Forskningsrapport for Epilepsihospitalet i Dianalund 2006

Forskningsrapport for Epilepsihospitalet i Dianalund 2006

Forord Det er over 3 år siden, at Epilepsihospitalet i Dianalund systematisk forstærkede forskningsindsatsen ved besættelsen af et professorat og over 2 år siden, at et Ph.D.- projekt inden for epilepsi og genetik tog sin begyndelse. Siden er forskningsindsatsen tiltaget, og fra den 1.11.2006 har tre af Epilepsihospitalets overlæger fået fast skemalagt ugentlig forskningsdag. Den Danske Kvalitets Model, som skal implementeres på landets sygehuse, vil også komme til Epilepsihospitalet, og et stort arbejde på kvalitetssikrings og kvalitetsudviklingsområdet venter. I betragtning af dette har vi valgt, at forskningsrapporten skal fokusere på forskning og ikke omtale rene kvalitetssikringsprojekter, som i den kommende tid vil få megen opmærksomhed andetsteds. Derfor er visse emner, som var omtalt i forskningsrapporterne for 2004 og 2005, ikke omtalt her. Christian Pilebæk Hansen Lægelig direktør Peter Wolf Professor

Indhold I Forskningsprojekter Projektleder 1. Prodromer til epileptiske anfald Jørgen Alving 2. Epilepsi og Genetik Christian Pilebæk Hansen Rikke Møller 3. Juvenil myoklon epilepsi Peter Wolf 4. Encefalopati med CSWS hos børn Marina Nikanorova 5. Psykogene non-epileptiske anfald Lene Sahlholdt 6. EURAP Marit Dahl 7. Farmakologi ved Lamotrigin Peter Wolf 8. Farmakologi ved Levetiracetam Peter Wolf 9. Anfaldsdetektion ved billedbehandling Peter Wolf 10. Narkolepsi Jørgen Alving 11. Kildeanalyse af epileptisk EEG-aktivitet Jørgen Alving 12. SUDEP hos børn Peter Uldall 13. Rystealarmer og pulsoxymetre Christian Pilebæk Hansen 14. Føtalt valproatsyndrom Lene Sahlholdt 15. Farmakogenetik Kirsten Annette Nielsen II Lægemiddel- og diætafprøvning 1. Zonisamid Noémi Becser Andersen 2. Ketocal Maria Miranda IV Publikationsliste (originalartiker, oversigtsartikler, abstracts og foredrag) V Dianalund Epilepsi Symposium 2006 Christian Pilebæk Hansen

VI Internationalt epilepsisympsoium 2007 Marina Nikanorova

1. Prodromer til epileptiske anfald Projektdeltagere: Overlæge Jørgen Alving og overlæge Jesper Erdal, Rigshospitalet. Studiet blev påbegyndt i juni 2004 (se Forskningsrapport 2004 + 2005) og inklusionen af patienter afsluttet i juni 2005. I alt 985 patienter er blevet interviewet, hvoraf 23 (2,3 %) rapporterede prodromer d.v.s. forvarsler til epileptiske anfald af mindst 30 minutters varighed, og som med hensyn til symptomer var forskellige fra anfaldene. Resultaterne er præsenteret ved den 7. europæiske epilepsikongres, Helsinki, Finland, juli 2006. Endelig bearbejdning af data er ikke helt færdig endnu, og det er planen at publicere arbejdet i form af to artikler i et internationalt tidsskrift.

