ACTIVE SURVEILLANCE Overbehandling Radikal behandling kan kurere tidlig prostatacancer men number needed to treat er højt. Til dato findes 2 randomiserede studier, der sammenligner observation med radikal prostatektomi (1,2), begge undersøgelser viser samstemmende, at gevinsten i form af reduktion i risiko for død af prostatacancer er begrænset især for lav-risiko patienter Gleason < 6, PSA < 10 og klinisk stadie < T2b (1,2). Selvom SPCG-studiet ikke var dimensioneret til at vise det, tyder resultaterne på, at der er ingen eller kun marginal overlevelsesgevinst hos patienter over 65 år (1). Patienterne i dette studie havde overvejende kliniske cancere. De var detekteret før rutinemæssig anvendelse af PSAbaseret screening. Der vil formentligt i forbindelse med PSA-baseret screening og dermed detektion af flere tidlige cancere være tale om et betydeligt større omfang af overbehandling i størrelsesordenen 1:40 har været nævnt (3). Dette estimat synes at være bekræftet af randomiserede screeningsstudier i Europa og USA (,4,5). Baseret på naturhistorie og effekten af kurative behandling kan der således rejses tvivl om, hvorvidt patienter over 65 år med screeningsdetekterede lav-risiko tumorer overhovedet vil have gavn i form af forlænget overlevelse ved kurativ behandling (6). Det amerikanske studie (2), som blev gennemført senere, og med en betydeligt højere andel af screeningsdetekterede cancere understreger, at der blandt patienter med overvejende screeningsdetekteret, er meget lille om overhovedet nogen gevinst ved kurativ behandling blandt patienter med de mest favorable prognostiske markører ved diagnose. Der findes en række definitioner på insignifikant cancer, det vil sige cancer, der ikke eller med ringe sandsynlighed vil udvikle sig i patientens forventede restlevetid. Disse definitioner baserer sig på en syntese af en række parametre ved diagnosen - PSA-niveau, klinisk stadie, histologisk gradering, antal positive biopsier, tumor udbredelse i den enkelte biopsi med mere (7-11). Nomogrammerne er statiske, forstået på den måde, at de baseres på oplysninger på diagnosetidspunktet og ikke indeholder dynamiske elementer, der beskriver cancerens udvikling, dels over tid, dels i forhold til patientens forventede restlevetid. Active surveillance Active surveillance er et forsøg på at reducere omfanget af potentiel overbehandling med deraf følgende komplikationer og forringet livskvalitet ved at inddrage oplysninger på diagnosetidspunktet og vurdere dem sammenholdt med udviklingen over tid (12). Active surveillance skal
opfattes et dynamisk værktøj som en hjælp i beslutningsprocessen. Active surveillance omfatter en tæt monitorering af patienter med lavrisiko tumorer med rektal eksploration, PSA kontroller og rebiopsier. Patienter med PSA < 10, Gleasonscore < 6 og klinisk lokaliseret prostatacancer < ct2a kan være kandidater til active surveillance, idet der er forskellige kriterier for active surveillance og forskellige programmer for opfølgning af patienterne (11-17). Der er i de publicerede serier ikke fastlagt alderskriterier for indgang i active surveillance, som udgangspunkt bør active surveillance formentlig ikke tilbydes patienter under 60 år. I aldersgruppen 60 til 65 år kan særligt udvalgte patienter tilbydes active surveillance. Langtids resultaterne af ikke-behandlet lokaliseret prostatacancer ikke er beskrevet hos yngre patienter, og risikoen for progression og død, må alt andet lige være højere hos yngre med forventet lang restlevetid (18-22). Patienter, der indgår i active surveillance, skal være informeret om risiko for progression i observationsperioden. Undersøgelser har vist, at selv patienter, der opfylder kravene til active surveillance kan være undervurderede og have mere avancerede tumorer ved efterfølgende radikal prostatektomi (23). Active surveillance er endnu ikke sammenlignet med resultaterne af kurativ terapi, og langtids follow-up mangler, de umiddelbare resultater med kort follow-up tyder på, at programmerne kan identificere patienter, hvor behandling enten ikke er nødvendig eller kan udskydes (11-17,24,25). Nylige resultater genereret på baggrund af det europæiske randomiserede screeningsstudie har vist, at patienter med lav-risiko sygdom, der aktivt har fravalgt umiddelbar kurativ behandling, har en 10-års cancer-specifik overlevelse på 96-99%, og samtidig undgik mellem 33 og 50% afhængigt af prædiagnostiske karakteristika behandling på langt sigt (26). Da active surveillance er tæt knyttet til kurativ behandling bør observation under disse omstændigheder kun tilbydes den velinformerede patient og på afdelinger, der normalt varetager kurativ behandling af prostatacancer. Ligesom der findes forskellige definitioner på insignifikant prostatacancer, findes en række forskellige programmer til opfølgning af patienter med prostatacancer i active surveillance (27). Baseret på en modifikation af Klotz (12) anbefales et program som anført nedenfor. Varigheden af active surveillance, det vil sige, den tid og det program, der skal anvendes til langvarigt follow-up af patienterne er ikke fuldstændigt undersøgt, og der er ingen entydige rekommandationer på området. Det vil formentligt være tilstrækkeligt med biopsier efter 1 og enten
