Vurdering af epidemiologiske undersøgelser Epidemiologisk forskning Mogens Vestergaard Institut for Epidemiologi og Socialmedicin Aarhus Universitet mv@soci.au.dk At belyse en videnskabelig hypotese ved at indsamle, analysere og fortolke informationer fra en stikprøve af befolkningen Mænd og kvinders lungefunktion Usikkerhed og bias Population Hurtigere Billigere Umuligt at undersøge hele population Kvinder Mænd Upræcist Validt Bias Tilfældige fejl Præcision kan forbedres ved at øge studiets størrelse Systematiske fejl Det hjælper ikke at øge studiets størrelse for at undgå bias Resultaterne generaliseres til populationen Usikkerheden udtrykkes ved et 95% CI Stikprøve Præcist
Selektionsbias Selektionsbias opstår hvis udvælgelse af eller bortfald fra en studiepopulation medfører systematiske fejl. Storm P. Tilbage til naturen. 1945 Stikprøve, bortfald og repræsentativitet Målpopulation Beskrivende undersøgelser gdsgs Formål: at beskrive prævalensen af helbredsforhold. Potentielle deltagere Udvælgelse Bortfald Studiepopulationen skal være repræsentativ for målpopulationen mht disse helbredsforhold. Estimat deltager Meningsmålinger Estimat ikke deltager Sundheds og sygelighedsundersøgelsen i Danmark 2000 Studiepopulation Sundheds- og sygelighedsundersøgelsen i DK 2000 Danske statsborgere > 15 år N=4.294.000 22.488 personer blev inviteret (100%) 16.690 personer blev interviewet (74%) 14.278 personer besvarede spørgeskema (63%) Restriktion Tilfældig stikprøve 5.796 ville eller kunne ikke interviewes 2.412 afleverede ikke skema Repræsentativ? Sammenlignende undersøgelser Formål: at studere en hypotese om årsagssammenhæng eller behandlingseffekt Undersøgelsen behøver ikke være repræsentativ med hensyn til prævalensen af eksponering eller udfald Selektionsbias opstår kun, hvis associationen mellem eksponering og udfald er forskellig blandt deltagere og ikke deltagere. Vi behøver altså ikke inkludere samtlige rygere i undersøgelsen men de deltagende rygerne skal have samme risiko for sygdom som ikke deltagende rygere. Tænk på vores kolleger i dyrestalden Inkomplet registrering af udfald vil have betydning for estimater af risikodiffens i follow-up studier.
Selectionbias som følge af udvælgelse Selectionbias som følge af udvælgelse Self selection bias screening for colon cancer Self selection bias screening for colon cancer Healthy worker effect Landmænd og dødelighed Selektionsbias som følge af bortfald Rygning og ekstrem præterm fødsel blandt 17.263 nordjyske gravide i Bedre Sundhed for Mor og Barn (upublicerede data, Ellen Nøhr et al.) Selektionsbias Alle e Ikkerygere e fødsel 59 119 Fødsel ad terme 3775 12572 Deltagere i BSMB e Ikkerygere fødsel 7 25 Fødsel ad terme 964 4212 OR = 1,7 (95% CI: 1,2-2,3) OR = 1,2 (95% CI: 0,5-2,8) Deltagelses - procent Ikkerygere fødsel 12% 21% Fødsel ad terme 26% 34% Deltagelse afhænger af rygevaner og risiko for præterm fødsel. Associationen mellem rygning og præterm fødsel er ikke den samme blandt deltagere og ikke-deltagere Selektionsbias kan både medføre en overvurdering og undervurdering af den sande effekt Bortfaldsanalyse Betydningen beror på et skøn Tallene er behæftet med statistisk usikkerhed Informationsbias Systematiske fejl kan opstå i epidemiologiske undersøgelser hvis den indsamlede information om eksponering eller udfald er forkert Storm P. Moderne videnskab. 1910
Misklassifikation Misklassifikation Sandheden Klassifikation Syg Ikke syg Ikke-differentieret misklassifikation Er lav fødselsvægt associeret til sekretorisk otit? Syg Sandt positiv Falsk positiv Ikke syg Falsk negativ Sandt negativ Differentieret misklassifikation Medicin under graviditeten og malformationer (recall bias) Sensitivitet: SP/(SP+FN) Specificitet: SN/(SN+FP) Ikke-differentieret misklassifikation, Fx at ikke-faglært personale af en eller anden grund begynder at foretage fosterskøn. Bias mod nulhypotesen Ikke-differentieret misklassifikation Fx at alle børn på afd Y Skejby sygehus i en årrække blev målt 2 cm for lange, fordi cm-må-lene var krympet i vask! Bias som regel mod nulhypotesen Differentieret misklassifikation Fx at læger i højere grad diagnosticerer emfysem hos rygere. Bias kan gå begge retninger, uvist hvilken Informationsbias Ikke-eksponeret gruppe Eksponeret gruppe De to første typer er rimeligt harmløse, den sidste type er skurken!! Man kan tilstræbe at undgå differentieret misklassifikation ved at blinde de personer, der vurderer udfaldet. Confounding Confounding Ikke ryger Alkohol Alkohol Alkohol 90 60 60 90 OR=2,3 80 40 20 10 10 20 40 80 I alt 150 150 I alt 100 50 I alt 50 100 OR=1,0 OR=1,0