2. Epilepsi og Genetik Projektdeltagere: Lægelig direktør Christian Pilebæk Hansen, Ph.D.-studerende Rikke Møller, Ph.D., Cand. Scient. Kirsten Annette Nielsen, overlæge Ejvind Lyders Hansen, overlæge Marina Nikanorova, professor Peter Wolf, professor Niels Tommerup fra Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning, lektor Zeynep Tumer fra Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning. 2.1. Delprojekt om det genetiske grundlag for hjernemisdannelser og epilepsi Studiet tager udgangspunkt i patienter der har en MR dokumenteret epileptogen hjernemisdannelse, hvilket omfatter ca. 10% af Epilepsihospitalets patienter. I 2005 og 2006 har vi indsamlet blodprøver fra over 100 patienter med hjernemisdannelser. Patienternes arvemasse undersøges ved brug af forskellige cytogenetiske teknikker i håb om at finde nye gener, der er involveret i udviklingen af epileptogene hjernemisdannelser. Samtlige inkluderede patienter har fået lavet en standardkromosomundersøgelse, og ca. 75 af patienterne har fået lavet array CGH (komparativ genom hybridisering), hvilket er en teknik hvor man hurtigt og nemt kan undersøge hele arvemassen for små ændringer, der ikke er mulige at detektere med standardmetoder som f.eks. karyotypering. Disse analyser er blevet udført i samarbejde med Max Planck Instituttet for molekylær genetik i Berlin. Vi har hos de 75 undersøgte patienter fundet 26 patogenetiske mikrodeletioner og duplikationer. Flere af disse forandringer er associeret med kendte syndromer og har derfor ført til direkte diagnosticering af patienten. Størstedelen af ændringerne er dog ikke tidligere rapporterede forandringer der har ledt til fundet af nye gener der er involveret i hjerneudvikling og epilepsi. Flere af disse forandringer vil blive kortlagt yderligere i videre studier. Dette studie er det første, hvor man har undersøgt en kohorte af epilepsipatienter med hjernemisdannelse med array CGH og den høje hit-ratio tyder på, at epilepsi er en stærk indikator for forekomsten af mikrodeletioner og duplikationer. Vi har sandsynligvis kun set en brøkdel af de forandringer, der kan føre til epilepsi og hjernemisdannelse og vi vil derfor i de kommende år fortsætte med at undersøge denne patient-gruppe med array CGH. Hos en mindre del af patienterne med hjernemisdannelse og behandlingsresistent epilepsi er det muligt at bortoperere det misdannede væv, hvilket i bedste fald kan føre til anfaldsfrihed. Projektgruppen har etableret et samarbejde med neurokirurgen, der udfører disse operationer på Rigshospitalet, og vi har efter tilladelse fra patienterne fået lov at lave genetiske analyser på det bortopererede væv. Udover væv fra hjernemisdannelser laver vi også genetiske analyser på væv fra patienter med temporallapsepilepsi (TLE), der bliver opereret for hippocampus-sklerose. TLE er den hyppigste form for epilepsi i specialiserede centre, hvor den udgør ca. 50% af tilfældene. Omkring 30% af disse patienter udvikler medikamentresistens, hvilket medfører fortsatte epileptiske anfald og dermed risiko for skade på centralnervesystemet. Hippocampus-sklerose er karakteriseret ved neurontab og gliose med atrofi og er den hyppigst forekommende abnormitet (50-70%) knyttet til TLE. TLE+HS kan behandles kirurgisk, hvorved ca. 70-90% af patienterne opnår anfaldsfrihed. Resultaterne fra disse analyser kan være med til at belyse de genetiske ændringer, der sker i hjernen i forbindelse med epilepsi.

2.2. Delprojekt om det genetiske grundlag for behandlingsresistens ved epilepsi En selekteret gruppe af børn, som alle er veldiagnosticerede med myoklon-astatisk epilepsi og som ikke responderede på mindst 3 medicinske behandlinger, blev inkluderet i projektet som svært behandlelige. Det har været muligt at underopdele denne patientgruppe i en responderende ikke behandlingsresistent - gruppe, som nu er anfaldsfri i valproat - leviteracetam kombinationsbehandling. Der er ligeledes identificeret en ikke-responderende undergruppe med samme ætiologi, som ikke blev anfaldsfri på denne behandling. Denne gruppe defineres som behandlingsresistent om end yderligere medicinsk behandlingsoptimering løbende udføres for at reducere anfaldsfrekvensen. Dette arbejde er blevet præsenteret dels som poster og dels som udvalgt til elektronisk powerpoint-præsentation ved den Europæiske Epilepsikongres i Helsinki. Der vil blive udfærdiget et manuskript med den kliniske beskrivelse af denne patientgruppe, hvorefter genetiske undersøgelser på biobank-materiale vil blive udført. For at udvide patientmaterialet for de genetiske undersøgelser er alle patienter ved Epilepsihospitalet og i Levetiracetam-behandling i perioden fra 1. januar til 30. juni 2006 opgjort. Det antages, at medicinering med levetiracetam, som ved opgørelsen i projekt 8 er set at blive anvendt som add-on, kan indikere at patienterne er svært behandlelige og har været gennem flere forudgående medicinske behandlinger uden at opnå anfaldsfrihed. Journalerne på disse patienter vil blive gennemgået med henblik på at udvælge undergrupper som i lighed med ovenstående hhv. responderer og ikke responderer på levetiracetam medicinering. Fundet af patienter, som tolererer høje serum-koncentrationer af lamotrigin i monoterapi og som bliver anfaldsfri på denne behandling danner grundlag for selektion af yderligere patientmateriale til genetiske undersøgelser.

