Hæmostase og trombose Disposition

tn ctnctti, v- Hæmostase og trombose Disposition Det hæmostatiske system Diagnostik af hæmostaseforstyrrelser Arvelige blødersygdomme (hæmofihi og von Willebrands sygdom ) Venøs tromboemboli (trombofili ) Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC ) Koagulation-studenterunderv. Det hæmostatiske syste m Funktion og dysfunktion Systemets funktion er standsning a f blodtab fra karbanen efter vævsskad e Forstyrrelser af systemet medføre r Blødning (hæmorragisk diatese ) Blodpropdannelse (trombose ) Blødning og blodpropdannels e Koagulation-studenterunderv. 2 1

Primær og sekundær hæmostase Før kad Efter vævsskade LØS Stabiliseret blodnladerron blodniad Koagulation-studenterundere. 3

~l~ 1,~'3 u,o+o DEN PRIMÆRE H/EMOSTASE Før vævsskade von Willebrand fakto r 0 Fibrinogen ~ Thrombocy t 42 0 Kollagen Karendotel Subendote l Efter vævsskade Thrombocytadhæsio n 0 Tromboxan AZ ADP Serotonin Faktor V Fibrinogen von Wi etrend fakto r Thrombocytagg regat io n Koagulation-studenterundere. 4

von Willebrand Fakto r Betydning for thrombocytadhæsio n + ==,1A-,. y,.a,2 2:,,az ^,:rv:t :fk.iftem E SUBENDOTHELIU M Koagulation-studenterunderv. 5 KOAGULATIONSSYSTEM ET In vitaaktiverin g In vivo aktivering Overfladekontakt Veevsskade FXII, PK, K VF ~ FVII FVlla VF FM FXIa ~ FIX FIX a FVIIIa 4--- FVII I FX_ FXa FVaj FV FXII I -' 1 Prothrombi n Thrombin - FXllla Fibrinogen Fibrin Fibri n (krydsbundet ) Koagulation-studenterunderv. 7 1

Struktur af vitamin K-afhængige Propeptid Vitamin K-afhænglg K arboxylase Aghh. 4f.YYYYY hæmostasep roteine r ~e "aik%i~3amir Gla-domæne K Karboxylg I utamyl reste r r,fi~'ik$s~4o"$l~v~ 1':~;Ti3"fi:~i`",:' Pntlaeaåln FakeerYll FaktorIX K '4.3i,~:x`:'sSåa.'i.z. r.k3 `~ ;iwl~ ~ '~.^r::cf:'iå FØ X Protein C K Protein S Koagulation-studenterunderv. 8 Aktivering af faktor X Mode l 4~L1`~r~r~ ~ `" ~: :ry~.l4.0 ru~ij~i.'~!r ~~i;.k.,c,~.~' ~~~ti~7~ Koagulation-studenterunderv. 9. 1

~`r,. ~ ~,, a., r I ~ ~,. Koagulation 'WRq~ 7 i P,~~~ ~~~' S, ' fi~,; ~~,~ 5y~t~" '!~ ± I.~:~.. Antikoagulation r ~ ";i~,,~r'a, ~,, ~ z~ o ~;,. -. ~ i......, ~~;, m. ~ ~fi `i. ~ r.. - r - ;d. ~'.,.., FIXa F /- * FX FXa FVa Prothrombin Fibrinogen ~ y FVIII i <2tltithrombin-H S Thrombi ~Antithrombin-H S J Fi rin Fibrin nedbrydningsprodukte r Plasm in inhibito r Jasmin Plasminogen PA I -1~ Vævs-plasminogen ~ aktivator Thrombi n Trom bomoduli n Protein Ca Protein S Protein C Fibrinolyse Koagulation-studenterundere. 12

Screening af den hæmostatiske funktio n GRUNDIG ANAMNES E Objektive symptomer og familiær disposition til blødnings- eller trombosetendens Medicin (trombocythæmmende farmaka, K- vitamin-antagonist, heparin ) KLINISK UNDERSØGELS E Blødning fra hud eller slimhinde r Posttrombotiske senfølger, varice r Koagulation-studentenmderv. 1 3 Klinik ved blødningstenden s PRIMÆR SEKUNDÆ R KLINIK HÆMOSTASE HÆMOSTASE DEFEKT DEFEKT Petekkier (thrombocytopeni) Nej Ekkymoser Ja Ja Led/- muskelblødning Nej Ja Slimhindeblodning Spontan Ved traume Postoperativ eller posttraumatisk Straks Forsinket blødning Koagulation-studentenmderv. 14 Screeningsundersøgelse r for blødningstendens P-Koagulation, intern+fælles vej (APTT) P-Koagulationsfaktor II+VII+X (INR) B-Thrombocytter Koeg ulation-studenterunderv. 15 1

