Leukotrien receptor antagonist (Montelukast) til behandling af mild til moderat astma hos voksne Udarbejdet af Flora Riazi, Elmira Christensen, Vesna Djordjevic og Vitalii Tcacenco Vejleder: Mogens Vestergaard Dette studie er lavet i forbindelse med det obligatoriske kursus i forskningstræning under Speciallægeuddannelsen i almen medicin, i perioden august 2009 januar 2010 ved institut for almen medicin, Århus Universitet.
Protokol Leukotrien receptor antagonist (Montelukast) til behandling af mild til moderat astma hos voksne Titel Leukotrien receptor antagonist (Montelukast) til behandling af mild til moderat astma hos voksne. Baggrund Astma er en kronisk sygdom, som er forbundet med varierende grader af luftsvejsobstruktion. Der findes betydelige evidens for, at luftvejsinflammation spiller en væsentlig rolle i astma patogenesen og den associerede bronchiale hyperreaktivitet. Det inflammatoriske mønster i astma er multicellulær med aktivering af blandt andet mastceller og eosinofilocytter med produktion af inflammatoriske mediatorer som histamin og leukotriener. Antiinflammatorisk behandling med inhalationssteroider er første valgs behandling til patienter med persisterende astma symptomer. Mange patienter forbliver dog symptomatiske og luftvejsinflammationen persisterer trods steroid behandling. Udforskning af den tilgrundliggende årsag til inflammation har ført frem til den nyeste kategori af astma behandling med leukotrien receptor antagonister. Formål Vi vil med denne opgave gennemgå den videnskabelige litteratur med det formål at belyse, om der er evidens for at anvende Leukotrien receptor antagonister (Montelukast) til behandling af astma hos voksne patienter med mild til moderat astma. Materiale og Metoder: Litteraturstudium med søgning i Pubmed med MeSH ordene: Asthma AND Montelukast. Vi har endvidere hentet informationer fra Institut for rational farmakoterapi hjemmeside, lægemiddelstyrelsens produktresume, Cochrane databasen, og vejledning om astma behandling fra dansk lungemedicinsk selskab fra januar 2009. Tidsplan, aftaler, opgaver Vi har lavet en stor del af opgaven i fællesskab. Vi delte dog artiklerne i mellem os til grundig gennemgang. Protokol, Baggrund, Formål og metoder klar til første møde med vejleder Mogens Vestergaard fredag den 18.09.09. Næste gruppemøde fredag den 9 eller den 16.0.09. Vi vil sigte mod at gøre opgaven færdig i uge 46-47. Forkortelser: PEF: Peak expiratory flow FEV1: Forceret expiratory volumen 1 sekund ICS: Inhaleret corticosteroid MON: Montelukast FP: Fluticasone propionate 2
Baggrund Leukotrien receptor antagonist (Montelukast) til behandling af mild til moderat astma hos voksne Epidemiologi Astma bronchiale er en hyppig kronisk sygdom over hele verden. Den globale forekomst af astma varierer fra 1 til 18 %. Man anslår at ca. 300 millioner mennesker lider af astma og omkring 250 000 dør af sygdommen hvert år på verdens plan. (2). Astma er en hyppig forekommende sygdom hos børn og unge voksne, hvor prævalensen i Danmark ligger på ca. 7-11 % (8,9). Astma er et stort sundhedsproblem både med hensyn til livskvalitet og sygelighed, og endda potentielt livstruende (1,2,3). Flere undersøgelser fra en række lande har rapporteret om en stigning i forekomsten af astma i de seneste årtier (4,5,6,7,9). Definition af astma Astma karakteriseres ved hyperreagerende luftveje med anfaldsvise bronkospasmer, trykken i brystet, åndenød, pibende/ hvæsende vejrtrækning, hoste og hvidlig ekspektoration, der svinder enten spontant eller efter specifik behandling(2,3,8). Symptomerne kan komme spontant, ved anstrengelse eller ved udsættelse for luftvejsirriterende stoffer (f.eks. røg) og luftbårne allergener. Astmapatienten er typisk mere eller mindre symptomfri imellem anfaldene. Astma er karakteriseret ved en reversibel og varierende obstruktiv lungefunktionsnedsættelse. Lungefunktionen er ofte normal når patienten ikke har symptomer. Astma er kendetegnet ved inflammation i de små luftveje og en øget tendens til kontraktion af de glatte muskelceller. Denne såkaldte bronkiale hyperreaktivitet og inflammation menes at være årsag til bronkospasmer, øget slimdannelse og hoste (2,3,8). Patofysiologi Inflammation i luftvejene hos astmapatienter involverer flere komponenter og celletyper, især mastocytter, eosinofilocytter og TH2 lymfocytter. Aktivering af disse celler fører til frigivelse af proinflammatoriske mediatorer og cytokiner, som forårsager vaskulær lækage, sammentrækning af bronchiale glatte muskler, infiltration med inflammatoriske celler, hypersekretion af slim, bronchial hyperreaktivitet, og i sidste ende remodelering af luftvejene. (10). Figure 1. Leukotriener er inflammatoriske stoffer, som hovedsagelig stammer fra mastocytter og eosinofilocytter. De er meget bronchokonstriktoriske (1000 gange mere end histamin) og hæmning af luekotrienernes funktion er specifikt forbundet med en forbedring af lungefunktion og astma symptomer(11). Leukotriener er dannet fra arachidonsyre, der frigives fra celle-membranen ved hjælp af phospholipase A2 (PLA2). Den frie arachidonsyre kan derefter metaboliseres via cyclooxygenase vejen til at generere prostaglandiner, tromboxaner, og prostacyclin eller via 5- lipoxygenase vejen, til at danne leukotrienerne C4, D4 og E4. Arachidonsyre præsenteres for 5- lipooxygenaseenzymet ved hjælp af et hjælpe-enzym kaldet 5-lipoxygenase aktiverende enzym (FLAP). Denne interaktion leder til dannelsen af et ustabilt intermediærprodukt kaldet LTA4. Afhængig af celletypen metaboliseres LTA4 til et kemotaksin LTB4 eller til LTC4. LTC4 transporteres aktivt ud af cellen og bliver i blodet eller i vævet metaboliseret til LTD4 og derefter til LTE4. LTE4 udskilles i urin eller metaboliseres videre til andre biologiske inaktive produkter.(11) Rationalet for at blokere Leukotrien kaskaden er, at de findes i øgede koncentrationer i bronkial skyllevæske, blodet samt urin i tilslutning til både et spontant og induceret astmaanfald. Leukotriener LTC4 og LTD4 er de mest potente. Disse binder sig til Leukotrienreceptorer (CystLT) i luftveje og forårsager inflammation ved øget bronchokonstriktion, øget mucusproduktion, øget karpermeabilitet samt eosinofil recruitment. Hos patienter med astma er luftvejene 100 til 1.000 3
