Antibiotika til dyr i Danmark

Antibiotika til dyr i Danmark Tendenser i forbruget og betydning i resistensproblematikken [ Vibeke Frøkjær Jensen 1 og Ole E. Heuer 1 ] 1 Begge dyrlæger og projektforsker, Afd. for Epidemiologi og Risikovurdering, DFVF Referencer kan fås ved henvendelse til vfj@dfvf.dk Anvendelsen af antibiotika til dyr har betydning for forekomsten af resistente bakterier i dyr og fødevarer af animalsk oprindelse. Det veterinære antibiotikaforbrug er således nært forbundet med forekomsten af resistens i zoonotiske bakterier, der kan overføres fra dyr til mennesker. Næsten alle antibiotika, som anvendes veterinært, er strukturelt beslægtede eller identiske med antibiotika, som anvendes i behandling af mennesker, herunder antibiotika, der betragtes som særligt vigtige til behandling af alvorlige bakterielle infektioner hos mennesker (FDA, 23). Resistens kan overføres med kommensale og zoonotiske bakterier fra dyr til mennesker. Dette kan begrænse mulighederne for at behandle mennesker, der har pådraget sig alvorlige bakterielle infektioner. Et stort reservoir af resistente bakterier i dyr må derfor betragtes som uønsket (Klare et al., 1999; Stobberingh og van den Bogaard, 2; van den Bogaard et al. 21, 22; Wegener et al., 1999; Barza og Travers, 22; Martin et al. 24; Engberg et al. 24). Tidligere blev store mængder af antibiotika anvendt som vækstfremmere i foder, væsentligst til svin og slagtekyllinger i såvel Danmark som i en række andre lande verden over. Denne praksis ophørte for Danmarks vedkommende endeligt ved udgangen af 1999. Forud herfor var brugen avoparcin og virginiamycin som vækstfremmere blevet forbudt i Danmark og i EU. Efterfølgende har EU vedtaget udfasning af øvrige antibiotiske vækstfremmere i medlemslandene ved udgangen af 26 (Europa Kommissionen, 24). Den tiltagende forekomst af resistente bakterier både humant og veterinært har især i det seneste årti givet anledning til bekymring, og der er kommet flere internationale anbefalinger vedrørende overvågning af resistens og forbrug af antibiotika (Anonymous, 1998; Anonymous, 21; Nicholls et al., 21; WHO, 21). I Danmark erkendte man tidligt, at detaljerede oplysninger om antibiotikaforbruget var nødvendige for en vidensbaseret regulering af antibiotikaanvendelsen. Dette var baggrunden for oprettelsen af det veterinære medicinregister VetStat. VetStat data anvendes til overvågning og forskning blandt andet vedr. effekten af regulatoriske tiltag på medicinforbruget, identifikation af faktorer med effekt på medicinforbruget, forekomst af restkoncentrationer af lægemidler i fødevarer og spredning i miljøet og endelige forskning og overvågning af antibiotikaforbrug og -resistens. Endvidere stilles data til rådighed via Internettet for kontrolmyndigheder, dyrlæger og landmænd, med henblik på fremme af rationel antibiotikaanvendelse. I denne artikel beskrives udviklingen i antibiotikaforbruget til dyr i Danmark på baggrund af VetStat data, og forbruget sammenholdes med retningslinier for rationel antibiotikaterapi. VetStat data VetStat er en receptbaseret database, dvs. data indsamles i forbindelse med receptbehandling på apoteker og foderstofvirksomheder, inkl. salg til brug i praksis. Endvidere indrapporteres data fra dyrlægers brug af antibiotika til behandling af produktionsdyr i praksis. Strukturen i VetStat programmet er tidligere beskrevet (Bager og Jacobsen, 1999; Stege et al., 23). VetStat registeret indeholder data vedr. veterinært medicinforbrug på ejendomsniveau siden 21, herunder ejendommens identitet (CHR-nummer), dyreart, aldersgruppe, præparat, sygdomsgruppe, ordinerende dyrlæge, samt præparatspecifikke oplysninger som administrationsvej og ATC-kode. Indberetning fra apoteker omfattede i 24 ca. 98 % af al lovligt veterinært anvendt antibiotika i Danmark, mens den resterende del stammer fra foderstofvirksomhederne. Salg til brug i praksis udgjorde 14 % af antibiotikaforbruget i 23. En række fejl i indberetning via dyrlægernes EDB systemer har givet fejl i