APTT er forlænget ved : Nedsat funktion af en eller flere koagulationsfaktorer til under ca. 30% af middelnormalværdien Heparinbehandlin g Lupus antikoagulan s Koagulation-etudenterunderv. 18 APPT Screener den totale aktivitet af alle faktorer i interne reaktionsvej,.~.~ n.. Intern Ekstern XII OverfadcltonØt XI XIIa XI~. X ~ IX.. IXa- Vllla ~.,~.. Va Prothrombin-O Thrombin Koagulationsfaktor ll+vli+ X Analyseprinci p Baseret på aktivering af koagulationsprocessen i plasm a med vævsfaktor og Ca 2 efterfulgt af måling af koagulationstide n 28-01.2002 Roagulation sdrdentcnmderv. 17 28-01.2002 Koagulation atudentønderv. 19 1

Koagulationsfaktor II+VII+X Screener den totale aktivitet af alle faktorer i eksterne reaktionsvej Intern Overfadekonblct XII~'xII, xr""ti XIa IX... TX~ VIII. V Ekstern VII(a) = TF Xi ' Va I Prothrombin--~0 Throtnbin INR-begrebet INR = International Normalized Rati o INR er indført af WHO for at standardisere kontrol af AK-behandlin g INR er et mål for hvor meget koagulationstiden af patient-plasm a forlænges i forhold til koagulationstiden af normal-plasma (relativ tid ) INR stiger ved øgning af Warfarindosis Ko.guLation-shdentenØerv. 20 Koagulation-studentemnderv. 2 2 Koagulationsfaktor II+VII+X Indikatio n Kontrol af AK-behandling med Warfari n og andre vitamin K-antagoniste r Screening for blødningstenden s Diagnostik og kontrol af leverinsufficiens Mistanke om vitamin K-mange l Koegul.tØ-swdactoruoderv. 21 AK-behandlin g Ca. 50 000 er i længerevarende AKbehandling i Danmark. Hyppigste årsager: Kronisk atrieflimren (>60 år) Mekaniske hjerteklappe r Venøs trombose og lungeembol i Antifosfolipid Syndro m Koagulation-.dente nnderv. 23 1

AK-behandlin g Terapeutisk interva l Arvelige blødersygdomm e Incidens per 100.000 Mekaniske hjerteklapper : 2,0-3,0 eller 2,5-3,5 afhængig a f klaptype og positio n Alle andre indikationer: 2,0-3,0 INR SYGDOM Von Willebrands sygdom Hæmofili A Hæmofili B INCIDENS 100 8 3 KoagulatØ-studenterunderv. 24 Koagulation-atudentaundrn. 26 Hyppigste blødersygdomm e Von Willebrands sygdo m Mangel på von Willebrand-fakto r Autosomal dominant arvegang HæmofiliA og B Mangel på faktor VIII (A) og IX (B ) Recessiv X-bundet arvegan g Klassifikation af von Willebrands sygdom Type 1(>70%): Delvis mangel på normal vwf og faktor VIII - milde til moderate symptomer Type II (15-20%) : Tilstedeværelse af vwf med abnorm struktur/funktion og ofte mange l på faktor VIII - milde til moderate symptomer Type Ill (2-5%): Næsten komplet mangel på vwf og faktor VIII - svære symptome r Koagulation-stud.taunderv. 25 Koagulation-studaiterunderv. 27.2

Klassifikation af hæmofil i Sværform (ca. 50%) : < 1% af normal aktivitet Moderatform : 2-5% af normal aktivite t Mild form : > 5% af normal aktivitet Gendiagnostik er et vigtigt supplement ved klassifikation af sværhedsgra d Venøs tromboembolis k sygdom Årlig incidens per 10 00 0 Akut venøs tromboemboli : 1 0 Fatal lungeemboli : 2 Prævalens per 10 000 Posttrombotisk syndrom : 20 0 Koagulation-studentenaderv. 28 28-01.2002 Koagulation-atudenterunderv. 30 Sygdomsdebut af blødersygdom Svær blødersygdo m Første leveår med spontane blødninger o g blødning efter minimale traume r Moderat til mild blødersygdom Tidlig barnealder til voksenalder me d blødning efter minimale traume r Venøs versus arteriel trombos e Fællestræk Multifaktorielt betinget Forskelle Arteriel trombose opstår primært pga. inflammatoriske forandringer i karvægge n (atherosclerose ) Venøs trombose opstår primært pga. hyperkoagulabilitet kombineret med ændred e flowforhold i blodet Koagulation-studen. 29 Koagulation-eWdentemoderv. 31.3