Confounding Confoundere: at blande sammen (årsagsforveksling) Et led i årsagskæden? Rygning under graviditeten 3. Eksponering Outcome 2. 1. Confounder 1. Selvstændig risiko faktor 2. Skævt fordelt blandt eksponerede og ueksponerede 3. Ikke et led i årsagskæden fødsel Cerebral parese Vi kender ikke den sande årsagskæde så det er både forkert at kontrollere for præterm fødsel og det er forkert at lade være!!! Et eksempel på confounding Kontrol for confounding Regelmæssig motion Hjertekar sygdom Er rygning en confounder? Overvej de tre forhold én for én. 1. e har højere risiko for hjertekarsygdom 2. e motionere generelt mindre end ikke rygere 3. Rygning er næppe et led i årsagskæden Experimentelle undersøgelser Randomisering Observationelle studies Designfase Restriktion Matchning Analysefase Stratifikation Regressionsanalyse Randomisering Restriktion Effektivt middel til at forebygge confounding Deltagere fordeles til den eksponerede og ueksponerede gruppe efter lodtrækning Associationen mellem eksponering og udfald studeres blandt personer, som ikke er eksponeret for den pågældende confounder Begrænset til potentielt gavnlige interventioner
Restriktion Restriktion Ikke ryger Alkohol 10 20 40 80 I alt 50 100 Fordele Effektiv kontrol for confounding Let at forstå og formidle Ulemper Begrænser den eksterne validitet Færre deltagere Man kan ikke studere betydningen af faktorer som man har ekskluderet OR=1,0 Matchning Matchning Man udvælger deltagere til referencegruppen således at fordelingen af kendte potentielle confoundere er ens i den eksponerede og ueksponerede gruppe 1. Kan fjerne effekten af kendte confoundere i follow-up studier 2. Kan øge præcisionen ved at balancere antallet af cases og kontroller i de enkelte strata 1. Matching skal gøre i designfasen og er irreversibelt. 2. Man kan ikke studere effekten af variable man har matchet for 3. Kan være en tidsrøvende og dyr løsning 4. Kan føre til overmatching Stratifikation Stratifikation P-piller og AMI Man deler studiepopulationen op i grupper (strata) således at fordelingen af confoundere er den samme i hver strata. På denne måde sikres den indbyrdes sammenlignelighed indenfor hvert stratum P-piller Cases 39 114 153 Kontroller 24 154 178 63 268 331 OR rå = 2.20
Stratifikation Effektmodifikation Alder < 39 P-piller Cases 21 26 47 Kontroller 17 59 76 38 85 123 OR 2,80 Den stratificerede analyse bruges også til at undersøge for effektmodifikation. Er der nogle undergrupper af mennesker som er særlig sårbare over for eksponeringen? >= 40 Common estimate of OR: 18 88 106 7 95 102 25 183 208 2,78 Bliver eksponeringseffekten forstærket hvis andre faktorer er tilstede? OR vægtet = 2.79 NSAID, paracetamol og ventrikel blødning Rygning, kaffe og præterm fødsel Medicin Ventrikel blødning OR (95% CI) 852 6768 1,0 NSAID 193 489 3,6 (2.9-4.3) Paracetamol (> 2g/dag) 52 124 2,4 (1,7 3,5) Ikkeryger 3,8% 5,3% RR (95% CI) 1,0 1,4 (1,2-1,9) NSAID + Paracetamol (> 2 g) 80 41 16,6 (11,0 4,9) Rygning, kaffe og præterm fødsel Confounding og effektmodifikation 1. Lav en 2*2 tabel og udregn et råt estimat <400 mg kaffein/dag Ikkeryger 400+ mg kaffein/dag Ikkerryger 4,1% 3,9% 2,5% 6,9% RR (95% CI) 1,0 1,0 (0,6-1,5) 1,0 2,8 (1,6-4,9) Eksponering Udfald A B C D rå estimat = 2. Lav en stratificeret analyse og udregn et estimat i hver strata Potentiel confounder Eksponering E 1 Reference E 2 Estimat Reference 95% CI 95% CI Vægtet estimat = 3. Effektmodifikation er tilstede hvis estimaterne i de enkelte stratae er forskellige. Det skal formidles og der skal ikke laves et vægtet estimat 4. Er estimaterne i de enkelte stratae ens, Lav et vægtet estimat 5. Confounding er tilstede hvis det rå estimat og det vægtede estimat er forskellig