2 eller 3 år efter indgang i et active surveillance program. På dette tidspunkt kan patienterne klassificeres som enten Lav-risiko. Klinisk stabile, ingen progression på biopsi materiale. PSA doblingstid > 5 år. Disse patienter kan kontrolleres med PSA måling enten ½ eller helårligt med henblik på senere antihormonel behandling ved progression. Intermediær-risiko. Ikke progression over T2b, ingen progression på biopsier eller kun små foci med Gleason grad 4. PSA doblingstid 3-5 år. Patienter skal kontrolleres tættere med PSA, DRE og re-biopsi efter yderligere et år. Høj-risiko. Progression til T2c, udvikling af multifokal sygdom eller store Gleason grad 4 komponenter. PSA doblingstid < 3 år. Høj-risiko patienter bør tilbydes kurativ terapi. Analogt med diskussionen om kurativ behandling må beslutningen om ændring af strategi eller fortsættelse fra active surveillance over i watchful waiting baseres på en samlet vurdering herunder patientens forventede restlevetid uden behandling, den hidtidige udvikling og patientens egen præferencer. Ved watchful waiting forstås overvågning af patienten uden intention om kurativ terapi.
RESUME Overbehandling Radikal behandling kan kurere tidlig prostatacancer men number needed to treat er højt. Der vil formentligt i forbindelse med PSA-baseret screening være tale om overbehandling i størrelsesordenen 1:40. Der kan rejses tvivl om, hvorvidt patienter over 65 år med screeningsdetekterede lav-risiko tumorer overhovedet vil have gavn i form af forlænget overlevelse ved kurativ behandling. Nomogrammerne er statiske og baseres på oplysninger på diagnosetidspunktet og indeholder ikke dynamiske elementer, der beskriver cancerens udvikling. Active surveillance Aktiv overvågning skal opfattes et dynamisk værktøj til hjælp i beslutningsprocessen er et forsøg på at reducere omfanget af potentiel overbehandling med deraf følgende komplikationer og forringet livskvalitet ved at inddrage oplysninger på diagnosetidspunktet og vurdere dem sammenholdt med udviklingen over tid. Den aktive overvågning omfatter en tæt monitorering (DRE, PSA og rebiopsier) af patienter med lavrisiko tumorer. Kandidater til active surveillance kan være patienter med PSA < 10, Gleason score < 6 og klinisk lokaliseret prostatacancer < T2a. Umiddelbare resultater tyder på, at overvågningsprogrammerne kan identificere patienter, hvor behandling enten ikke er nødvendig eller kan udskydes og derfor indtil videre kan tilbydes den velinformerede patient på afdelinger, der normalt varetager kurativ behandling af prostatacancer.
REKOMMANDATIONER Active surveillance kan tilbydes den velinformerede patient med forventet lav-risiko prostatacancer - PSA < 10, Gleason score < 7, < 4 positive biopsier, < 50% involvering af den enkelte biopsi. Der er ingen fast aldersgrænse, men active surveillance bør ikke tilbydes patienter < 65 år. Follow-up: 1-2. år PSA og rektaleksploration hver 3. måned, rebiopsi efter 1 år Lav risiko patient: PSA doblingstid > 5 år, ingen klinisk eller biopsi progression kan fortsætte med ½ årlige kontroller Intermediær risiko patienter PSA doblingstid 3-5 år, små foci af Gleason 4 ved rebiopsi kan tilbydes aktiv behandling eller fortsat tæt follow-up, re-re-biopsier efter 1 år Høj risiko patient PSA doblingstid < 3 år, Gleason progression 7 (4+3), progression ved rektal eksploration. Skal tilbydes aktiv behandling Den aktive overvågning bør udelukkende finde sted på afdelinger, der normalt varetager kurativ behandling af prostatacancer. Referencer: 1: Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et. al. New Engl J Med 2011;364:1708-17. 2: Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al. New Engl J Med 2012;367:203-13 3: Klotz LH, Nam RK. Active surveillance with selective delayed intervention for favorable risk prostate cancer: clinical experience and a number needed to treat analysis. Can J Urol 2006;13:48-55.