Venøs versus arteriel trombos e Genetiske abnormiteter af hæmostaseproteiner bidrager væsentligt til de n venøse tromboses patogenese (i ca. 30% af tilfældene). Der er ikke evidens for at abnormitete r af hæmostaseproteiner spiller en kritisk rolle for den atherosklerotiske proces, men arteriel trombose bidrage r væsentligt til dens symptomatolog i Koagulation-studentøundety. 32 DVT i underekstremiteterne Opstår som regel i lægmuskulaturens vene r (distal eller crus-dvt) Ca. 20% spreder sig til proksimale dybe vener inden for en uge (proksimal DVT ) Kliniske symptomer optræder som regel først efter proksimal spredning Proksimal spredning medfører risikoøgning for klinisk manifest lungeemboli fra < 2% ti l ca. 30 % Koagulation-studøtaunderv. 34 Lokalisation af DVT Underekstremiteterne: 90 % Overekstremiteterne: 8 % Usædvanlige steder: 2 % Viscerale vener (fx mesenterial-, portal-, lever-, milt-, nyrevener ) Cerebrale vener (sinus sagitalis ) Venøs tromboembol i Risikofaktore r Genetiske Venøs tromboembol i Erhverved e Koagulation-studenteronde v. 33 28-01.2002 KosguWiØdudeØauodav. 35 4

Incidens af venøs tromboemboli versus alde r Medfødt trombofil i Genetiske defekter : Mangel på antithrombin, protein C og protein S, Faktor V Leide n (Arg506G1n) og prothrombin G20210A Arvegang : Autosomal dominant lav klinisk penetran s Sygdomsdebut : Som regel efter pubertete n Klinik : Venøs tromboemboli opstår spontant eller efter minimal provokatio n 28-01 2002 Ko~Bulåion ~dåeøenmdav. 36 KoaBulalion-studentaunderv. 38 Erhvervede risikofaktorer fo r venøs tromboembol i Risikofaktor Risikoøgning Graviditet 4 Puerperium 1 4 Oral kontraception 4 Postmenopausal hormonsubstitution 3 Immobilisation /hospitalisering 1 0 Kirurgi/traume 1 0 Tidligere DVT 8 Cancer 5 Prævalens og risikoøgning ved genetisk e risikofaktorer for venøs trombofil i Risikofaktorer Almene Befolkning 1. gangs tromboemboli Relativ risikoegning (%) (%) (% ) Faktor V Arg506G1n Leiden - heterozygote - homozygote 6,5 0,1 1 8 1,5 5 50 Prothrombin G20210A 2 7 3 Antithrombin-mangel - type 1 defekt - type 2 defekt 0,02 0,1 Protein C-mangel 0,3 3 7 Protein S-mangel 0,2 2 1 1 1 35 6 Koagulation- studenternnderv. 37 Koagulation-aWdenterunderv. 40 1

Diagnostik af akut venø s trombose og lungeembol i Kun ca.25% med symptomer på DV T eller lungeemboli får verificere t diagnosen med objektiv metodi k Baseret på kombination af billeddiagnostik (ultralyd, perfusions- /ventilationsscintigrafi) måling af fibri n D-dimer og klinisk sandsynlighed Varighed af AK-behandling efter akut venøs tromboembol i Risikogruppe 1. tilfælde, reversible risikofaktorer Recidiv eller 1. tilfælde, spontant opstået med eller uden vedvarend e risikofaktorer Varighe d 6 uger-6 månede r 6 måneder-livslang KoaguktØ-studentaunderv. 41 Koagulation-Mudenterunderv. 4 3 Venøs tromboembol i Behandling Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) Antitrombotisk behandling med heparin (virker straks) og warfari n (fuld virkning i løbet af en uge ) Tidlig mobilisering T.E.D.- støttestrømpe r Definition: Syndrom karakteriseret ved udbredt intravaskulær koagulation forårsage t af prokoagulante substanser dannet i eller ti l ført blodet udefra. Konsekvens : Dannelse af okklusive tromber i mikrocirkulationen, iskæmi og blødning. Mortalitet: 15-25%. Koagulation-etudenterunderv. 42 28-0 I-2002 Koagulation-atudenterundav. 44. 1