gange mere følsomme over for inhaleret leukotriener D4 og E4 end normale forsøgspersoners luftveje.(11) Figure 2. Typer af AntiLeukotriener / Leukotrienantagonister Der findes to typer af antileukotrien agenter: Leukotriensynthese inhibitor og Leukotrien recptorantagonister. Leukotriensyntesen kan blokeres enten med 5-Lipooxygenase inhibitor, som blokerer den katalytiske aktivitet af 5-lipooxygenasen eller FLAP Inhibitor, som forhindrer bindingen af arachidonsyre til FLAP. Lekotrienreceptor antagonister (LTRAs) binder sig til receptorerne og blokerer virkning af leukotriener på receptorniveau. (11) AntiLeukotrien agenter blev indført i USA midten af 1996 efter at have været tidligere tilgængelig i Europa Og Japan (11). Montelukast (Singulair) er eneste markedsførte præparat i Europa.(12). Astmamidlet Singulair kom på det danske marked i februar 1998 og blev tildelt generelt tilskud 13. juli 1998.(13). Det er denne type af Leukotreiantagonister, som vi vil koncentrere os om i vores opgave. Det er en LTD4-receptorantagonist og et oralt aktivt stof, som med stor affinitet og selektivitet binder sig til CysLT1 receptoren. Effekten er bronkodilaterende og anti-inflammatorisk. Forbrug af Montelukast i den primære sektor i Danmark er stigende fra 35,2 mil.kr i 2004 til 59,2 mil.kr i 2008 (opgjort i apotekers udsalgspris). (14) Farmakokinetiske egenskaber Montelukast absorberes hurtigt efter oral administration. Den gennemsnitlige peak plasma koncentration (c max) opnås for den 10 mg filmovertrukne tablet tre timer (T max) efter administration hos fastende voksne. Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed er 64 %. Den kliniske effekt indtræder i løbet af 1-2 døgn i form af symptomreduktion.(13) Montelukast og dets metabolitter udskilles næsten udelukkende gennem galden. Det er ikke nødvendigt at justere dosis for ældre patienter med nyreinsufficiens eller patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion. Montelukast kan indtages med eller uden et måltid.(13) Astma behandling Gældende anbefalinger for astma omfatter følgende lægemidler: kort- og langtidsvirkende beta-2- agonister, inhalations- og peroralt steroider, teofilamin og antileukotrien agenter (2,3,8). Behandlingstrin (Dansk lungemedicinsk selskab, januar 2009) Trin1 Trin2 Trin 3 Trin 4 Trin 5 Vælg ét præparat Vælg ét præparat Tillæg et eller flere præparater Tillæg et eller flere præparater Mellem- eller Mellem- eller Peroral steroid Korttidsvirkende beta-2-agonist højdosis inhalations-steroid højdosis inhalations-steroid + Montelukast Lav-dosis inhalations-steroid + Langtidsvir-kende beta-2-agonist Lav-dosis inhalations-steroid + Montelukast Langtids-virkende agonist Lav-dosis inhalationssteroid beta-2- Mellem- eller høj-dosis inhalations-steroid + Montelukast Overvej Anti-IgE behandling (specialist opgave) Lavdosis inhalations-steroid + Teo-fylamin Mellem- eller høj-dosis inhalations-steroid + Teofylamin 4
Formål Leukotrien receptor antagonist (Montelukast) til behandling af mild til moderat astma hos voksne Udfra videnskabelig litteratur ønsker vi at belyse, om der er evidens for, om kombinations behandling med Montelukast har plads i behandling af mild til moderat astma hos voksne med persisterende astma symptomer trods behandling med inhalations Korticosteroider (ICS) i almen medicin. Vi vil tage udgangspunkt i følgende delformål: Vi ønsker at undersøge om: Montelukast som tillæg til inhalationscorticosteroider (ICS) kan forbedre astmakontrol sammenlignet med ICS som monoterapi i lav - og højdosis. Kombinations behandling med Montelukast og ICS kan erstatte den konventionale behandlingsregime i form af langtidsvirkende beta2agonist plus ICS. Vi vil vurdere effekten af ovenstående behandlingsregimer på følgende kliniske outcomes: astma symptomer, astma exacerbation, og forbrug af korttidsvirkende beta 2 agonister. Metoder Foreliggende opgave er baseret på et litteraturstudium. Vi har søgt i Pubmed og har benyttet MeSH termerne: Asthma og Montelukast. Første MeSHord Asthma gav flere mulige MeSH-ord længere ned i MeSH træet, og her valgte vi det første i rækken (Asthma), da vi vurderede, at det kom tættest på vores formål. Søgning på dette gav resultat på 88033 artikler heraf 125 Reviews. Anden MeSH ord Montelukast gav resultat på 1219 artikler heraf 178 Reviews. Vi kombinerede de to MeSH ord med AND, som gav resultat på 682 artikler heraf 125 Reviews. Herefter opstillede vi følgende inklusionskriterier: Humans, clinical trials, randomized clinical trials, reviews, alder > 15 år, sprog engelsk, dansk og norsk, hvilket reducerede antallet af artikler til 180 heraf 25 reviews. Vi valgte artikler, hvor man har sammenlignet effekten af Montelukast som kombinations behandling med ICS med langtidsvirkende beta 2 agonist + ICS. Desuden valgte vi, artikler som sammenlignede effekten af Montelukast som tillæg til ICS med Lavdosis ICS eller dobbeltdosis ICS som monoterapi hos voksne patienter med mild til moderat astma med persisterende symptomer. Vi ekskluderede artikler omhandlende akut astma behandling hos patienter med astma, allergisk rhinitis, børn med astma, patienter med anstrengelses- eller aspirin induceret astma, og Churgstrauss. Desuden fravalgte vi artikler publiceret før 1999 og artikler omhandlede studier som havde eosinofiliinflammation som eneste outcome. Efter gennemlæsning af titlerne på de 180 artikler udvalgte vi 14 reviews og 33 original artikler som var relevante for vores formål.. Efter gennemlæsning af disse artiklers abstracts udvalgte vi 3 reviews og 10 original artikler; som opfyldte ovenstående kriterier og blev inkluderet i denne afhandling. Vi har i disse artikler fokuseret på kliniske outcomes som FEV1, PEF, astmasymptomer i form af (astmafri dag- nat, behov for korttidsvirkende beta-2 agonist), astma exacerbation og livskvalitet. 5
I artiklerne er der anvendt astmasymptom score fra Likert Scala og er følgende: 0, ingen symptomer; 1,symptomer tilstede men forårsagede ikke ubehag; 2, symptomer forårsagede ubehag men begrænsede ikke daglige aktivitet, 3, symptomer begrænsede en normal daglig aktivitet; 4, symptomer forårsagede ubehag og begrænsede to eller flere daglige aktiviteter; 5, symptomer forårsagede ubehag og forhindrede daglige aktiviteter. Astmaexacerbation er defineret som følgende: at være vågen hele natten i to sammenhængende nætter, stigning fra baseline > 50 % i symptomscorer, behov for korttidsvirkende beta-2 agonist > 4 pust dagligt, fald fra baseline > 30 % eller > 100 L/min i PEF eller daglig variation mere end 20 % i PEF, behov for oral corticosteroider og akut astma anfald. Livskvalitet er vurderet ved at anvende en anerkendt astma specifik livskvalitet spørgeskema (scorer fra 1 til 7 hvor 1 er værst). Spørgeskemaet er lavet af Juniper EF (15). Vi har endvidere indhentet information fra IRF hjemmeside, lægemiddelstyrelsens produktresume` og cochrane databasen. Vejledning fra dansk lungemedicinsk selskab og GINA guidlines er også anvendt. Resultater Vi fandt 10 originale artikler, som omhandler vores forskningsspørgsmål. Alle artikler er randomiseret dobbelt blindet studier. Montelukast added to inhaled Beclomethasone in treatment of Asthma. Am J Respir 1999 (16) Et 16 ugers multinational (70 centre, 18 lande) randomiseret dobbelt blindet studie, hvor man efter 4 ugers tilpasningsperiode sammenlignede effekten af MON + beclometasone 200 mikg x2 dgl (n = 193) med beclometasone 200 mikg x 2 dgl (n = 200 ). 