mængdeangivelser af antibiotika anvendt i praksis. Disse fejl skulle for hovedparten være rettet i løbet af 23-24. Nærværende artikel er primært baseret på data fra apotekerne og foderstofvirksomheder, mens data fra dyrlægepraksis er medtaget for fjerkræ og, i det omfang systematiske fejl har kunnet korrigeres, også for kvæg. Antibiotikaforbruget opgøres dels i kg aktivt stof, dels i definerede døgndoser (Defined Animal Daily Dosis, ADD). Notationen ADD kg betegner tilsvarende dosis til 1 kg legemsvægt. Ved anvendelse af ADD tages stoffernes potens (MIC), lægemidlerne formulering og artsspecifikke farmakokinetiske forskelle i betragtning. ADD er derfor et mere velegnet end kg-aktivt-stof til at følge forbruget af lægemidler over tid og til sammenligning mellem populationer (Jensen et al., 24). Overordnede tendenser i antibiotikaforbruget Udviklingen i det totale forbrug af antibiotika til produktionsdyr fra 1994 til 24 er vist i figur 1. Fra 1996 til 21 steg det veterinære terapeutiske for- > Dansk Veterinærtidsskrift 25 1. november Nummer 21 Årgang 88 9

(ton) Antibitika Figur 1 Forbrug af antibiotika til behandling af produktionsdyr i Danmark, 199-24 Data fra 1996-21 er baseret på forbrugsstatistikker fra lægemiddelstyrelsen. Data før 1996 er indsamlet af Danske Slagterier (Rønn and Jacobsen, 1995). Data for Vækstfremmere 199-2 er indsamlet af Plantedirektoratet. 21-24: Vetstat. brug til produktionsdyr fra 48, ton til 94,7 ton. Årsagen til denne stigning er ukendt, men idet ca. 7-8 % af forbruget er gået til svin de senere år, må stigningen hovedsagelig tilskrives behandling af svin (7 ton i 21). Til sammenligning udgjorde forbruget til kvæg ca. 1 %, og forbruget i fjerkræproduktionen udgjorde ca.,4 % af det samlede veterinære antibiotikaforbrug i 23 (tabel 1). I samme periode (1996- k /kg kød producere t A DD g 22 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1.5 199 1991 1992 1993 1994 1995 1996 21) steg produktionen af svinekød 15 %, fjerkræproduktionen steg 23 %, mens produktionen af oksekød faldt 15 % og mælkeproduktionen forblev uændret (tabel 2). Antibiotikaforbruget syntes at nå et stabilt niveau i 21-22, hvor forbrugsstigningen var mindre end stigningen i den animalske produktion (DAN- MAP 22). I 23 og 24 blev der imidlertid igen observeret en stigning i 22 23 24 Kyllinger Ænder/gæs Kalkun Kalve, kvier, stude * Svin Figur 2 Antibiotikaforbrug anvendt i produktion af slagtedyr, 22-24. Tal for antibiotikaforbrug i kyllingeproduktionen omfatter ikke forbrug i opdræt og opformeringsbesætninger (inkl. produktion af æglæggere). Forbrug til søer er inkluderet i tal for produktion af slagtesvin. *Der foreligger ikke valide tal for kalkunproduktionen i 24. 1997 1998 1999 Antibiotiske vækstfremmere Terapeutiske antibiotika 2 21 22 23 24 det totale veterinære antibiotikaforbrug fra 97,2 ton i 22 til 13,2 ton i 23 og 113,9 ton i 24. Denne stigning kan væsentligst henføres til en stigning i forbruget af antibiotika til svin, fra 73 ton i 22 til 93 ton i 24 (DANMAP 23, 24). Forbruget af antibiotika fordelt på dyrearter fremgår af tabel 1. Sammenholdes antibiotikaforbruget med produktionens størrelse (tabel 2) ses, at der i 23 blev anvendt 43 mg antibiotika per kg svinekød produceret stigende til 47 mg per kg i 24. Til sammenligning blev kun anvendt,4 mg antibiotika per kg slagtekylling produceret, mens forbruget i akvakultur var relativt højt, med 96 mg per kg fisk produceret i 23, faldende til 7 mg per kg i 24 Antibiotika til svin Stigningen i det terapeutiske forbrug i perioden 1996-21 kan som nævnt hovedsagligt henføres til svineproduktionen. Stigningen repræsenterer en fordobling af forbruget og kan kun delvis tilskrives en produktivitetsstigning på 15 % i perioden 1996-21 (Tabel 2). Desuden er der observeret en øget behandling af gastrointestinale lidelser hos fravænningsgrise efter ophøret med brug af vækstfremmere i perioden 1997-1999 (Larsen et al., 22). Det er uvist, i hvilken grad andre faktorer har medvirket til den fortsatte stigning