3. Juvenil myoklon epilepsi: Projekt om endofænotyper og GABA A - receptorer Projektdeltagere: Professor Peter Wolf, lægelig direktør Christian Pilebæk Hansen, overlæge Jørgen Alving, overlægerne Noémi Becser Andersen, Marit Dahl og Erling Tømmerup, molekylærbiolog, Ph.D. Kirsten Annette Nielsen, alle Epilepsihospitalet, og overlægerne Bjarke á Rogvi Hansen og Jesper Erdal, Rigshospitalets Epilepsiklinik, overlægerne Hans Høgenhaven og Troels Kjær, klinisk neurofysiologisk afdeling, Rigshospitalet, og reservelæge Lars Pinborg og forskningsassistent Haroon Malik Arfan, Neurobiologisk Forskningsenhed, Rigshospitalet Den systematiske patientrekruttering med tilbud om deltagelse til alle JME patienter, og den samtidige endofænotypisering vedr. refleksepileptiske træk begyndte i 2006 på Rigshospitalet, hvor alle kandidater ses personligt af prof. Wolf. På Epilepsihospitalet er enkelte patienter rekrutteret og en systematisk gennemgang af journalerne med en sikker eller mulig JME begyndt ved overlæge Bécser Andersen og prof. Wolf. Syntetisering af den nye PET - ligand flumazenil, som skal bruges i projektet, var ikke afsluttet ved årets slutning i Neurobiologisk Forskningsenhed. Det er aftalt, at blodprøver til genetiske undersøgelser tappes på RH og fremsendes til opbevaring i biobank på Epilepsihospitalets Laboratorium med henblik på senere genetiske analyser.

4. Encefalopati med CSWS hos børn Projektdeltagere: Overlæge Marina Nikanorova, overlæge Jørgen Alving, overlæge Mary Atkins, ledende psykolog Lene Sahlholdt, psykolog Tove Hoffmann, psykolog Kirsten Juul og psykolog Lene Starup. Projektet omfatter 3 dele: 4.1. Analyse af elektro-kliniske karakteristika af encefalopati med CSWS og korrelation mellem kliniske og EEG-data og kognitiv dysfunktion Der er undersøgt 40 børn, 25 drenge og 15 piger i alderen 6-17 år. Epilepsiens udvikling og ændringer i EEG er undersøgt, og disse forhold korreleres med neuropsykologiske fund. Data vil blive bearbejdet m.h.p. originale publikationer. 4.2. Prædiktorer af CSWS-forekomst Denne delundersøgelse er gennemført i gruppen af rolandisk epilepsi-relaterede syndromer (20 patienter, alder 5 14 år). Patienterne er fulgt i 2-5 år, og EEGforhold, der forudsiger CSWS-forekomsten, er identificeret. 4.3. Nye terapeutiske muligheder ved encefalopati med CSWS 4.3.1 Klinisk effekt af levetiracetam hos børn med CSWS Levetiracetam (LEV) er anvendt som en supplerende terapeutisk mulighed hos 22 børn (6-16 års alderen), som er refraktære overfor almindelige antiepileptika og steroider. Der er anvendt doser af LEV på 25 45 mg/kg/dag. Klinisk effekt er analyseret ved 24-timers EEG monitoring efter 3, 6 og 12 måneder siden LEV-opstart. 17 af de 22 børn havde effekt på CSWS-forekomsten. 4.3.2. Ketogen diæt ved behandling af CSWS 5 børn (6-11 års alderen) med refraktær CSWS blev behandlet med ketogen diæt i 6 18 måneder. Diætens effekt er analyseret ved 24-timers EEG-monitorering efter 3, 6 og 12 måneder siden diæt - opstart. Resultaterne er under opgørelse.