177 patienter i MON+ICS og 178 i ICS gruppen gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier: > 15 år, astma i mindst 1 år, behandlet med ICS mindst 6 uger før studiet, FEV1 50 80 % af forventet værdi, stigning i FEV1 efter korttidsvirkende beta 2 agonist. Primær outcome: FEV1 og astma symptomer i dagstid. Resultater: I sammenligning med kun ICS gruppen fandt forskergruppen (Tabel 1): Signifikant stigning i FEV1, morgen PEF i MON + ICS gruppen. Signifikant reduktion i natlige opvågninger og daglig astma symptomer i MON + ICS. Større reduktion i astma exsarcebationer i MON + ICS gruppen om end værdien ikke var statistisk signifikant. Konklusion: Kombinations behandling med MON + ICS resulterede i signifikant bedre symptom kontrol og stigning i FEV1 og PEF. Tab le 1 Outcomes ICS(n=200) ICS+MON (n=193) Morgen PEF, L/min +2,65 +10,41 FEV1, L -0,02 0,14 Dagssymptom score -0,02-0,14 Natlige opvågninger, nat/uge -0,45-1,04 Astma eksacerbationer, % dag 17,92 13,37 +/- angiver ændringer i forhold til baseline 6
Effect of Montelukast added to inhaled budesonid on control of mild to moderat asthma. Thorax 2003 (17) Et multicenter (80 hospitaler i Spanien) randomiseret dobbelt blindet 16 ugers studie, hvorved man sammenlignede effekten af MON 10 mg + Budenosid 400-1600 mikg dgl versus Budenosid 400-1600 mikg dgl. I løbet af to ugers tilpasningsperiode fik alle patienter konstant dosis of ICS 400-1600 mikg dagligt fordelt på to doser. Herefter blev 639 patienter randomiseret til enten at få Mon + ICS eller fortsætte med deres sædvanlige ICS. 202 patienter fik ICS 400-800 μg /dgl 219 patienter fik MON + ICS 400-800 μg /dg. 15 patienter fik ICS 801-1200 μg /dgl 18 patienter fik MON + ICS 801-1200 μg /dg. 91 patienter fik ICS 1201-1600 μg /dgl 80 patienter fik MON + ICS 1201-1600 μg /dg. 573 patienter 90 % gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier: Alder >18 år, FVE1 > 55 %, Stigning i FEV1: 12 % ved reversibilitets test. Patienter med daglige symptomer med symptom scorer på 64 ud af max 336 og forbrug af pn anfaldsmedicin mindst x 1 dagligt. Primær outcome: astma exacerbation. Resultater: I sammenligning med kun ICS gruppen fandt forskergruppen (Tabel 2): Signifikant reduktion 35 % i astma exacerbation, natlige opvågninger, behov for anfaldsmedicin i Mon + ICS gruppen. PEF steg signifikant i Mon + ICS gruppe. Forbedringer i daglig astma symptomer, astma specifik quality of life scores og FEV1 sås i MON gruppen men resultaterne var ikke signifikante. Ovenstående resultater var uafhængige af ICS dosis. Kombinations behandling med ICS + MON forebyggede 1 astma exacerbationsdag for hver 13 dage med behandling og gav en astma fri dag for hver 10 dage med behandling. Konklusion: Ved at tillægge MON til patienter med mild persisterende astma symptomer trods 400-1600 mikg Budenosid opnåedes signifikant forbedring i astma kontrol i form af stigning af antal astma fri dage, reduktion i astma exacerbationer og pn anfaldsmedicin. Tab el 2 Outcomes ICS (n=308) MON + ICS (n=327) pn forbrug af anfaldsmedicin % - 4,92-17,26 Morgen PEF L/min 11,3 16,86 Dagssymptom scorer - 0,24-0, 34 Asthma quality of life score + 0,52 + 0,60 FEV 1 % 2,49 2,63 +/- angiver ændringer fra baseline Randomised controlled trial of Montelukast plus inhaled Budesonid versus double dose inhaled budesonid in adult patients with asthma. Thorax 2003.(18) Et 12 ugers dobbelt blindet randomiseret studie, hvorved man sammenlignede den kliniske effekt af kombinations behandling med Budenosid + MON med en fordobling af Budenosid dosis. Efter en måneds forberedelses tid, blev ptt som ikke var sufficient behandlet på 800 mikg inhalations Budenosid dgl, og som opfyldte inklusionskriterier randomiseret til enten at få MON 10 mg + ICS 800 mikg/dgl (n=448) eller ICS 800 mikg x 2 /dgl (n=441) for 12 uger. 428 patienter i Mon + ICS og 415 patienter i ICS gruppen gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier Alder 15-75 år, ikkeryger eller eksryger, har diagnosen astma i mindst 1 år, ikke velbehandlet med ICS monoterapi i gængse doser. FEV1 > 50 % af forventet værdi, forbedring i FEV1 > 12 % efter b2 agonist administration. Brugen af pn b2 agonist blandt de inkluderede skal ligge på mindst 1 sug/dag i de sidste 2 uger af tilpasningsperioden. 7
Primær outcomes: kliniske symptomer og lungefunktion PEF. Resultater: Begge behandlingsregimer over de 12 uger gav signifikant progrederende forbedring af morgen PEF men der var ingen forskel mellem de to grupper. Ændringen i morgen PEF fra baseline i løbet af de første 3 dage af behandling var hurtigt og signifikant større i MON+ICS gruppen i forhold til dobbeltdosis ICS. Behov for anfaldsmedicin, antal dage med symptomer, natlige opvågninger, eksacerbationer og eosinofili målt i perifere blod faldt i begge grupper men ingen forskel mellem grupperne. Astma frie perioder samt forbedret livskvalitet (socialt, fysisk, psykisk, miljø stimuli) vurderet ved et spørgeskema steg fra baseline i løbet af sidste 4 uger i begge grupper men ingen signifikant forskel mellem grupperne. (Tabel 3) Konklusion: Kombinations behandling med ICS+ MON er en lige så effektive og veltolerabel alternative behandling til patienter med persisterende symptomer som dobbelt dosis ICS. Tab el 3 Outcomes ICS (n=441) ICS+MON (n=448) Morgen PEF, L/min +33,5 +30,1 Brug af anfaldsmedicin, pust/dag -0,75-0,78 Natlige opvågninger, % nat Reduktion fra 13,8 % til 3,9 % Reduktion fra12,3 % til 2,3 % Astma eksacerbationer, % dag 6,3 6,7 Livskvalitetsscore ændring +0,59 +0,71 +/- angiver ændringer i forhold til baseline Effects of MON compared to double dose budesonid on airway inflammation and Asthma control. Respir Med 2007 (19) Et 12 ugers multicenter (4 centre i UK) randomiseret dobbelt blindet studie. 