både før ophøret (1997-1999) og nu 6 år efter ophøret. Stigningen i 1996-21 fandt for en stor del sted inden for makroliderne, som er meget potente stoffer (lav MICværdi) (Minimum Inhibitory Concentration) sammenlignet med f.eks. penicilliner og tetracykliner (Figur 3). Et af disse makrolider, tylosin, blev anvendt som vækstfremmer frem til 1999 og udgjorde i 1996 i alt 68 ton svarende til ca. 2/3 af den samlede mængde vækstfremmere til svin. Figur 3 viser det estimerede perorale forbrug af terapeutiske antibiotika og tylosin som vækstfremmer, opgjort i tilnærmede terapeutiske dagsdoser (ADD). Når forskelle i blandt andet MIC, formulering og farmakokinetik mellem de forskellige præparater inddrages i sammenligningen, ses et langt mere markant fald i antibiotikaforbruget i forbindelse med vækstfremmerophøret end indikeret i figur 1. Det fremgår, at stigningen i terapeutisk forbrug var relativt begrænset sammenlignet med faldet i forbruget af antibiotika som vækstfremmere (Figur 3). I 22 var antibiotikaforbruget per kg 1 Dansk Veterinærtidsskrift 25 1. november Nummer 21 Årgang 88

ADD18 kg x116 9 14 12 1 8 6 4 2 produceret svinekød 65-7 % højere end i produktionen af kalkuner, slagtekalve og ungkreaturer (Figur 2). Forbruget til svin steg fra 3,2 ADD kg /kg kød i 22 til 3,8 ADD kg /kg kød i 24, svarende til en stigning på 19 % over 2 år. Figur 4 viser udviklingen fra 21 til 24 i forbruget opgjort i ADD kg af de mest betydende antibiotika anvendt til svin. Fra 21 til 22 var der en lille stigning i forbruget af antibiotika til søer og slagtesvin, men stigningen i forbruget til svin (4 %) svarede til produktionsstigningen (DANMAP 22). Fra 22 til Tylosin (vækstfremmer) Lincomycin, spectinomycin, neomycin Tiamulin+ valnemulin Tetracykliner Tylosin+Tilmicosin (terapeutisk) 96 96 97 97 98 98 99 99 1 År Figur 3 Forbrug af vækstfremmer (Tylosin) og antibiotika til peroral, terapeutisk behandling af svin i Danmark, 1994-21. Opgørelsen omfatter kun antibiotika, som næsten udelukkende anvendes til oral behandling af svin. Andre vækstfremmere end Tylosin er ikke inkluderet (se tekst). Anslåede doser (for ADDkg 1 ): Tylosin: 4 mg/kg; Lincomycin/spectinomycin og Lincomycin: 1 mg/kg; Neomycin: 15 mg/kg; Tiamulin og Valnemulin: 6,5 mg/kg; Chlortetracyklin: 2mg/kg; Doxycyclin:12,5 mg/kg Tilmicosin: 16 mg/kg; Kilder: se figur 1. 1 ADDkg varierer afhængig af formulering. Formuleringen er imidlertid ikke kendt i opgørelserne som foreligger før implementering af VetStat. Derfor anvendes ADDkg for den hyppigst anvendte formulering. Endvidere anvendes den terapeutiske ADDkg til opgørelse af tylosin som vækstfremmer, for sammenligneligheds skyld. 24 steg forbruget inden for alle antibiotikagrupper, undtagen makrolider, aminoglycosider og fluorquinoloner. For en nærmere analyse af ændringer i antibiotikaforbruget til svin henvises til Jensen og Heuer (25) og DANMAP 24. De mest anvendte antibiotika til svin er makrolider, tetracyklin, tiamulin, aminoglycosider og penicilliner (figur 4). Forbruget af aminoglycosid til lokal gastrointestinal behandling af svin faldt 7 % fra 22 til 23. Trods dette var det totale forbrug af aminoglycosider næsten uændret, idet forbruget af aminoglycosider i kombinationspræparater (streptomycin + penicillin) steg i 23. Neomycin udgjorde 63 %, streptomycin 31 % og apramycin/gentamycin udgjorde 6 % af et samlet forbrug på 7,5 ton aminoglycosid til svin i 23. Forbruget af cephalosporiner til svin steg ligeledes markant fra 47 kg i 22 til 77 kg i 23, mens forbruget af fluorquinoloner til svin faldet fra over 94 kg i 21 til 13 kg i 23. Cephalosporin synes i nogen grad at have erstattet brugen af fluorquinolon til svin (Jensen og Heuer, 25). Antibiotika til fjerkræ Før ophøret med brug af vækstfremmere til fjerkræ i 1998 anvendtes betragtelige mængder antibiotika til fjerkræ, heraf langt hovedparten som vækstfremmere (estimeret 5 ton i 1995; Kilde: Plantedirektoratet). I løbet af det første år efter ophøret blev der observeret en midlertidig stigning