5 Psykogene non-epileptiske anfald (PNES) Projektdeltagere: Projekt om voksne: Neuropsykologerne Lars Brunbech, Hanne Kryger, Lotte Søvsø, ledende ergoterapeut Conny Olsen, overlæge Erling Tømmerup. Projekt om børn: Børneneuropsykologerne Tove Hoffmann, Kirsten Juul, Lene Sahlholdt, Lene Starup, overlæge Kern Olofsson. I løbet af 2006 blev protokol indsendt til den lokale videnskabsetiske komité, som efter en del korrespondance konkluderede, at projektet ikke faldt indenfor deres ansvarsområde. Projektet var dermed klart til at starte pr. 01.01.2007. I børneprojektet fokuseres på følgende aspekter: 1. Hvordan går det til, at nonepileptiske anfaldsfænomener bliver opfattet som epilepsi? Dette undersøges via anamnesen og semi-struktureret interviews med barnet og de pårørende. 2. Personlighedsmæssig og social beskrivelse af børnene, hvor det er valgt at børnene undersøges med evneprøven WISC III, personlighedsmæssigt undersøges med Beck Youth Inventories som barnet selv udfylder, forældrene udfylder CBCL spørgeskema om barnets adfærd, såvel børn som forældre udfylder et spørgeskema BIPQ i relation til vurdering af anfaldenes betydning for barnets liv. 3. Børnene gennemgår et struktureret behandlingstilbud under indlæggelse og ved ambulant opfølgning med vurdering via spørgeskemaer af behandlingens effekt et halvt år efter behandlingens afslutning. Projektbeskrivelsen for projektet om unge og voksne blev i løbet af 2006 indsendt til den videnskabsetiske komité, man har dér ønsket yderligere oplysninger, korrespondancen med komitéen var ikke afsluttet ved udgangen af år 2006. I projektet fokuseres der på sammenligning mellem kognitiv terapeutisk gruppebehandling suppleret af ADL-træning sammenlignet med individuel kognitiv terapeutisk behandling, dvs. det nu eksisterende sædvanlige tilbud som kontrolgruppe. Deltagelse i enten gruppeterapeutisk tilbud eller individuelt tilbud tilbydes efter lodtrækning. 6. EURAP Projektdeltagere: Overlæge Marit Dahl, overlæge Noémi Andersen, lægelig direktør Christian Pilebæk Hansen, projektsygeplejerske Vibeke Stubbings, overlæge Anne Sabers, KAS Glostrup. EURAP er et internationalt projekt, som begyndte i Europa, men nu involverer en række lande udenfor Europa. Formålet med EURAP er at indsamle oplysninger om helbredsforhold hos gravide med epilepsi og deres børn for at kunne bestemme risikoen for sværere misdannelser hos børn af epilepsiramte kvinder, der har taget epilepsimedicin under graviditeten. I Danmark har indrapporteringen af oplysninger til projektet været samlet på Epilepsihospitalet i Dianalund. Projektet har tiltaget i

omfang, og det er ikke lykkedes varigt at rejse midler til aflønning af projektmedarbejder. Derfor er det i 2006 besluttet at overgå til decentral elektronisk indberetning fra de enkelte danske afdelinger. Epilepsihospitalet har således ikke længere en koordinerende funktion. Overlæge Anne Sabers er fortsat dansk EURAPrepræsentant, og overlæge Marit Dahl ansvarlig for indberetningerne fra Epilepsihospitalet.