75 patienter blev inkluderet og fik 800 mikrogram Budenosid i 4 uger og blev derefter randomiseret til at få enten 1600 mikrogram ICS (n = 37) eller 800 mikrogram ICS + 10 mg MON (n = 38) i 12 uger. 34 patienter i ICS og 36 i ICS + MON gruppen gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier: Alder 15-70 år, ikke ryger, mere end 1 års anamnese med astma symptomer, behandlet kun med ICS, pn anfalds medicin, reversibilitet målt ved forbedring af FEV1 >12 % eller PEF > 15 %, fortsat symptomer trods behandling med ICS I de sidste 2 uger af tilpasningsperioden. Primær outcome: luftvejsinflammation målt som eosinofili i sputum. Resultater: Studiet viste ikke, at der var relation mellem luftvejsinflammation målt som eosinofili i opspyt og forbedringer i astma symptomer Begge behandlingsregimer viste lignende signifikante forbedringer i livskvalitet og lungefunktion målt med PEF uden forskel mellem grupperne (Tabel 4) Konklusion: Studiet viste, at forholdet mellem astmasymptomer, dårlig lungefunktion og luftvejs eosinofili er kompleks, dette konkluderet udefra, at to tredje del af patienter med ikke velbehandlet astma symptomer ikke havde målbar eosinofili i opspyt. Tab el 4 Outcomes ICS ICS + MON Morgen PEF, L/min + 32 + 31 Livskvalitetsscore ændring + 0,64 + 0, 52 +/- angiver ændringer i forhold til baseline 8
Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus Montelukast.J Allergi clin immunol. 2000 (20) Et 12 ugers multicentre (39 stater i USA) dobbelt blindet studie, hvor patienter blev efter 3 ugers tilpasningsperiode randomiseret til enten Fluticasone propionate(fp)/salmeterol (n = 222) eller MON + FP (n = 225). 89 % patienter i FP/salmeterol og 87 % i MON + FP gruppen gennemførte hele studiet. Persisterende astma symptomer blev evalueret gennem sidste 7 dage af tilpasnings periode ved gennemsnitlig forbrug af anfaldsmedicin 4 pust dgl og symptom scorer 2 i 3 dage eller 3 natlige opvågninger. Symptomerne kunne være trykken for brystet, åndenød og hvæsende vejrtrækning. Inklusionskriterier: Alder>15 år. Astma > 6 mdr. Astma medicin lav-moderat dosis ICS i 1 mdr op til studiet. FEV1 50-80 % racekorrigeret for Afroamerikaner. Stigning i FEV1 >12 %. Begge grupper var sammenlignelige mht alder, sex og lungefunktion. Outcomes: astma symptomer, exacerbationer og lungefunktion. Resultater: I sammenligning med MON + ICS gruppen fandt forskergruppen (Tabel 5): Signifikant stigning både i morgen og aften PEF i Beta2+ICS gruppe. Denne stigning blev observeret gennem hele studiet ved kontrol i uge 1,4,8 og 12. Signifikant stigning i FEV1 i beta2+ics gruppe 15 % i fht Mon +ICS 8%. Signifikant reduktion i forbrug af anfaldsmedicin i beta2+ics. Antal dage uden behov for anfaldsmedicin var lav ved baseline og sammenlignelige i begge grupper. I løbet af 1-12 uger havde beta2+ics gruppen signifikant højere procent del af dage uden behov for korttidsvirkende beta 2. Astmasymptom scorer, var relativt lav ved baseline i begge grupper. Trods dette blev åndenøds symptomer signifikant reduceret i beta 2+ ICS. I øvrigt ingen signifikant forskel i andre symptomer så som trykken for brystet og hvæsende vejrtrækning. Signifikant færre pt i Beta2+ICS gruppe oplevede astmaexacerbation.. Konklusion: symptomatiske patienter på lav dosis ICS viste signifikant forbedring i astma symptomer og lungefunktion i beta 2 + ICS gruppen. Tab el 5 Outcomes Beta2agonist + ICS(n=222) MON+ICS(n=225) Morgen PEF, L/min +24,9 +13,0 Aften PEF, L/min +18,9 +9,6 FEV1, L +0,34 +0,2 Brug af anfaldsmedicin, pust/dag -1,55-1,14 Symptomfrie dage, % dag +26,3 +19,1 Astma eksacerbationer, % af pt 2 6 Symptomscore ændring -0,49-0,41 +/- angiver ændringer i forhold til baseline Salmeterol powder provides significantly better benefit than Montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001.(21) Et 12 ugers multicenter (71 centre I USA og Puerto Rico) randomiseret dobbelt blindet studie, hvor man sammenlignede effekten af Fluticasone propionate FP/Salmeterol (n = 476) med MON + FP (n = 472). 452 i Beta 2 + ICS og 448 i MON + ICS gruppen gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier: Alder >15 år, patienter med astma i mindst i 6 mdr og behandlet med inhalationssteroider i 6 uger op til studiet, FEV1 50 % - 80 % af forventet værdi og stigning i FEV1> 12 % efter korttidsvirkende beta 2 agonist. Patienter med symptom score 2 på 3 dage eller forbrug af anfaldsmedicin 4 pust dgl. 9
Primær outcomes: symptom kontrol og lungefunktion. Resultater: I sammenligning med MON + ICS gruppen fandt forskergruppen (Tabel 6): signifikant stigning i morgen og aften PEF i Beta 2 + ICS gruppen over hele 12 uger. Signifikant stigning i symptom fri dage og natte i Beta 2 + ICS gruppen. Signifikant reduktion i behov for pn anfalds medicin i Beta 2 + ICS gruppen. Signifikant reduktion i symptom score og natlige opvågninger i Beta 2 + ICS gruppen. Ingen signifikant forskel mellem grupperne mht astma eksacerbationer. Konklusion: Kombinations behandling med Beta 2 + ICS giver signifikant bedre symptom kontrol og lungefunktion i forhold til MON + ICS. Tab el 6 Outcomes Beta2+ICS(n=476) MON+ICS(n=472) Morgen PEF, L/min +35,0 +21,7 Aften PEF, L/min +34,3 +23,2 Symptomfrie dage, % dag +24 +16 Natlige opvågninger, nat/uge -1,42-1,32 Brug af anfaldsmedicin, pust/dag -1,51-1,31 Symptomscore ændring -0,55-0,41 Astma eksacerbationer, % af pt 6 5 +/- angiver ændringer i forhold til baseline The Salmeterol/Fluticasone combination is more effective than Fluticasone plus Montelukast in asthma respiratory medicine 2002 (22) Et 12 ugers multinational (114 centre i 19 lande) randomiseret dobbelt blindet studie, hvor man sammenlignede effekten af FP (Fluticasone 100 mikg / Salmeterol 50 mikg) x2 dgl (n=356) med Mon+ FP (100 mikg x 2) (n=369). Inklusionskriterierne: alder >15 år. I behandling med ICS I mindst 4 uger, dokumenteret anamnese med reversibel luftvejsobstruktion og bedring af FEV1 på over 15 % efter behandling med salbutamol. Efter 4 ugers tilpasnings periode blev 725 ptt med fortsat astma symptomer og med PEF > 50 % og < 85 % inkluderet. Ptt med FEV1 < 50 % af forventet værdi blev ekskluderet. Resultater: Forskergruppen fandt følgende (Tabel 7): Gennemsnitsværdi af morgen og aften PEF var forbedret i begge grupper men blev målt signifikant højere i Beta 2 + ICS gruppen. Det samme gælder FEV1. Antal symptomfrie dage og natte steg i begge grupper, men sandsynligheden for symptom frie dage var signifikant højere i Beta 2 + ICS. Signifikant reduktion i forbrug af anfaldmedicin om dagen i Beta 2 + ICS gruppen, men forbrug om natten var også reduceret men nåede ikke signifikant niveau. Antal exacerbationer var signifikant mindre i gruppe Beta 2 + ICS, og tiden til første exacerbation var også længere i denne gruppe samlignet med gruppen MON+ ICS Konklusion: Begge behandlinger forbedrede patienternes symptomer, men behandling med Beta 2 +ICS resulterede i signifikant større forbedring i FEV1, PEF og reduktion af antal af exacerbationer og dermed mere effektiv end MON + ICS. Tab el 7 Outcomes Beta 2+ICS(n=404) MON+ICS(n=401) Morgen PEF, L/min +36 +19 Aften PEF, L/min +29 +14 10
