMUNOTHERAPY CHEMOTHERAPY Time
Translating Biomarkers Into Clinical Practice Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Pembrolizumab KEYNOTE-016 Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
For 3 uger siden i USA Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Medical benefit (PFS/OS) Cancer behandlingens 3 ben TARGETED THERAPY IMMUNOTHERAPY CHEMOTHERAPY Time
Translating Biomarkers Into Clinical Practice Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Introduktion BRAFv600E mutationen findes hos omkring 7% med mcrc Associeret med aggressiv biologi, kort OS og begrænset respons på vanlig kemoterapi (1) BRAFv600E mutation resulterer i aktivering af MAP-kinase signalvejen Vemurafenib er en specifik BRAFv600 inhibitor Begrænset aktivitet af Vemurafenib (2) eller Cetuximab alene som man i forvejen bruger til standard behandlingen (3-4) EGFR RAS BRAF mut MEK ERK 1: Morris et al Clin Colorectal cancer 14, 2: Kopetz et al JCO 15 3: Pietrantonio et al Eur J Cancer 15, 4: Rowland et al Br J Cancer 15
Hon Introduktion EGFR EGFR MEKhæmmer BRAFhæmmer RAS RAF MEK RAC1/RHO ERK GRB2 PI3K GAB1 CRK AKT Akt RAS BRAF mut MEK mtor ERK
Introduktion EGFR EGFR EGFR MEKhæmmer BRAFhæmmer RAS RAF MEK RAC1/RHO ERK GRB2 PI3K GAB1 CRK AKT Akt mtor RAS BRAFm ut MEK RAS BRAFm ut MEK ERK ERK Hong et al. Cancer Disc. 16
Studiet Biweekly!!!
Slide 20 Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Secondary Endpoint: Overall Survival Muligvis pga For få patienter Overkrydsning Presented By Scott Kopetz at 2017 ASCO Annual Meeting
Ved patienter med BRAF mutation der er progredieret på kemoterapi kan man overveje behandling med Irinotecan + Cetuximab + Vemurafenib
Så måske immunterapi til de mikrosatelit instabile men hvad med de mikrosatelit stabile?
Translating Biomarkers Into Clinical Practice Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Translating Biomarkers Into Clinical Practice Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Phase I studies of the novel carcinoembryonic antigen CD3 T-cell bispecific (CEA-TCB) antibody as a single agent and in combination with atezolizumab: preliminary efficacy and safety in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc)<br /> Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting
Finde tumor og gøre tumor immunogen og så bruge PD-L1 hæmmer Sætter sig på CEA på tumorceller Hængsel Sætter sig på CEA på tumorceller Trækker T- celler til Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting
CEA-TCB tiltrækker T-celler aktiviteten forstærkes af PD-L1 CEA-TCB induces potent T-cell mediated killing of tumor cells, with enhanced activity in combination with atezolizumab Kontrol CEA-ab CEA-ab + a-pd-l1 Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting
Men virker det hos mennesker med MSS CRC? Det nye CEA-antistof alene Slide 11 Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting
MSS CRC Det nye CEA-antistof kombineret med PD-L1 Hæmmer Partial metabolic and RECIST-confirmed response in a patient <br />with MSS mcrc Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting
Virkning af kombinationsbehandling hos 11 patienter med MSS mcrc? CEA-TCB at doses 60 mg + atezolizumab demonstrated promising clinical activity in 3L+ patients with MSS mcrc Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting
Snart forår alligevel?
Back-Up slides
Studie TOSCA SCOT IDEA ALL 3 m DFS 81.1 76.7 72 74.6 6 m DFS 83.0 77.1 76 75.5 HR 1.14 (0.99-1.31) 1.0 (0.9-1.1) 1.24 (1.05-1.46) 1.07 (1.00-1.15) Forskel -1.9% -0.4% 4% -0.9% Øvre HR >1.2 < 1.3 >1.2 >1.12 Nedre HR >1.0 >1.0 < 1.0 =1.00 3 m = 6 m Ikke bevist Bevist Dårligere Nej
Coloncancer fraværende? Presented By Suzanne Topalian at 2017 ASCO Annual Meeting
Slide 11 Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
dmmr/<br />MSI-H Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
Introduktion EGFR RAS BRAF mut MEK ERK Skopetz et al. Hong et al. Cancer Disc. 16
Combination Strategies to Overcome Resistance Presented By Chloe Atreya at 2017 ASCO Annual Meeting
MSI and PD-1/PD-L1 inhibitors MSI neoantigenes increased immunoresponse PD-1/PD-L1 are immunomodulators, ved MSI Pembrolizumab a-pd1 Atecilicumab PD-L1