First trimester risk assessment in twins

First trimester risk assessment in twins Ann Tabor Center for Fetal Medicine Rigshospitalet Copenhagen DFMS 6 June 2018

Dagsorden - Kombineret 1. trimester risikoberegning - Invasive prøver - Cellefrit DNA

1. trimester risikovurdering Antal fostre Choriocitet Amniocitet Nakkefoldens tykkelse Større misdannelser Diskordante NT og TTTS Diskordans for størrelse

1. trimester risikovurdering Antal fostre Choriocitet Amniocitet Nakkefoldens tykkelse Større misdannelser Diskordante XNT og TTTS Diskordans for størrelse

Bestemmelse af choriocitet og amniocitet 96,9% (2210/2280)

Bestemmelse af choriocitet og amniocitet 96,9% (2210/2280)

Bestemmelse af choriocitet og amniocitet Skal være før 15 uger

Hvordan laver man 1. trimester risikovurderingen? Mediane MoM værdier i uafficerede gemelligraviditeter o Madsen HN et al. UOG 2011;37:38-47

Hvordan laver man 1. trimester risikovurderingen? Mediane MoM værdier i uafficerede gemelligraviditeter o Konklusion: anvend choriocitetskorrigerede medianer Madsen HN et al. UOG 2011;37:38-47

Screeningsperformance i dichoriske gemelli Risiko > 1:100 Falsk-positiv rate (%) Detektionsrate (%) Alder + NT 8,0 75,7 Alder + NT + biokemi 5,9 89,2 Madsen HN et al. UOG 2011;37:38-47

Kombineret 1. trimester risikoberegning 5 studies 69 cases 12794 controls Prats P et al. Prenat Diagn 2014; 34:1077-83

Kombineret 1. trimester risikoberegning Sensitivitet % (95% CI) Specificitet % (95% CI) Positiv LR Negativ LR Alle gemelli (n=12.974) 89,3 (79,7-94,7) 94,6 (93,3-95,7) 16,6 (13,0-20,8) 0,11 (5,0-21,0) MC gemelli (n=1.746; 14 cases) 87,4 (52,6-97,7) 95,4 (94,3-96,3) DC gemelli (n=9.864; 55 cases) 86,2 (72,8-93,6) 95,2 (94,2-96,0) Prats P et al. Prenat Diagn 2014; 34:1077-83

Kombineret 1. trimester risikoberegning Sensitivitet % (95% CI) Specificitet % (95% CI) Positiv LR Negativ LR Alle gemelli (n=12.974) 89,3 (79,7-94,7) 94,6 (93,3-95,7) 16,6 (13,0-20,8) 0,11 (5,0-21,0) MC gemelli (n=1.746; 14 cases) 87,4 (52,6-97,7) 95,4 (94,3-96,3) DC gemelli (n=9.864; 55 cases) 86,2 (72,8-93,6) 95,2 (94,2-96,0) Singletons Føtodatabasen 2016 (n=57.208, 130 cases) 90,6 (84-94) 95,4 (95,2-95,6) Prats P et al. Prenat Diagn 2014; 34:1077-83; Årsrapport FØTODatabasen 2017

Rigshospitalet NIPTT Background Combined first trimester screening for T21 DR: 89.3% (95% CI 79.7 94.7 FPR: 5.4% (95% CI 4.3 6.7% Prats et al. Prenatal Diagnosis 2014, 34, 1077-1083 Caroline Borregaard Miltoft 14

Rigshospitalet NIPTT Background Combined first trimester screening for T21 Five studies 69 cases/6397 pregnancies Prats et al. Prenatal Diagnosis 2014, 34, 1077-1083 Caroline Borregaard Miltoft 15

Kombineret 1. trimester risikoberegning Audit FØTOdatabasen: - medtager ikke gemelligraviditeter - fornemmelse at der er flere Trisomi 21 fostre der ikke påvises i gemelligraviditeter end i singletongraviditeter

Invasiv diagnostik på tvillinger Spontan abortrate > 15 uger: Singletons 0,7 % DC tvillinger 2,5 % MC tvillinger 12,7%

+ AC - AC + CVS % 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Cahill Ghidini Yukobowich Wapner n = 311 209 477 161

Abort efter amniocentese i tvillingegraviditeter Meta-analyse 17 studier (n = 8-529) Data ikke rapporteret med choriocitet Post-procedure abortrate < 24 uger 3,5% (95% CI 2,6 4,7) Vink et al 2012