FEV1, L +0,26 +0,17 Symptomfrie dage, median % 50,0 38,5 Symptomfrie nætter, median % 78,6 71,4 Dage uden brug af anfaldsmedicin, median % 71,4 66,7 Natter uden brug af anfaldsmedicin, median % 92,9 85,7 Astma eksacerbationer, % af pt 10 12 +/- angiver ændringer i forhold til baseline Montelukast and Fluticasone compared With Salmeterol and Fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults one year, double blind, randomised, comparative trial BMJ 2003 (23) Et årige randomiseret dobbelt blindet multinational studie (148 centre og 37 lande), hvor man sammenlignede effekten af FP (Fluticasone 100 mikg / Salmeterol 50 mikg) x2 dgl (n=743) med MON + FP (100 mikg x 2) (n=747). Inklusionskriterier: Alder 15-72 år, har mindst 1 års anamnese med symptomer på kronisk astma, FEV1 på 50 % - 90 % af forventet værdi, forbedring i FEV1 eller morgen PEF på >12 % efter brug af b2 agonist. Behandling med ICS i mindst 8 uger inden opstart af studiet, mindst 1 pust af pn b2 agonist dagligt. Primær outcome var procentdel af patienter med mindst 1 tilfælde af exacerbation. Resultater: Ingen signifikant forskel af antal af astma exarcebationer mellem grupperne. Signifikant fald i antallet af natlige opvågninger i begge grupper men ingen signifikant forskel mellem grupperne. Signifikant forbedring af astma-specifik quality of life scoring i begge grupper, men ingen signifikant forskel mellem de 2 grupper. Signifikant forbedring af FEV1 før brugen af b2 agonist i begge grupper sammenlignet med baseline, men forbedringen var højere i Salmeterol - gruppen. Der var imidlertid ingen signifikant forskel på FEV1 efter brugen af bronkodilaterende midler, tydende på evt tab af reversibilitet i Beta 2 + ICS gruppen Forbedring i morgen PEF i begge grupper sammenlignet med baseline, men forbedringen var signifikant højere i Beta 2 + ICS gruppen. signifikant fald i eosinofili i perifere blod i MON + ICS gruppen. Dette kunne ikke påvises i Beta 2 + ICS gruppen. Signifikant højere incidence af bivirkninger i Beta 2 + ICS gruppen i forhold til MON + ICS gruppen. Det gælder også alvorlige bivirkninger. En pt i denne gruppe døde af voldsomt astmaanfald, som sandsynligvis var relateret til behandlingen iværksat i studiet. En pt i Salmeterol gruppen rapporterede påvirkning i blodprøver i form af neutropeni, og påvirkede levermakører Konklusion: Montelukast er en mindst lige så god tillægsbehandling til patienter med persisterende astmasymptomer trods lav dosis ICS - behandling sammenlignet med konventionel kombinations behandling med Beta 2 + ICS. Tab el 8 Outcomes Beta 2+ICS(n=743) MON+ICS(n=747) Astma eksacerbationer, % af pt 19,1 20,1 Natlige opvågninger, nat/uge -1,74-1,68 FEV1, L +0,19 +0,11 Morgen PEF, L/min +34,49 +17,73 Bivirkninger, % af pt 72,4 71,0 +/- angiver ændringer i forhold til baseline Addition of Montelukast or Salmeterol to Fluticasone for protection against asthma attacks: a randomized, double-blind, multicenter study Allergy Asthma Immunol 2004 (24) 11
Et 1 årige randomiseret, dobbelt-blindet, multicenter studie (132 centre i USA), hvor patienter med fortsat symptomer på Fluticasone 220 mikg/dgl efter 4 ugers tilpasningsperiode blev randomiseret til enten Salmeterol 84 mikg/dgl + Fluticasone 220mkg /dgl (n=730) eller Montelukast + Fluticasone 220 mikg/dgl (n=743) i 48 uger. 617 patienter i Beta 2 + ICS og 615 i MON + ICS gruppen gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier: alder >14 år, kronisk astma i mindst 1 år, baseline FEV1 mellem 50 % og 90 % reversibilitet på mindst 12% (FEV1 stigning efter prealbuterol), astma symptomer, som kræver pn anfaldsmedicin x 1 dgl i løbet af de sidste 14 dage af run - in periode, Patienterne har brugt ICS dgl i mindst 8 uger før det første besøg. Primære outcomes var procentvis af patienter med mindst et tilfælde med eksacerbation. Resultater: 80 % af patienterne i Montelukast gruppen og 83,3 % af patienterne i Salmeterol - gruppen forblev eksacerbationsfri løbet af de 48 ugers behandling. Signifikant reduktion i eosinofili i perifere blod i MON + ICS gruppen i forhold til beta 2 + ICS gruppen. Signifikant stigning i prealbuterol FEV1, asthma specifik quality of life, morgen og aften PEF i Beta 2 + ICS gruppen i forhold til MON + ICS gruppen. Signifikant reduktion i natlige opvågninger og dagsymptomer i Beta 2 + ICS. Begge behandlinger var generelt veltolereret. Konklusioner: Tillæg af Montelukast eller Salmeterol til inhalationssteroid beskytter de fleste patienter fra astmaanfald i en 1-årig periode. Studiets resulteter er uafgjort mht forskellen mellem de to behandlingsregimer. Tab el 9 Outcomes Beta2+ICS(n=730) MON+ICS(n=743) Astma eksacerbationer, % af pt 16,7 20 FEV1, % af forventet +5,12 +3,14 Morgen PEF, L/min +55,0 +40,8 Aften PEF, L/min +33,4 +47,4 Dagssymptom score -0,66-0,48 Symptomfrie dage, dage/uge +1,69 +1,15 Natlige opvågninger, nat/uge -0,79-1,02 Brug af anfaldsmedicin, pust/dag -1,66-1,15 Livskvalitetsscore +0,90 +0,78 +/- angiver ændringer i forhold til baseline Salmeterol plus fluticasone propionate versus fluticasone propionate plus montelukast: a randomised controlled trial investigating the effects on airway inflammation in asthma Respiratory Research September 2007 (25). Et 12 ugers multicenter randomiseret dobbelt blindet studie, hvorved man sammenlignede effekten af kombinations behandling af langtids virkende beta 2 agonist + lav dosis ICS (Seretid 50 mikg x2 dgl) (n=33) med MON 10 mg + lavdosis ICS Flixotide 50 mikg x2 dgl (n=33). 24 patienter i Beta2 + ICS og 29 i MON + ICS gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier: Alder 18-50 år FEV1 61-85 %, PEF variation > 10 % i sidste 10 dge of run in periode, PC20 < 8 mg/ml med methacholine challenge.. Primær outcomes var at måle eosinofili i sputum. Resultater: Ad 1. luftvejsinflammation: Inflammatoriske markører som eosinofili og cysteinyl leukotriener faldt i sputum i begge grupper men ikke signifikant fra baseline og ingen signifikant forskel mellem de to grupper. 12