i forekomsten af nekrotiserende enteritis i slagtekyllinger (flok-incidensen steg fra ca.,1 til 1,5 %), men der opstod ikke sygdomsproblemer i det omfang man havde frygtet (Tornøe, 22). Anvendelsen af ionophore coccidiostatika, som har bakteriostatisk effekt, var formentlig medvirkende til at begrænse omfanget af problemerne med nekrotiserende enteritis i slagtekyllinger (Grave, 24). Forbruget af ionophore coccidiostatika steg i 1999, men i 23 var såvel forbruget af ionophore coccidiostatika som det totale forbrug Tabel 1 Antibiotikaforbrug fordelt på dyreart, 23 Dyreart Svin Kvæg Får/ ged Hest Mink Fisk Andre arter Fjerkræ Kæledyr Dyreart ukendt Total Antibiotikagruppe Kg aktivt stof Amfenikol 76 99 51 1 17 244 Aminoglycosid 9853 6 4 6 7 231 13 9 955 11678 Cephalosporin 77 129 254 1 461 Fluorquinolon 14 3 11 12 12 53 Kinolon 834 834 Lincomycin 2951 27 46 41* 1 119 3222 Markolid/tiamulin 16177 527 3 34 1 96 14 2 518 17373 Penicillin (b-lacta-mase sensitive) 1292 3988 5 21 1 88 25 1922 1897 Penicillin (udvidet spektrum) 869 948 13 263 2 433 36 168 27 833 1792 Amoxicillin med clavulansyre 1 45 135 2 183 Cloxacillin 118 1 8 127 Sulfonamid og trimethoprim 5965 1167 3 62 11 33 262 18 15 1645 11827 Tetracyklin 2521 116 13 24 2 15 2 55 6 76 27184 Andre antibiotika** 252 5 31 5 293 Total 81556 8763 69 41 144 855 356 127 87 6797 13242 Tallene er baseret på indberetninger fra Apoteker, foderstofvirksomheder og dyrlæger. * heraf 35 kg Clindamycin ** Omfatter i vidt omfang Colistin til svin samt Fucidin til kæledyr. > Dansk Veterinærtidsskrift 25 1. november Nummer 21 Årgang 88 11

af coccidiostatika til fjerkræ lavere end før vækstfremmerophøret. Dette fald skete på trods af, at produktionen af slagtekyllinger steg 2 % i den mellemliggende periode (DANMAP, 23). Det samlede forbrug af antibiotika i fjerkræproduktionen udgjorde i alt 4 kg i 24, og forbruget er lavt i fjerkræproduktionen sammenlignet med forbruget i de øvrige produktionsdyr (figur 2). En undtagelse herfra var forbruget i kalkunproduktionen i 22, der med 2,3 ADD kg / kg kød lå på niveau med forbruget til kalve og ungkreaturer. Antibiotikaforbruget til kalkuner var 5 % højere i 22 sammenlignet med 23 og 21. Dette merforbrug var sandsynligvis relateret til usædvanlige udbrud af rødsyge i kalkunproduktionen i 22 (Valbak, 23). Produktionen af kalkuner faldt i 23 og samtidig faldt antibiotikaforbruget i forhold til produktionen (tabel 2, figur 2). I 24 faldt forbruget yderligere, men der foreligger endnu ikke valide opgørelser over produktionen til sammenligning. Amoxacillin er det hyppigst anvendte antibiotikum til kalkuner, men forbruget af fluorquinoloner har været stigende fra <1 % i 22 til 27 % af behandlingerne i 24. Det terapeutiske forbrug af antibiotika til slagtekyllinger er lavt,,3 ADD kg / kg produceret i 24 (Figur 2). Amoxacillin anvendtes i 86 % af behandlingerne (ADD kg ) og fluorquinolon anvendtes i 7 % af behandlingerne. Behandling af produktionsdyr med fluorquinolon forudsætter, at resistensprofiler viser, at fluorquinolon er det eneste egnede præparat. Forbruget af antibiotika i opdrætsflokke (til produktion af konsumægshøns og slagtekyllinger) fordobledes, og brugen af fluorquinoloner tredobledes fra 23 til 24, hvor fluorquinolon blev anvendt i 8 % af behandlingerne. Der er registreret et betydeligt forbrug til vildtfugle (fasaner, gråænder, agerhøns mv.) på 1,6 mill ADD kg, svarende til ca. 1 ADD kg per udsat fugl. Der udsættes årligt i Danmark ca.1 mill fasaner, ½ mill. gråænder, 7. agerhøns, samt et mindre antal andre fugle (Dyrenes Beskyttelse, 24). Forbruget af antibiotika til vildtfugleproduktion er således relativt højt, anslået 65 mg/kg kød produceret (ikke indregnet eksport, der især omfatter æg og kyllinger). Antibiotika til kvæg Til kvæg anvendes årligt ca. 1-11 ton antibiotika, svarende til ca. 52 mg/kg kød produceret. Forbruget af antibiotika til kvæg er fordelt på ca. 88 % til køer, 1 % til kalve og 2 % til stude/kvier, målt i ADD kg (DANMAP 24). Forbruget af antibiotika