Diagnostik på monochoriske tvillinger Diskordans i sjældne tilfælde En CVS anvendes vanligvis Overvej amniocentese eller to CVS - efter ART behandling - ved mistanke om f.eks. Turner syndrom

Timing af selektivt føticidium <16 uger >16 uger 63% 57% 12 uger Abort : 5% Fødsel <33 uger: 6% 31% 24% 20 uger 5% 14% 0% 6% 6% 14% Abort: 14% Fødsel <33 uger: 20% abort 25-28 29-32 33-36 37-42 GA ved fødsel (uger) Evans et al 1994

DC tvillinger diskordante for kromosomal anomali Selektivt føticidium ELLER afventende behandling 100 % 80 65% Trisomi 21 60 40 20 15% Trisomi 18 0 10 15 20 25 30 35 40

Diagnostik af tvillingegraviditeter Sikre at begge DC fostre er undersøgt Afgøre hvilket foster, der er sygt CVS og AC samme risiko Risiko ved føticidium øges med gestationsalder

cfdna - Frit føtalt DNA Non invasiv prænatal (NIPT) cfdna i maternelt blod kommer fra apoptotiske celler fra: Maternelle adipocytter og hvide blodlegemer Føtale celler (trophoblast) cffdna: Små DNA fragmenter (150-200 bp)

cfdna - Frit føtalt DNA Non invasiv prænatal (NIPT) cfdna i maternelt blod kommer fra apoptotiske celler fra: Maternelle adipocytter og hvide blodlegemer Føtale celler (trophoblast) cffdna: Små DNA fragmenter (150-200 bp) Performance afhænger af føtal fraktion

cfdna: screening for Trisomi 21 blandt singletons DR 99,7% (99,1-99,7) FPR 0,04% (0,02-0,07) Gil et al. Meta-analysis. UOG 2017

Udviklingen af prænatal screening for Trisomi 21 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 FPR 5% First trimester combined FPR 0,1% cfdna ACOG practice bulletin no. 77, Obstet Gynecol 2007

cfdna: screening for hyppige aneuploidier Kromosom aneuploidi Detektions rate (%) Falsk-positiv rate (%) Trisomi 21 99,7 0,04 Trisomi 18 97,9 0,04 Trisomi 13 99,0 0,04 45,X 95,8 0,14 Andre kønskromosom aneuploidier 100 0,004 * * Total 0,26 * med forbehold Gil et al. Meta-analysis UOG 2017

Rigshospitalet NIPTT Background NIPTT Challenges in twin pregnancies: DNA from both fetuses (fetoplacental units) Dicordant twins Screening performance is sparsely investigated Caroline Borregaard Miltoft 29

Rigshospitalet NIPTT Background NIPTT Challenges in twin pregnancies: Monozygotic twin pregnancies: Identical genetic origin Same analysis as singleton pregnancies Caroline Borregaard Miltoft 30

Rigshospitalet NIPTT Background NIPTT Challenges in twin pregnancies: Dizygotic twin pregnancies: Estimation of fetus-specific fetal fractions why? Discordant for trisomy Contribute different to the total fetal fraction risk of a false-negative result Caroline Borregaard Miltoft 31

Rigshospitalet NIPTT Background NIPTT Five studies 24 cases/1111 pregnancies Gil et al. UOG 2017, 50, 302-314 Caroline Borregaard Miltoft 32

Hvor ofte får man ikke et svar på cfdna analysen? ( No call ) Gennemsnitlig 2-3% Manglende svar 0,0-12,2% lav føtal fraktion 0,1-6,1% assay failure 0,1-2,8% Problem med blodtagning 0,03-11,1% Problem med transport Gil MM et al. Meta-analysis. UOG 2017

Føtal fraktion

Føtal fraktion og maternel vægt Maternel vægt (kg) n Graviditeter med > 4% føtalt cfdna (%) <50 809 99,8 >50 <60 4825 99,6 >60 <70 6224 99,2 >70 <80 4313 98,8 >80 <90 2574 98,2 >90 <100 1608 96,3 >100 <110 921 93,9 >110 <120 508 89,8 >120 <130 298 87,9 >130 <140 172 81,4 >140 132 71,2 Wang E et al. Prenat Diagn 2013;33:662-6

Føtal fraktion og gestationsalder 10-21 uger 0,1% stigning per uge >21 uger 1% stigning per uge Wang E et al. Prenat Diagn 2013;33:662-6