Ad 2. lungefunktion: Morgen og aften PEF steg signifikant i Beta2 + ICS gruppe sammenlignet med MON+ICS gruppen. FEV1 steg også mere i Beta2+ICS, men uden signifikant forskel. Ad.3 symptomer: Antal symptomfrie dage og nætter viste tendens til at stige mere i beta2 + ICS. Antal dage og nætter uden behov for anfaldsmedicin steg også i Beta 2 + ICS gruppen, men der var kun signifikant forskel for nat-forbruget, sammenlignet med MON+ICS gruppen. Konklusion: Der var ikke signifikant ændring i inflammatoriske celler i sputum i hverken beta 2 + ICS eller MON + ICS gruppen. Man fandt signifikant bedre symptom kontrol og stigning i PEF i Beta 2 + ICS gruppen. Tab el 10 Outcomes Beta 2 + ICS Mon + ICS Morgen PEF L/min 61,9 28,7 Aften PEFL/min 41,7 19,0 FEV 1 L 0,41 0,30 Symptomfri dag, % dag + 67 % + 38 % Symptomfri nat, % nat + 37 % + 25 % + / - angiver ændringer fra baseline Diskussion Vores studie af litteraturen har vist at kombinations behandling med MON + ICS er lige så effektiv som dobbeltdosis ICS og signifikant bedre end lavdosis ICS som monoterapi. Kombinations behandling med beta 2 agonist + ICS har vist signifikant bedre effekt end MON + ICS. Kvaliteten af de valgte artikler til denne opgave Design: Alle artikler er randomiseret dobbelt blindet studier. Ved randomisering er de rekrutterede deltager fordelt efter et tilfældighedsprincip i behandlingsgrupperne. Denne metode gør udvælgelsen uafhængig af forskerens bevidste eller ubevidste ønsker om at opnå bestemte resultater med forsøget. Der undgås også en systematisk forskel i fordelingen af både kendte og ukendte confoundere. Der er desuden anvendt dobbeltblinding i alle studier, dvs. både deltagerne og forskerne er uvidende om hvilken behandling deltagerne har fået. Blinding benyttes for at tilstræbe at informationer om effektmålet indsamles uafhængigt af patienternes behandling og dermed reducere risikoen for differentieret misklassifikation (informationsbias). Blinding er særlig vigtig når effektmålet afhænger af en subjektiv vurdering, hvilket ofte er tilfældet i vores artikler f.eks livskvalitetscoring. Vi har tillid til at blindingen er lykkedes idet alle studier beskrev at, kontrolgruppen fik et farmakologisk inaktivt præparat, der lignede og smagte fuldstændigt det aktive stof. Man har altså anvendt princippet placebobehandling. Samlet er der tre hovedprincipper i det randomiserede forsøg: 1) Randomisering sikrer sammenlignelige populationer 2) blinding sikrer sammenlignelige informationer om behandlingens virkning 3) og placebo behandlingen sikrer, at behandlingseffekten kan sammenlignes uafhængigt af behandlingsomstændelighederne. Det randomiserede studie regnes som det stærkeste epidemiologiske design. Vi finder, at vores artikler opfylder ovenstående kriterier og er således af god metodologisk kvalitet. Det er dog værd at bemærke, at alle artikler enten er sponsoreret af MercK Sharp and Dohme (MSD) eller Glaxosmithkline. Man kan frygte, at medicinalindustrien kunne have påvirket studiets design, patient selektion og fortolkning af resultaterne. 13
Confounding: I alle studier er der ved tabeller redegjort for fordelingen af baseline karakteristika i begge behandlingsgrupper. Begge grupper er sammenlignelige med hensyn til køn, alder, race, FEV1, PEF, pn forbrug af korttidsvirkende beta 2 agonister, daglige astma symptomer, rygeforhold. Randomiseringen ser således ud til at have været effektiv og confounding er en usandsynlig forklaring på resultaterne. Selektionsbias Der er ved tabeller redegjort for antal og årsager til frafaldet i de enkelte studier. Frafaldet synes at være ligelig fordelt i begge behandlingsgrupper. Det er således usandsynligt at selektionsbias spiller en stor rolle for resultatet. Informationsbias: Der er risiko for, at den indsamlede information er upræcise. Vi vurderer, som tidligere nævnt, at blindingen var effektiv. Datakvaliteten vedrørende effektmålene afhænger derfor næppe af om patienterne tilhører Montelukast eller referencekategorien. Potentielle informationsproblemer vil derfor give anledning til ikke-differentieret misklassifikation som vil tendere mod at en potentiel effektiv eller skadelig effekt af behandlingen overses. Generaliserbarhed Ved udvælgelsen af patienter til studierne er der anvendt en bred vifte af eksklusions kriterier så som ryger, eksryger, comorbiditet eller andre alvorlige lungesygdomme, patienter behandlet med peroralt steroid eller med luftvejsinfektion 4 uger forud for studiet, mm. Denne selektion gør det svært at generalisere vores resultater til et breder spektrum af patienter, idet studiepopulationen ikke er repræsentativ for den generelle population. : Statistisk analyse I alle studier er der nogle deltager, der ikke gennemfører den behandling de var randomiseret til. Af 10 studier har 9 anvendt intention-to-treat analysen. Det vil sige, at deltagerne i analysen er placeret i den gruppe, de oprindeligt blev randomiseret til uanset compliance og frafald. Intentionto-treat princippet er nødvendig hvis man skal bevare det randomiserede design og dermed reducere betydningen af kendte og ukendte confoundere. De personer, der forlader studiet er nemlig ofte anderledes på en lang række områder, som kan have betydning for effektmålet. Manglende compliance i randomiserede studier kan medføre at en gavnlig eller skadelig effekt af behandlingen undervurderes når resultaterne analyseres ved intention-to-treat. Til gengæld giver det nok et bedre indtryk af den effekt behandlingen vil have når den udrulles til den generelle befolkning. Resultater Inhalationssteroider hæmmer den kroniske inflammation i luftvejene og repræsenterer den gyldne standard i astmabehandling. Nogle patienter forbliver imidlertid symptomatisk med persisterende luftvejsinflammation. Der er god patofysiologisk evidens for at lekotrienreceptor antagonister ville kunne forbedre behandlingen af disse patienter. I dette litteraturstudie vurderede vi om der er klinisk effekt af Montelukast, som er den eneste godkendt leukotrienreceptorantagonsit i Europa 14