DIC Arsag Vævsfaktor-betinget massi v trombindannelse i blode t Nedregulation/svigt af det antikoagulante beredskab (antithrombin, protein C) og det fibrinolytiske syste m DIC Udløsningsmekanism e Nedbrydning af barrieren mellem blo d og vævsfaktor-holdige cellerlvæv ve d beskadigelse af vævsfaktor-holdige væv, f x traumer, forbrændinger og placentaløsning vævsfaktor-holdigt materiale trænger ind i blodbanen, fx i form af amnionvæske - embolier og cancercelle r KoagulatØ-studenterunderv. 45 Koagulation-etudenteruadorv. 47 DIC Udløsningsmekanism e Systemisk Inflammatorisk Respons Syndro m (SIRS), fx ved sepsis, traumer og forbrændinger. SIRS medfører cytokin-medieret gensidi g aktivering og interaktion mellem karendothel, monocytter, granulocytter samt thrombocytter o g udløser opregulering af VF på monocyttemes overflad e nedregulering af karendohlets antikoagulante funktio n hæmning af fibrinolysen p.g.a. stimulation af karendotehlets PAI-1 sekretion. DIC Fremmede faktore r Shock Acidose Hypoksæm i Vaskulær stase Dehydrering Nedsat funktion af RES (eliminerer trombogene substanser) Oxygenradikale r Koagulation-studentaunderv. 46 28-01.2002 Koagulation-stu daiterunderv. 48 2

DIC flowdiagra m SIRS/Nedb rydning af vævsfaktor-blodbarriere n l Hæmostatisk systemaktiverin g I Fibrinolys e mikrocirkulationen Cirkulerend e fibrinnedbrydningsprodukter Forbrug af thrombocytter o g koagulationsfaktorer Klinisk : Mikrovaskulæ r trombos e Koagulation-studenterunderv. Klinisk: Blødning 4 9 Tilstande kompliceret med akut DI C Sepsis Massiv vævsskade ved traumer, forbrændinger, akut levernekrose og kirurg i Akutte obstetriske komplikationer, såso m placentaløsning og amnionvæske embolie r Inkompatible blodtransfusioner med hæmolyse Komplikation til kemoterapi ved cance r 28-0 1-2002 Koagul ati on-studente run derv. 50 1

Tilstande kompliceret med subakut eller kronisk DI C Cancer-især solide tumore r (adenocarcinomer) og hæmatologisk cance r (akut promyelocyt leukæmi ) Intrauterin fosterdød Levercirrhose Aorta aneurisme r Hæmangiome r DIC Klini k BLØDNING CNS: Intracerebral hæmorag i Hud: Petekkier, ekkymoser Nyrer: Hæmatur i Slimhinder: Epistaxis, gingival blødning Mave-tarm: Blødnin g Koagulation-atudø tenmderv. 51 Koagulation-studentcrunderv. 53 DIC Klini k MIKROVASKULÆR TROMBOS E CNS : Delirium, com a Hud : Fokal iskæmi og blødning, superficiel gangræ n Nyrer: Uræmi, oligouri, kortikal nekrose Lunger : Respiratory distress syndrom e Mave-tarm : Ulcerationer DIC Laboratoriediagnostikl-kontrol Primær hæmostase - B-Thrombocytter (1 ) Koagulante proteine r P-Koagulation, intern+fælles vej (APTT) (t ) P-Koagulationsfaktor II+VII+X (INR) ( f ) P-Fibrinogen(funktionel) (1 ) Antikoaqulant protei n - P-Antithrombin (1 ) Markør af hæmostatisk systemaktiverin q P-Fibrin D-dimer ( t ) Koagulation-stadenterunderv, 52 Koagulation-studenterunderv. 54 1

DIC Behandling - generel t Elimination af udløsende faktorer antibiotika, reponering af fakturer, fjernelse a f nekrotisk væv og uterusindhold (fosterdød ) Opretholde væske- og elektrolytbalance Korrigere shock og organsvigt (fx respirations- og nyreinsufficiens ) Kronisk DI C Behandling Ofte inge n Profylaktiske doser af ufraktionere t heparin Acetylsalicylsyre 28-01.2002 Koagulation-etudenterundcrv. 55 Koagulation-studenterunderv. 57 AKUT DI C Substitution med blodkomponente r SAG-M, thrombocytkoncentrat, fris k frosset plasm a Antithrombin ved subnormalt antithrombinniveau med massivt trombotisk moment o g forventet høj mortalitet Protein C ved sepsis og dysfunktion af flere organer Koagulation-atudentennderv. 56 2