ANTIDEPRESSIVE EFFEKTER AF METHYLENBLÅT OG ANALOGER: EN NY KLASSE ANTIDEPRESSIVA?

ANTIDEPRESSIVE EFFEKTER AF METHYLENBLÅT OG ANALOGER: EN NY KLASSE ANTIDEPRESSIVA? GREGERS WEGENER, LEKTOR, OVERLÆGE, PH.D. CENTER FOR PSYKIATRISK FORSKNING AARHUS præsen TATION 1

TAK & DISCLOSURES Forsknings og Innovationsstyrelsen Lundbeckfonden NATO Science Foundation Forskningsfonden for Region Midtjylland Hede Nielsen Fonden Ingen interessekonflikter 2

AGENDA Hvorfor er der brug for ny behandling? Methylenblåt Methylenblåt og analoger Resultater Konklusion 3

HVORFOR ER DER BRUG FOR NY BEHANDLING? WHO: The global burden of disease: 2004 update (2008) 4

5 European Journal of Neurology 2005; Vol. 12 Suppl. 1 (pp. 1-27)

DEPRESSION PROBLEMER VED BEHANDLING Vanskelig diagnose Forsinket klinisk virkning af antidepressiva (Thase & Rush 1995) 2-4 uger før et klinisk respons Variabelt respons på antidepressiva (Strassen et al. 1996) Responders (60-70%) Non-responders (30-40%) 6

KLASSER AF ANTIDEPRESIVA TCA SSRI SNRI NARI MAO-I NaSSA NDRI NDDI SSRE Andre/eksperimentelle Metaller Lithium Magnesium Zinc Adenosine Perikum CRH antagonister... NOS hæmning 7

AARHUS Bodini P, The calming effects of Methylene blue on the insane, La Semaine Médicale (1899). 7:56. METHYLENBLÅT

HVAD VED VI OM METYLENBLÅT OG MODERNE PSYKIATRI? Naylor,G.J., Dick,D.A., Johnston,B.B., Hopwood,S.E., Dick,E.G., Smith,A.H., and Kay,D., Possible explanation for therapeutic action of lithium, and a possible substitute (methylene-blue), Lancet, 2 (1981) 1175-1176. Narsapur,S.L. and Naylor,G.J., Methylene blue. A possible treatment for manic depressive psychosis, J. Affect. Disord., 5 (1983) 155-161. Naylor,G.J., Martin,B., Hopwood,S.E., and Watson,Y., A two-year doubleblind crossover trial of the prophylactic effect of methylene blue in manic-depressive psychosis, Biol. Psychiatry, 21 (1986) 915-920. Naylor,G.J., Smith,A.H., and Connelly,P., A controlled trial of methylene blue in severe depressive illness, Biol. Psychiatry, 22 (1987) 657-659. Naylor,G.J., Smith,A.H., and Connelly,P., Methylene blue in mania, Biol. Psychiatry, 24 (1988) 941-942.

HVORDAN VIRKER METHYLENBLÅT? Binder sig til hæm delen i proteiner, fx Hæmoglobin Cytoglobin Myoglobin Mange Enzymer, fx Cytochrom P-450 enzymer Nitric Oxide Synthase (NOS) Monoamin oxidase mv 10 Jakubovic A, Necina J (1963) Arzneimittelforschung 13:134-136

METHYLENBLÅT ØGER 5-HT 5-HT efflux (% of basal) 400 300 200 100 L-Arg Control 7-NI MB Baseline -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 125 5-HIAA efflux (% of basal) 100 75 50 Wegener et al, Br.J.Pharmacol (2000) 13:597-602 -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Sample (interval 20 min) 11

METHYLENBLÅT HÆMMER NOS NOS activity pmol [ 3 H]L-arginine/ 15 min x mg protein 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 L-NA MB Control 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 12 Wegener et al, unpublished

NO OG PSYKISK SYGDOM (I) KORT: HVAD ER DEN KLINISKE EVIDENS? Affektiv sygdom Reduceret antal NOS indeholdende neuroner og nnos indhold i postmortem Nc Paraventricularis ved depressive patienter (DSM-III-R) (Bernstein et al. 1998, 2006) Øget plasma NO metabolitter hos selvmordsforsøgere (Lee et al 2006) NO involvering ved depression induceret af interferon-alpha behandling. (Suzuki et al.2003). Nedsat thrombocyt NOS aktivitet og NO metabolitter hos depressive patienter (DSM-VI) (Chrapko et al 2004) Ændret L-arginin metabolisme ved Bipolar Sygdom (Yanik et al 2004) Ændret indhold af endogen hæmmer af NOS, ADMA, ved depression (asymmetrical dimethylarginine, Selley 2004) 13

NO OG PSYKISK SYGDOM (II) KORT: HVAD ER DEN KLINISKE EVIDENS? Angst og OCD Ændret døgnvariation I NO produktionen hos patienter med panikangst (Kaya et al. 2004) Øget plasma NO metabolitter hos patienter med OCD (Atmaca et al. 2005) Skizofreni Reduceret antal NOS indeholdende neuroner og nnos indhold i postmortem Nc Paraventricularis ved skizofrene patienter (DSM-III-R) (Garcia-Hill et al 1995; Bernstein et al. 1998, 2001, 2006) Nedsat indhold af endogen hæmmer af NOS, ADMA (Das et al. 1995 & 1996) Øgede niveauer af NO metabolitter (Herken et al 2001; Yao et al 2001; Das et al 1996) 14

HYPOTESE Analoger af Methylenblåt har antidepressive virkninger Effekten skyldes Inhibition af MAO Øgning af 5-HT Inhibition af NOS 15

STOFFER Test af AD effekter af: Methylenblåt Methylengrønt Methylenviolet Thionine Phenothiazine Tacrine Acriflavine 16

RELATIV MAO INHIBITORISK POTENS 17 Harvey et al, Biochem Pharmacol (2010) in press

KLINISK VURDERING Måling af depressiv status Kan sammenligned med kliniske ratingscales (fx. Hamilton (HAM-D)) Ill: Linda Damgaard

FORCED SWIM TEST Kæmpeadfærd Immobilitetsadfærd

METHYLENBLÅT AKUT Immobility Locomotion 20 Harvey et al, Biochem Pharmacol (2010) in press

METHYLENGRØNT AKUT Immobility Locomotion 21 Harvey et al, Biochem Pharmacol (2010) in press

ACRIFLAVIN AKUT Immobility Locomotion 22 Harvey et al, Biochem Pharmacol (2010) in press

ER DET RELEVANT? Kronisk administration 23 Harvey et al, Biochem Pharmacol (2010) in press

PÅVIRKES 5-HT/NA? Hippocampus 24 Harvey et al, Biochem Pharmacol (2010) in press

PÅVIRKES NOS? Hippocampus 25 Harvey et al, Biochem Pharmacol (2010) in press

KONKLUSION 26

KONKLUSION Enzyme activity Monoamine analysis Behavioral analysis Dual-action Antidepressant MAO inhibition NOS inhibition Methylene blue Methylene green Other analogues MAO NOS 5HT NE - DA 5HT behavior Antidepressant activity Harvey et al, Biochem Pharmacol (2010) in press 27

HVAD NU? Identificere bivirkningsprofil Identificere hvilke molekyler der er ansvarlig for virkningen Afprøve virkningen i en sygdomsmodel ER DET RELEVANT: http://clinicaltrials.gov/show/nct00214877 28

29