Er der evidens for om Montelukast som tillæg til inhalationscorticosteroider (ICS) kan forbedre astmakontrol sammenlignet med ICS som monoterapi. Vi har fundet 2 artikler (18-19), hvor man har sammenlignet effekten af ICS+MON versus Dobbelt dosis ICS som monoterapi. Begge studier viste signifikant forbedring i morgen PEF og quality of life ved begge behandlingsregimer men ingen signifikant forskel mellem grupperne. Studie 19 var designet til at belyse patofysiologisk indsigt til resultater opnået i studie 18 og anvendte samme inklusions og eksklusionskriterier som 18. Studie 19 viste netop ingen signifikant reduktion i luftvejs inflammation målt ved eosinofili i sputum og konkluderede, at der ikke var korrelation mellem forbedringer i kliniske symptomer og inflammation og rejste dermed spørgsmål om sammenhæng mellem klinikken og patofysiologien. Der var kun 33 patienter i hver behandlingsgruppe og således et meget lille studie (19) med svækket ekstern validitet. Artikel 16 sammenlignede effekten af lavdosis ICS + MON versus lav dosis ICS. Studiet viste signifikant forbedring i FEV1, PEF og astma symptomer i MON + ICS gruppen. Studie 17 sammenlignede effekten af varierende dosis ICS 400-1600 mikg + MON med varierende dosis ICS 400-1600. Studiet viste signifikant reduktion i astma exacerbation, natlige opvågninger, behov for anfaldsmedicin og signifikant stigning i PEF i MON + ICS gruppen. Resultaterne var ens i alle grupper uafhængig af ICS dosis. Styrken i dette studie er, at det er et stort studie med en bred aldersgruppe og varierende doser af inhalationssteroid. Svagheden i dette studie i lighed med andre studier er inklusionskriterier, som kunne være med til at selektere en specifik gruppe af patienter. Vi finder således videnskabeligt grundlag for, at begge behandlingsregimer med MON+ICS versus ICS eller dobbelt dosis ICS giver lige gode resultater med hensyn til astma symptomer og lungefunktion. Da langtidsbehandling med højdosis inhalationssteroider teoretisk kan være forbundet med flere både lokale og systemiske bivirkninger, mener vi at det er nødvendigt med langtidsstudier, hvor man undersøger bivirkningsprofilen ved behandling med MON+ICS versus dobbelt dosis ICS. Er der evidens for om kombinations behandling med Montelukast og ICS kan erstatte den konventionale behandlingsregime i form af langtidsvirkende beta2agonist plus ICS. Alle studier viste forbedringer i astmasymptomer og lungefunktion med både MON + ICS og beta 2 agonist + ICS i forhold til baseline. Studier 20,21 og 22 viste, at kombinations behandling med Beta 2 + ICS reducerede signifikant antal af astma exacerbationer, og studier 23 og 24 viste ingen signifikant forskel mellem grupperne. De sidst nævnte studier er de længste studier (et årige), som har sammenlignet to forskellige add-on behandlinger hos patienter, som ikke er velbehandlet på ICS alene. Studier 20,21, 22 og 24 viste signifikant bedring i PEF, FEV1, symptomfri dage og nat, samt reduktion i Pn anfalds medicin i Beta 2 + ICS gruppen. Studier 23 og 25 viste signifikant bedring i PEF men ikke FEV1 i Beta 2 + ICS. Studie 23 viste dog signifikant bedring i FEV1 før men ikke efter brug af korttidsvirkende beta-2-agonist i beta 2 + ICS gruppen. Montelukast har vist at reducere eosinofili inflammationen signifikant (23,24). Effekten af Montelukast kan teoretisk forklares ud fra dets antiinflammatoriske effekt, hvilket er fundamentet i astma behandling (GINA). Trods dette faktum viser ovenstående studier, at symptom kontrol og 15
lungefunktion er dårligere hos patienter behandlet med MON+ ICS i forhold til Beta 2 + ICS. Disse observationer støtter det synspunkt, at forholdet mellem astma symptomer, lungefunktion og luftvejs eosinofili er kompleks og ikke helt klarlagt (18, 25). En stor metaanalyse (26) baseret på 19 placebokontrollerede studier har vist, at langtidsvirkende beta-2- agonister medførte øget risiko for sygehusindlæggelse grundet astma-eksacerbation, livstruende astmaanfald og astma relateret død, sammenlignet med placebo. Forskergruppen konkluderede fra analysen, at for hver 1000 patienter der behandles i 1 år, vil langtidsvirkende beta 2 agonister forårsage ca 14 indlæggelser pga astma eksacerbation, 2 livstruende astmaanfald og 1 astmarelateret dødsfald. Som modvægt vil ca 50 færre patienter have behov for prednisolon pga. astma-eksacerbationerne. Man har dog ikke defineret placebogruppen nærmere, og dette er en stor svaghed i denne analyse. I lyset af den foreliggende metaanalyse, som har vist øget risiko for alvorlige bivirkninger med langtidsvirkende beta 2 agonister, og resultater fra ovenstående studier, finder vi, at Montelukast er en alternativ add-on behandling til patienter, som ikke er velbehandlet på lavdosis inhalationssteroid. Det skal dog erindres, at der ikke er undersøgt for, om Montelukast også kan medføre risiko for alvorlige astma-eksacerbationer og bivirkninger på langsigt. Langtids studier er nødvendige for at kunne vurdere compliance, effekt og bivirknings profilen af forskellige alternative behandlinger til patienter med mild til moderat astma. Styrker af vores studie: Vi har valgt at foretage systematisk søgning på en af de største og mest kendte søgemekanismer i verden (Pubmed) efter først at have brugt MeSH databasen. De udvalgte artikler har den stærkeste epidemiologiske design: Randomiserede dobbeltblindet studier Der er redegjort for frafald og anvendt intention to treat analyse for at forbygge confounding Svagheder af vores studie: Med henblik på at belyse formålet med opgaven er et litteraturstudie en hensigtsmæssig metode indenfor den givne tidsramme for denne forskningsopgave. Antallet af studier er omfangsrigt, og det har derfor været nødvendigt at udvælge artikler via afgrænsninger af søgekriterier og gennemlæsning af abstracts. Vi har ikke inkluderet ikke-publicerede studier. Vi foretog nogle restriktioner: Vi udvalgte kun engelsk- dansk og norsksprogede artikler, hvilket potentielt kunne udelukke relevante artikler på andre sprog. Vi har indtaget artikler med population i aldersgruppen > 15 år. Dette kunne potentielt afskære os fra relevante artikler og information for andre aldersgrupper og dermed føre til lavt eksternt validitet af vores studie. Vi har udvalgt artikler fra år 1999 og frem. Dette kunne udelukke os fra øvrige tidligere relevante artikler. Vores studie er baseret på kun publicerede studier, og hvis sandsynligheden for publikation afhænger af resultatet kan vores studie være behæftet med publikationsbias, som må opfattes som en form for selektionsbias. Endvidere de outcomes vi har valgt at kigge på i vores studie er astma symptomer og lungefunktion og er ikke nødvendigvis defineret som primær outcomes i enkelte studier. 16