til kvæg går primært til mælkeproducerende udvoksede dyr; hvorfor forbruget per kg kød produceret ikke bør sammenlignes direkte med forbruget til de øvrige produktionsdyr. Sammenholdes forbruget i ADD i de kødproducerende arter ses, at forbruget i kalve/ungkreaturer er lidt mere end halvt så stort som for svin (Figur 2). Betalactamasefølsomme penicilliner (simple penicilliner) anvendes i 46 % af de systemiske behandlinger af køer og i 34 % af intramammære behandlinger. Tetracyklin anvendes i 17 % af de systemiske behandlinger, og derudover er andre penicilliner, makrolider, Sulfa/TMP og cephalosporin almindeligt anvendt. Intramammarier er den mest almindeligt anvendte terapeutiske gruppe, og udgør ca. 5 % af de anvendte doser til køer (ADD). I perioden 21 til 23 var der en stigning på 5 % i brugen af cephalosporin til intrammamær behandling (35 % af behandlingerne), og et tilsvarende fald i forbruget af kombinationspræparater med penicillin og aminoglycosid. Brugen af smalspektrede penicilliner (penicillin-g og cloxacillin) faldt 16 % i perioden. Cephalosporiner er hermed blevet mere almindeligt anvendte end smalspektrede penicilliner til intrammamær behandling. I 23 steg antibiotikaforbruget til kalve med 12 % (ADD) i forhold til 22. Bag denne stigning lå en 63 % stigning i forbruget af bredspektrerede penicilliner (QJ1CA and QJ1CR) og en 13 % stigning i forbruget af tetracyklin. I 24 steg forbruget af tetracykliner yderligere 5 % og udgør nu 35 % af forbruget til kalve, mens penicilliner udgør 28 %. Amfenikoler og cephalosporiner anvendes i begrænset omfang (3 % hhv. 2,3 % af forbruget), mens forbruget af fluorquinolon er faldet til <,5 % af forbruget (DANMAP 24). Antibiotika til kæledyr Forbruget af antibiotika til kæledyr udgør nogle få procent af det samlede veterinære forbrug, estimeret ca. 2 ton årligt. I forhold til populationens størrelse (ca. 55. hunde og 65. katte; Danmarks Statistik, 23) er forbruget til hunde og katte (est. 19 ADD 11 /1 dyredage) sammenligneligt med det humane forbrug (15,6 DDD/1 indbyggerdage, inkl. sygehussektor), men lavt Tabel 2 Animalsk produktion i Danmark, inkl. eksport af levende dyr og produktion af kød og mælk 2a: kvæg, svin og fisk År Kvæg Svin Akvakultur Slagtet Malkekvæg Slagtet Ferskvand Salt vand 1, dyr mill. kg 1, malkekøer* mill. kg mælk 1, mill. kg mill. kg mill. kg 1994 813 21 7 4.442 2.651 1.64 35 7 1996 789 198 71 4.494 2.424 1.592 32 8 1998 733 179 669 4.468 22.738 1.77 32 7 2 691 171 636 4.52 22.414 1.748 32 7 21 653 169 623 4.418 23.199 1.836 31 8 22 668 169 61 4.455 24.23 1.892 32 8 23 625 161 596 4.54 24.434 1.898 29 8 24 632 165 563 4.434 25.141 1.965 28 7 * Antal malkekvæg angivet som levende dyr. Slagtede køer (ammekøer og malkekøer) udgør ca. 38% af slagtet kvæg 12 Dansk Veterinærtidsskrift 25 1. november Nummer 21 Årgang 88

2b: Produktion af slagtefjerkræ År Slagtekyllinger (slagtet) Kalkuner (slagtet) Ænder og gæs (slagtet, eksporteret) 1 dyr mill. kg 1 dyr mill. kg 1 dyr mill. kg 1994 116.36 152 368 8,6 1541 4, 1996 17.895 149 317 9,3 218 4,1 1998 126.63 168 312 11,6 1534 4,2 2 133.987 181 546 1,3 1451 3,6 21 136.63 192 547 12,6 1566 4,5 22 136.35 19 552 11,5 1766 4,9 23 129.861 181 376 7,4 1278 4,2 24 13.674 181 * * 162 4,2 Kilde: Danmarks Statistik ( * Dansk Fjerkræråd) i forhold til forbruget i fravænnings- og slagtesvin (66 ADD/1 dyredage). Derimod er forbruget højt, når man ser på antibiotika, der også anvendes til behandling af alvorlige infektioner hos mennesker herunder fluorquinoloner, cephalosporiner og clindamycin. Efter restriktioner af brug af fluorquinoloner til produktionsdyr i 22, bliver næsten halvdelen af veterinært udskrevet fluorquinolon (58 kg i 24) anvendt til behandling af kæledyr. Forbruget af cephalosporiner til dyr steg fra 385 kg i 22 til 513 kg i 24, hvoraf over halvdelen (283 kg) blev anvendt til behandling af kæledyr. Cephalosporin er et af de mest almindeligt peroralt anvendte antibiotika til kæledyr. Amoxacillin er det mest anvendte antibiotikum