4: Schröeder FH, Hugosson J, Roobol M et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. NEJM 2009;360:1320. 5: Andriole GL, Grubb RL, Buys SS et. al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. NEJM 2009;360:1310-9. 6: Parker C, Muston D, Melia J, Moss S, Dearnaley D. A model of the natural history of screen-detected prostate cancer; and the effect of radical treatment on overall survival. Brit Jour Cancer 2006;94:1361-68. 7: Kattan MW, Eastham JA, Wheeler TM et al. Counseling men with prostate cancer: A nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors. J Urol 2003;170:1792-7. 8: Epstein JI, Walsh PC, Carmichael MJ, Brendler CB. Pathlogical and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA1994;278:368-74. 9: Bastian PJ, Mangold LA, Epstein JI, Partin AW. Characteristics of insignificant clinical T1c prostate tumors. A contemporary analysis. Cancer 2004;101:2001-5. 10: Van den Bergh RCN, Roemeling S, Roobol MJ, Roobol W, Schröder FH, Bangma CH. Prospective validation of active surveillance in prostate cancer: the PRIAS study. Eur Urol 2007;52:1560-3. 11: Van As NJ, Norman AR, Thomas K et. Al. Predicting the probability of deferred treatment for localised prostate cancer managed by active surveillance. Eur Urol 2008;54:1297-1305. 12: Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: For whom? J Clin Oncol 2005;23:8165-69. 13: Dall Era MA, Konety BR, Cowan JE et. al. Active surveillance for the management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer 2008;112:2664-70. 14: Carter HB, Kettermann A, Warlick C et. al. Expectant management of prostate cancer with curative intent: an update of the John Hopkins experience. J Urol 2007;178:2359-64. 15: Patel MI, DeConcini DT, Lopez-Corona E et. al. An analysis of men with clinically localized prostate cancer who deferred definitive therapy. J Urol;171:1520-4.
16: Soloway MS, Soloway CT, Williams S et. al. Active surveillance; a reasonable management alternative for patients with prostate cancer: the Miami experience. BJU Int 2008;101:165-9. 17: Hardie C, Parker C, Norman A et. al. Early outcomes of active surveillance for localized prostate cancer. BJU Int 2005;95:956-60. 18: Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005;293:2095-2101. 19: Johansson JE, Holmberg L, Johansson S et. al. Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective population-based study in Sweden. JAMA 1997;277:467-71. 20: Handley R, Carr TW, Travis D et. al. Deferred treatment for prostate cancer. Br J Urol 1988;62:249-53. 21: Adolfsson J, Carstensen J, Lowhagen T. Deferred treatment in clinically localized prostate carcinoma. Br J Urol 1992;69:183-7. 22: Brasso K, Friis S, Juel K, Jørgensen T, Iversen P. Mortality of patients with clinically localized prostate cancer treated with observation for 10 years or longer. A population based register study. J Urol 1999;161:524-528. 23: Boccon-Gihod LM, Dumonceau O, Toublanc M et al. Micro-focal prostate cancer: A compari-son of biopsy and radical prostatectomy specimen features. Eur Urol 2005;48:895-9. 24: Roemeling S, Roobol MJ, de Vries SH et. al. Active surveillance for prostate ccancers detected in three subsequent rounds of a screening trial: characteristics, PSA doubling times, and outcome. Eur Urol 2007;51:1244-51. 25: Ercole B, Marietti SR, Fine J, Albertsen PC. Outcomes following active surveillance of men with localized prostate cancer diagnosed in the prostate specific antigen era. J Urol 2008;180:1336-9. 26: Bul M, van den Bergh RCN, Zhu X et al. Outcomes of initially expectantly managed patients with low or intermediate risk screen-detected localized prostate cancer. BJUI 2012, in press 27: Bastian PJ, Carter BH, Bjartell A et al. Insignificant prostate cancer and active surveillance: From definition to clinical implacations. Eur Urol 2009;55:1321-32