Man skal derfor være forsigtig med at fortolke alle resultater lige værdige, i det de kan være et tilfældigt fund, da studiet oprindeligt ikke har været designet til at belyse dem. Konklusion Ved gennemgang af litteraturen har vi fundet : MON som tillæg til lavdosis inhalationssteroider er lige så effektivt som dobbeltdosis ICS Signifikant bedre effekt af kombinationsbehandling med MON og lavdosis ICS end lavdosis ICS som monoterapi. Beta 2 + ICS og MON + ICS fører begge til forbedring i astma symptomer og lungefunktion, men resultaterne var signifikant bedre i beta 2 + ICS gruppen. På baggrund af vores studie mener vi, at MON kan anvendes som tillægsbehandling til lavdosis ICS til patienter med mild til moderat astma som trods god compliance ikke har opnået tilstrækkelig symptom kontrol. Vi finder at, der er behov for langtidsstudier, hvor man sammenligner effekt, compliance og bivirkningsprofil af forskellige behandlings regimer til mild til moderat astma. Det er ønskeligt at studierne udføres uafhængig af medicinalindustrien. Klinisk implementering Inhalationssteroider er fundamentet i astma behandling. Hvis inhalationssteroid i optimal dosering og på trods af god compliance ikke giver tilstrækkelig symptomkontrol er der flere muligheder, og dansk lungemedicinsk selskab har i jan 2009 i guidlines om astma behandling foreslået følgende behandlingsregimer: 1. Mellem eller højdosis inhalationssteroid eller 2. Lavdosis inhalationssteroid + langtidsvirkende beta- 2 agonist eller 3. Lavdosis inhalationssteroid + Montelukast eller 4. Lavdosis inhalationssteroid + Teofylamin Vores studie støtter ovenstående behandlingsrgime nr 3, som kan anvendes i praksis til voksne patienter med mild og moderat astma. Litteraturliste: 1.Rabe KF, Adachi M, Lai CK, Soriano JB, Vermeire PA, Weiss KD, Weiss ST. Worldwide severity and control of asthma: the global asthma insights and reality surveys. J Allergy Clin Immunol 2004;114:40-7. 2.Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. Updated 2008 (www.ginasthma.com) 3.National Asthma Education and Prevention Programme. Expert Panel: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD, 2007 (www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/index-htm) 4.Eder W, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N Engl J Med 2006;355:2226-35. 17
5.Brögger J, Bakke P, Eide GE et al. Long-term changes in adult asthma prevalence. Eur Respir J 2003;21:468-72. 6.Hansen EF, Rappeport Y, Vestbo J et al. Increase in prevalence and severity of asthma in young adults in Copenhagen. Thorax 2000;55:833-6. 7.Martinez FD. Trends in asthma prevalence, admission rates, and asthma deaths. Repir Care 2008;53:561-7. 8.Dansk Lungemedicinsk Selskab, 2009. Guidelines, Astma: diagnostik og behandling Udarbejdet af: Celeste Porsbjerg, Hans Christi-an Siersted, Kirsten Sidenius, Ole Hilberg og Vibeke Backer 9.Ugeskrift for Læger 2005;167(06):648 Forekomst af astma hos yngre voksne. Et populationsbaseret studie i fem vestdanske amter. Overlæge Lars Rauff Skadhauge, overlæge Jesper Bælum, overlæge Hans Christian Siersted, overlæge David L. Sherson, overlæge Søren Dahl, overlæge Gert Frank Thomsen, overlæge Øyvind Omland, overlæge Ebbe Taudorf & lektor Torben I. Sigsgaard Odense Universitetshospital, Arbejdsog Miljømedicinsk Klinik og Medicinsk Afdeling C, Lungemedicinsk Sektion, Vejle Sygehus, Arbejds- og Miljømedicinsk Afdeling, Haderslev Sygehus, Arbejds- og Miljømedicinsk Klinik, Esbjerg Centralsygehus, Arbejdsmedicinsk Afdeling, Aalborg Sygehus, Arbejdsmedicinsk Klinik og Lungemedicinsk Afdeling, og Aarhus Universitet, Institut for Miljø- og Arbejdsmedicin. 10.Nicola A. Hanania, Targeting Airway Inflammation in Asthma Chest 2008;133;989-998DOI 10.1378/ chest.07-0829 11.Ricardo A. Tan The role of antileukotrienes in asthma management. Curr Opin Pulm Med.1998 Jan;4(1):25-3 12.IRF institut for rational farmakoterapi 13.Lægemiddelstyrelsen, produktresume. 14.Lægemiddelstyrelsen, http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/db/filarkiv/6687/kapitel2.pdf). 15.Juniper EF, Guyatt GH, Epstein RS, et al. Evaluation of impairment of health related quality of life in asthma: development of a questionnaire for use in clinical trials. Thorax 1992;47:76-83 16.M. Laviolette, K. Malmstrom, S. Lu, P. chervinsky, J. Pujet, I. Peszek, J. Zhang T.F. Reiss. Montelukast added to inhalded beclomethasone in treatment of asthma. AM J RESPIR CARE MED 1999;160:1862-1868 17.M.J. Vaquerizo, P Casan, J Gonzalez-Esteban, C Picado. Effect of Montelukast added to inhaled budesonid on control of mild to moderat asthma. Thorax 2003; 58:204-211 18. Price et al. Randomised controlled trial of Montelukast plus inhaled Budesonid versus double dose inhaled budesonid in adult patients with asthma.thorax 2003; 58:211-216 19.N Barnes, M Laviolette, D Allen, P Flood-Page, F Hargreave, P Corris, B J O`Conner, H Tate, D Parker, I Pavord. Effects of MON compared to double dose budesonid on airway inflammation and Asthma control. Resp Med 2007; 101:1652-1658. 20.Nelson et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus Montelukast. J allergy Clin Immunol 2000;106:1088-95. 21.Fish et al. Salmeterol powder provides significantly better benefit than Montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001; 120:423-430. 22.Ringdal et al. The Salmeterol/Fluticasone combination is more effective than Fluticasone plus Montelukast in asthma. Resp Med 2003;97: 234-241. 18
23.Bjermer et al. Montelukast and Fluticasone compared With Salmeterol and Fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults one year, double blind, randomised, comparative trial. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2003 Nov;35(9):356-62 24.Ilowite et al. Addition of Montelukast or Salmeterol to Fluticasone for protection against asthma attacks: a randomized, double-blind, multicenter study. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:641-648. 25.Pavord et al. Salmeterol plus fluticasone propionate versus fluticasone propionate plus montelukast: a randomised controlled trial investigating the effects on airway inflammation in asthma. Respiratory Research 2007;8:67. 26.Salpeter et al. Metaanalysis: Effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12 19
APPENDIX Figure 1. Patogenesen af astma, celler, der er involveret i og behandlingsmuligheder, der er målrettet forskellige punkter langs den inflammatoriske kaskade Schematic showing cells involved in the pathogenesis of asthma and treatments that target various points along the inflammatory cascade. BCG _ bacillus Calmette-Gue rin; CCR _ chemokine (C-C motif) receptor; CpG _ cytosine-guanine DNA site; GATA3 _ GATA binding protein 3; ICAM1 _ intercellular adhesion molecule 1; IFN _ interferon; JNK _ jun N-terminal kinase;map _ mitogenactivated protein; NF-AT _ nuclear factor of activated T cells; NF-_B _ nuclear factor-_ B; NO _ nitric oxide; Syk _ Syk tyrosine kinase; VLA4 _ very late antigen 4 20