til kæledyr og næsten halvdelen anvendes i kombination med clavulansyre. I 24 anvendtes således 21 kg amoxacillin-clavulansyre i tabletform til kæledyr. Endelig er forbruget af clindamycin til kæledyr steget fra 27 kg i 21 til 36 kg i 24. Antibiotika i akvakultur Forbruget af antibiotika i akvakultur steg fra 3,3 ton i 21 til 4,3 ton i 22, formentlig som følge sygdomsproblemer relateret til en varm sommer i 22 (særligt højt forbrug og gennemsnitstemperatur i august 22). Det totale forbrug faldt igen til 3,5 ton i 23 og yderligere til 2,4 ton i 24, formentlig relateret til de lave vandtemperaturer i sommeren 24. Det samlede forbrug af simple kinoloner i akvakultur faldt 73 % fra 1,16 ton i 22 til,3 ton i 24. Herudover anvendes i akvakultur også små mængder florfenicol, ca. 8 kg årligt Det mest anvendte antibiotikum til fisk er Sulfa/TMP, som i 24 udgjorde 75 % af forbruget i akvakultur. Produktionen af fisk i saltvand (ca. 8 ton/år) har været stort set uændret de sidste 1 år, mens produktionen af fisk i ferskvand er faldet fra 35 mill til 29 mill. kg. En relativt stor del af forbruget af antibiotika til fisk anvendes i saltvandsbrugene, således 4 % (1,4 ton/3,5 ton) i 23 og 34 % (,83 ton/2,4 ton) i 24. Det totale forbrug af antibiotika til fisk er relativt højt i forhold til forbruget til andre produktionsdyr. Dette skyldes delvist, at Sulfa/TMP har en høj MIC værdi. Opgjort i terapeutiske daglige doser var forbruget på 4, ADD kg per kg fisk produceret, hvilket er på niveau med forbruget i svineproduktionen. Diskussion De enkelte antibiotika besidder forskellig evne til at selektere for resistens, og forskellige bakteriearter har varierende evne til at optage resistenskodende arvemateriale. Det er således ikke kun mængden, men også den anvendte type af antibiotika, der har betydning for udviklingen af resistens. Samtidig er nogle antibiotika af større betydning for behandling af alvorlige infektioner hos mennesker end andre. En ny dansk undersøgelse indikerer at resistens overfor fluorquinoloner, cehalosporiner, carbanemer, gentamycin (aminoglycosid) og vancomycin (glycopeptid) udgør den største risiko for mennesker ved transmission fra dyr (Ledergeber, 24). Avoparcin (et glycopeptid), der blevet anvendt som vækstfremmer i Danmark indtil 1995, er nu forbudt i hele EU. Carbanemer anvendes ikke veterinært. Fluorquinoloner er bredspektrede og virker på intracellulært lejrede bakterier, men resistens kan udvikles i løbet af meget kort tid. Fødevaredirektoratet indførte i 22 en restriktiv politik med hensyn til anvendelsen af fluorquinoloner. Det veterinære forbrug af fluorquinoloner faldt efterfølgende med ca. 7 % fra 183 kg i 21 til 53 kg i 23. Også cephalosporiner og aminoglycosider betragtes som kritisk vigtige antibiotika til behandling af alvorlige infektioner hos mennesker. Gentamycin (aminoglycosid) anvendes som førstevalgspræparat i kombination med cephalosporin til livstruende infektioner, som meningitis og sepsis med ukendt årsag. Clindamycin anvendes humant til alvorlige staphylokokinfektioner som er resistente overfor penicilliner og cephalosporiner samt til alvorlige anaerobe infektioner, f.eks. puerperal sepsis og osteomyelitis (Lægemiddelkataloget, 23). Det er vigtigt, at dyrlæger gennem deres valg af antibiotika bidrager til at forebygge udvikling af antibiotikaresistens for at bevare effektivitet af antibiotika til behandling af syge dyr og mennesker i fremtiden. For at gøre antibiotikapolitikken omsættelig i praksis har DFVF udarbejdet vejledende retningslinier for anvendelse af antibiotika samt forslag til valg af antibiotikatyper til behandling af en række vigtige sygdomme hos husdyr (Brugerhåndbogen, 25). Resistensbestemmelse bør dog altid foretages for bakterier, hvor følsomhedsmønsteret er uforudsigeligt, f.eks. Escherichia coli, Salmonella spp., Staphylococcus spp. og Pseudomonas spp.. Generelt anbefales brug af smalspektrede antibiotika (f.eks. simple penicilliner) og stofgrupper, som ikke anvendes i humanmedicinen (f.eks. tiamulin, colistin), mens stofgrupper som anvendes til behandling af alvorlige infektioner hos mennesker, eller giver stor risiko for udvikling af resistens overfor andre antibiotika, kun bør bruges, hvor andre stoffer ikke kan anvendes. I DANMAP-programmet overvåges forekomsten af antibiotikaresistens i kliniske isolater af E.coli og Staphylococcer fra kvæg, svin og E.coli fra fjerkræ. Hos fjerkræ er der i perioden 1998 til 22 set et fald i forekomsten af resistens hos E.coli overfor de fleste antibiotika, og 87 % af de kliniske isolaterne var følsomme overfor ampicillin (DAN- MAP 22). I overensstemmelse med > Dansk Veterinærtidsskrift 25 1. november Nummer 21 Årgang 88 13

anbefalingerne (DFVF, 24) anvendes penicillin i >9 % af behandlingerne i kyllinge- og kalkunproduktionen, bortset fra den relative stigning i brug af fluorquinolon i kalkunproduktionen til 27 % i 24. Denne stigning skyldes angiveligt klonal spredning af mulitiresistente E.coli (Valbak, 25). Forbruget er lavt i kyllingeproduktionen, hvilket formentlig er baggrunden for den generelt favorable situation vedr. resistens. Fluorquinolon anvendes i næsten alle de behandlinger, hvor penicillin ikke anvendes, og må kun anvendes, hvor ingen andre præparater er virksomme. Ifølge nogle af de fjerkræpraktiserende dyrlæger er udbrud af intestinal og septikæmisk infektion med multiresistente E.coli årsag til det stigende forbrug af fluorquinolon til kalkuner og hønseopdrætsflokke (Valbak og Mørk, 25). Kliniske isolater af Staph. aureus fra kvæg viser høj følsomhed (>9 % sensitive) overfor de fleste antibiotika, og 7-8 % af isolaterne har fuld følsomhed overfor lactamasesensitive penicilliner, trods den udbredte anvendelse af penicillin til kvæg (DANMAP 23). I modstrid med anbefalingerne ses dog relativt højt forbrug af tetracyklin og bredspektrede kombinations-præparater til kalve (DANMAP 24), hvilket formentlig hænger sammen med udbredt resistens hos E.coli (fra diarre hos kalve) overfor tetracyklin, ampicillin, sulfonamid og streptomycin. I de senere år ses en markant stigning i brugen af cephalosporiner til kvæg. Cephalosporinerne synes især at erstatte intramammær anvendelse af penicillin og aminoglycosid i kombination, idet flere af disse præparater er udgået. Aminoglycosider til intrammamær behandling omfatter nu næsten udelukkende streptomycin, hvilket isoleret set er en positiv udvikling, idet streptomycinresistens oftest ikke er ledsaget af resistens overfor de øvrige aminoglycosider. En del af årsagen til valget af cephalosporiner kan være en relativt kort tilbageholdelsestid og/eller høj forekomst af penicillin-, streptomycin-, og sulfonamid/trimethoprim resistens i patogene E.coli fra kvæg (DANMAP 24). For svin viser DANMAP overvågningen kontinuerligt faldende resistens overfor makrolider indtil 23, formentlig som konsekvens af en 8 % reduktion af makrolidforbruget relateret til vækstfremmerophøret. I 24 skete imidlertid en signifikant stigning i makrolidresistensen i enterococcer. Samtidig ses stigende resistensforekomst i indika- Figur 4 Antibiotika (ADDkg) anvendt til svin, 21-24 Antibiotika grupper refererer til ATCvet koder. Amphenicols, colistin, Intramammarier, uteritorier og topicale midler er ikke inkluderet. Data fra praksis er ikke inkluderet (<2%). 7 65 6 55 Macrolider Tetracykliner Pleuromutiliner ADDkg/slagtesvin produceret 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 Lincosamider Penicillin, betalactamase sensitive Sulfonamid og trimethoprim Cephalosporiner Aminoglycosider Sulfonamid og trimethoprim Penicillin/DHS Fluoroquinoloner 21 22 23 24 14 Dansk Veterinærtidsskrift 25 1. november Nummer 21 Årgang 88