Føtal fraktion og aneuploidi No-call 2,9% normal karyotype 1,9% Trisomi 21 8,0% Trisomi 18 6,3% Trisomi 13 Revello R et al. UOG 2016;47:698-704

Føtal fraktion og maternelle/føtale faktorer Føtal fraktion falder med stigende BMI med stigende maternel alder ved assisteret reproduktion i nogle aneuploide graviditeter Føtal fraktion stiger med gestationsalder med stigende PAPP-A og frit ß-hCG Revello R et al. UOG 2016;47:698-704

Follow-up ved manglende svar på cfdna Afhænger af indikation Ny cfdna test svar hos 60% Detaljeret ultralydskanning Invasiv test Ingen yderligere test

Kromosom anomalier ikke påvist ved cfdna 193.638 singleton graviditeter med første trimester screening 2008-2011 10.205 (5,3%) kromosom analyse 1.124 (11,0%) abnorm karyotype Trisomi 21,18,13, Kønskromosom aneuploidi 815 (73%) Translokationer, deletioner etc fænotype afficeret 264 (23%) Balanceret rearrangementer, Fænotype ikke afficeret 45 (3%) Petersen OB et al UOG 2014: Denmark 2008-11

Kromosom anomalier ikke påvist ved cfdna 193.638 singleton graviditeter med første trimester screening 2008-2011 10.205 (5,3%) kromosom analyse 1.124 (11,0%) abnorm karyotype Trisomi 21,18,13, Kønskromosom aneuploidi 815 (73%) Translokationer, deletioner etc fænotype afficeret 264 (23%) Balancerede rearrangementer, fænotype ikke afficeret 45 (3%) Petersen OB et al UOG 2014: Denmark 2008-11

Sundhedsstyrelsen: cfdna Risikovurdering for T21, T18 og T13 Frit føtalt DNA analyse på danske hospitaler Follow-up efter cfts: Risiko > 1:300 Invasiv test eller frit føtalt DNA

Hvornår bør NIPT ikke tilbydes? Vanishing twin Flerfoldgraviditeter risiko for falsk positivt svar lavere detektionsrate

Hvornår bør NIPT ikke tilbydes? Vanishing twin Flerfoldgraviditeter risiko for falsk positivt svar lavere detektionsrate Strukturelle anomalier Nakkefold > 3,5 mm PAPP-A eller hcg <0,2 MoM hcg >5,0 MoM array-cgh array-cgh array-cgh array-cgh

cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger 5 studies 24 cases 1111 controls Gil et al. Meta-analysis UOG 2017

cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger 10 studies 69 cases 2008 controls Liao H et al. Meta analysis. Prenat Diagn 2017; 37:1-9

cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger Liao H et al. Meta analysis. Prenat Diagn 2017; 37:1-9

cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger Liao H et al. Meta analysis. Prenat Diagn 2017; 37:1-9

cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger Detektionsrate % (95% CI) Falsk-positiv rate % (95% CI) Positiv likelihood ratio Trisomi 21 n=69 Trisomi 18 n=13 Trisomi 13 n=3 99 (92-100) 0 (99-100) 116 (54-252) 85 (55-98) 0 (99-100) 86 (32-228) 3 cases ud af 3 påvist Liao H et al. Meta analysis. Prenat Diagn 2017; 37:1-9

Rigshospitalet NIPTT Aim To validate NIPTT: non-invasive prenatal testing to twin pregnancies at high risk of trisomy 21 fetal fraction measured for each twin Caroline Borregaard Miltoft 51

Rigshospitalet NIPTT Method NIPTT Z-score > 0: above average < 0: less than average > 4: High risk of T21, T18 and T13 Caroline Borregaard Miltoft 52

Rigshospitalet NIPTT Method NIPTT FF Twin 1 Twin 2 Mother: AA AA Twin 1: AB AA Twin 2: AA AB Caroline Borregaard Miltoft 53

Rigshospitalet NIPTT Method NIPTT Validation of NIPT to twins: Currently undertaking Invitation to validation project Caroline Borregaard Miltoft 54

Rigshospitalet NIPTT Status? 1) Number of samples now 2) Number of samples needed 3) Timeline.. Caroline Borregaard Miltoft 55