tor E.coli overfor blandt andet ampicillin, tetracyklin og streptomycin siden 22. Det fortsat stigende antibiotikaforbrug til svin vækker derfor bekymring. Blandt kliniske E.coli isolater ses høj (37-81%) forekomst af resistens overfor de almindeligst anvendte antibiotika (tetracyclin,ampicillin, sulfonamid, spectinomycin, aminoglycosider), men fuld følsomhed overfor f.eks. colistin, der anbefales til behandling af colidiarre. Cephalosporin synes at have erstattet fluorquinolon efter restriktionerne af brugen af dette i 22 (Jensen og Heuer, 25), men forbruget af cephalosporin til svin udgør dog kun 16 % af cephalosporinforbruget til dyr (DANMAP 24). Til svin anvendes betydelige mængder aminoglycosid, herunder apramycin (369 kg) og neomycin (4,7 ton) til peroral behandling. Til sammenligning er det humane forbrug af aminoglycosider på kun 31 kg årligt (DAN- MAP 24). Apramycin giver krydsresistens til gentamycin, mens der er mindre krydsresistens til neomycin og streptomycin (Chaslus-Dancla et al., 1991; Aarestrup, 25). Betydningen af reservoiret af resistente bakterier hos kæledyr er ikke klarlagt, omend et delt reservoir mellem kæledyr og mennesker er påvist (van Belkun,1996; Simjee et al., 24; Damborg et al., 24; Rodrigues et al., 24). I betragtning af den nære kontakt mellem kæledyr og deres ejere (ca. 71. familier holder hund og/eller kat), kan resistente bakterier i kæledyr udgøre et potentielt væsentligt reservoir for overførsel af resistens til mennesker. Det kraftigt stigende forbrug af cephalosporiner, samt det relativt store forbrug af fluorquinoloner og clindamycin til behandling af kæledyr er i denne sammenhæng problematisk. Tages kropsvægten i betragtning er forbruget af fluorquinolon (ca. 2-25 kg) til kæledyr ca. dobbelt så stort sammenlignet med forbruget i den humane population (722 kg) og (,9 ADD/1 dyredage mod,43 DDD/1 indbyggerdage). Forbruget af cephalosporin, clindamycin og amoxacillin-clavulansyre er langt større end det humane forbrug, i forhold til populationens størrelse. Humant bruges cephalosporin og clindamycin næsten udelukkende på hospitalerne, mens Udskrivning af såvel fluorquinoloner som cephalosporiner til behandling af kæledyr fortsætter uhindret på et højt og stigende niveau. disse stoffer til hunde og katte hovedsagligt anvendes til peroral behandling (dvs. formentlig hovedsagligt udenfor dyreklinikkerne) og med langt højere frekvens: Clindamycin ca. 3 gange og cephalosporin ca. 1 gange hyppigere end til mennesker (i ADD hhv. DDD per 1 individ-dage). Konklusion Vækstfremmerophøret i Danmark (1997-1999) medførte en kraftig reduktion af antibiotikaforbruget til dyr, og et fald i forekomsten af resistens overfor bl.a. makrolider, virginiamycin, avoparcin/vancomycin i følgende år. Trods stigningen i det terapeutiske antibiotikaforbrug i årene efter vækstfremmerophøret er det samlede veterinære forbrug af antibiotika i Danmark i dag næsten halveret i forhold til forbruget i rekordåret 1994. Det stigende forbrug efter 21, synes ikke at være relateret til vækstfremmerophøret (Jensen og Heuer, 25). Den generelle stigning i forbruget til svin er bekymrende, dels pga. risiko for selektion af multiresistente bakterier og den umiddelbare risiko for overførsel af resistente bakterier til mennesker; dels vil en stigende forekomst af resistente svinepatogener øge behovet i svineproduktionen for anvendelse af bredspektrede antibiotika, der betragtes som kritisk vigtige ved behandling af mennesker. Om end størstedelen af stigningen i antibiotikaforbruget er relateret til svin, er også andre tendenser i udviklingen i antibiotikaforbruget bekymrende: - Forbruget af fluorquinoloner til produktionsdyr er faldet i forbindelse med en restriktiv politik, mens udskrivning af såvel fluorquinoloner som cephalosporiner til behandling af kæledyr fortsætter uhindret på et højt og stigende niveau. - Cephalosporiner anses for vigtige i den humane terapi, hvorfor cephalosporiner generelt ikke anbefales til veterinært brug. Det stærkt stigende brug af cephalosporin til kvæg og smådyr kan blive et problem. - Aminoglycosider anvendes fortsat i meget stort omfang til især peroral behandling af svin, samt i stigende omfang til parenteral behandling i kombinationspræparater. Særligt det perorale forbrug af apramycin/gentamycin er bekymrende. Dansk Veterinærtidsskrift 25 1. november Nummer 21 Årgang 88 15