Rigshospitalet NIPTT Expections from collaborators 1) Local project responsible including local ethics approval 2) Management of shipping blood samples (no result is reported to women at this stage) 3) Feedback to main project investigator after delivery on: Chorionicity, gestational age and karyotype(/phenotype) Pregnancy outcome? Caroline Borregaard Miltoft 56

Rigshospitalet NIPTT Expectations from us 1) Develop validated method of NIPT to twins 2) Invitation to participate in a nordic study when validation has been done Caroline Borregaard Miltoft 57

Rigshospitalet NIPTT NIPTT why participate? Perspectives: Improving the offer to women with twin pregnancies at high risk by giving an alternative to invasive testing Caroline Borregaard Miltoft 58

Hvordan kommer vi videre? 1. Opgørelse baseret på data fra FØTOdatabasen for 2008-2016, ansøgning sendt til Datatilsynet 2. Validering af cellefrit DNA undersøgelse i maternelt blod blandt høj-risiko gravide Hvis afdelingen er interesseret i at deltage eller har spørgsmål Mail: Caroline.Borregaard.Miltoft.01@regionh.dk

Kommercielle firmaer

Kommercielle firmaer

Tak

Critical dates 20 August Early bird registration deadline 20 October Pre-Congress courses: - From genetics to obstetric management deep - Ultrasound for diagnosis and presurgical staging of endometriosis - Basic Training Course in Ob/Gyn Ultrasound 21 October Congress opens Visit isuog.org/worldcongress/2018 for full details

Visit isuog.org/worldcongress/2018 for full details and to register

Rigshospitalet NIPTT NIPTT what s next? You need further information You are interested in participating You have considerations Mail: Caroline.Borregaard.Miltoft.01@regionh.dk Thank you Caroline Borregaard Miltoft 65

Rigshospitalet NIPTT Background Combined first trimester screening for T21 Challenges in twin pregnancies: Zygosity vs. Chorionicity Biochemical markers are not fetus specific 1-2% miscarriage risk with invasive testing Screening performance is sparsely investigated Caroline Borregaard Miltoft 66

Rigshospitalet NIPTT Background Combined first trimester screening for T21 Assisted reproductive technologies: incidence of twin pregnancies false-positive rate of combined first trimester screening accept of invasive testing Prats et al. Prenatal Diagnosis 2014, 34, 1077-1083 Caroline Borregaard Miltoft 67

Conclusion High false-positive rate (1.1%) for sex chromosome abnormalities among women with first trimester risk of Trisomy 21 > 1:1000 Consider whether cfdna analysis should include screening for SCA FMF World Congress Crete 22 June 2015

cfdna - Frit føtalt DNA Non invasiv prænatal test (NIPT)

cfdna - Frit føtalt DNA Non invasiv prænatal test (NIPT)

cfdna testing principle Chiu RW et al. PNAS 2008;105:20458-63

Output wisecondor trisomi 21 Z=11.4 Peter Johansen, klinisk genetisk klinik, RH

cfdna: screening for hyppige aneuploidier Accuracy Prævalens Positiv prædiktiv værdi Generelle befolkning Trisomi 21 DR 95,9% FPR 0,1% 0,43% 82% Trisomi 18 DR 86,5% FPR 0,2% 0,10% 37% Trisomi 13 DR 77,5% FPR 0,1% 0,05% 49% Høj risiko befolkning Trisomi 21 DR 97,0% FPR 0,3% 3,33% 91% Trisomi 18 DR 93,0% FPR 0,3% 1,50% 84% Trisomi 13 DR 95,0% FPR 0,1% 0,50% 87% Taylor-Phillips S et al. Meta-analysis. BMJ 2016

cfdna: screening for hyppige aneuploidier Accuracy Prævalens Positiv prædiktiv værdi Generelle befolkning Trisomi 21 DR 95,9% FPR 0,1% 0,43% 82% Trisomi 18 DR 86,5% FPR 0,2% 0,10% 37% Trisomi 13 DR 77,5% FPR 0,1% 0,05% 49% Høj risiko befolkning Trisomi 21 DR 97,0% FPR 0,3% 3,33% 91% Trisomi 18 DR 93,0% FPR 0,3% 1,50% 84% Trisomi 13 DR 95,0% FPR 0,1% 0,50% 87% Taylor-Phillips S et al. Meta-analysis. BMJ 2016

Rigshospitalet NIPTT Method NIPTT Kilde: Marie? Shallow whole genome sequencing Caroline Borregaard Miltoft 75