7. Farmakologi ved Lamotrigin (LTG) Projektdeltagere: Professor Peter Wolf, overlæge Marit Dahl, reservelæge Marianne Søndergaard Khinchi, molekylærbiolog PhD, Kirsten Annette Nielsen 7.1. Delprojekt om terapeutiske tærskler (TT) for LTG De resultater, der var fremvist som poster ved den Internationale Epilepsikongres i Paris 2005, blev kritisk gennemgået for at sikre dokumentation til primær publikation. Et manuskript er blevet indsendt til publicering. Vores fund tyder på at der, mens tærsklerne hos de fleste patienter viser en normalfordeling, eksisterer en kvalitativt forskellig gruppe af vanskeligt behandlelige patienter, som kan blive anfaldsfri uden voldsomme bivirkninger ved høje serumkoncentrationer. Fundet genererer et projekt under Epilepsi og Genetik 2.2.), hvor den farmakogenetiske baggrund hos denne gruppe af patienter undersøges. 7.2. Delprojekt om bioækvivalens af forskellige synonyme LTG - præparater I løbet af 2006 fik i alt ni patienter, der havde klaget over problemer efter generisk substitution, undersøgt sammenlignende døgnprofiler af deres LTG plasma koncentration med de pågældende præparater. I nogle tilfælde afveg biotilgængeligheden med mere end de tilladte 10 %. Resultaterne blev præsenteret som poster ved både den Europæiske og den Nordamerikanske Epilepsikongres. Undersøgelsen skal betragtes som en pilotundersøgelse, der peger på nødvendigheden af at gennemføre et prospektivt projekt med uselekterede patienter. Resultaterne er under bearbejdning til en primær publikation, hvor der fokuseres dels på sammenfald mellem målte serumkoncentrationer af LTG og spontane rapporter om transiente bivirkningssymptomer på bestemte tidspunkter af døgnet og dels på sammenfald mellem målte serum koncentrationer og anfaldsgennembrud i ellers velbehandlede patienter. 7.3. Delprojekt om halveringstid af LTG ved kontinuerlig behandling Som spin-off af undersøgelsen af døgnprofiler blev vi opmærksomme på, at målingerne i døgnforløbet generelt viste større udsving end forventet på grundlag af de allerede publicerede data om LTG s halveringstid. En detailleret analyse synliggjorde dette og resultaterne blev antaget som foredrag til den Internationale Epilepsikongres i Singapore 2007. Der er udarbejdet og indsendt et manuskript med henblik på publicering. Disse fund genererer et nyt projekt, hvor halveringstiden af LTG skal undersøges ved detaljerede serum-målinger på en patient gruppe, hvor seponering foretages på klinisk indikation.

8. Farmakologi ved Levetiracetam Projektdeltagere: Professor Peter Wolf, reservelæge Lucie Spanila, molekylærbiolog, Ph.D. Kirsten Annette Nielsen Ligesom ved Lamotrigin er terapeutiske tærskler endnu ikke blevet undersøgt for Levetiracetam (LEV), der udskilles uomdannet. Der er ikke fastlagt et terapeutisk vindue, men det antages at serum-målinger kan vise sig nyttige, når kopipræparater af levetiracetam opnår salgstilladelse. En undersøgelse af serumkoncentrationer med henblik på beregning af terapeutiske tærskler blev indsendt til den Internationale Epilepsikongres i Singapore, hvor den blev antaget som poster. Det fremgår ved gennemgangen af data fra patienter set i ambulatoriet over en 6 måneders periode i 2006, at Levetiracetam anvendes hos mange patienter som add-on medicinering og at antallet af patienter i monoterapi derfor ligger lavt og foreløbig er omkring 10 for hele hospitalet.

9. Anfaldsdetektion ved billedbehandling Projektdeltagere: Overlæge Jørgen Alving, professor Peter Wolf, lektor Helge B. Sørensen samt masterstuderende Kenan Vilic og Gitte Bager fra Danmarks Tekniske Universitet (DTU). I 2006 blev der fundamentet lagt for et lovende og potentielt længerevarende samarbejde med en forskergruppe på DTU, der har ekspertise i automatisk signal- og billedbehandling. Det første masterarbejde i kooperationen blev gennemført i 2006. Det bestod først i en metodekritisk analyse af de få eksisterende tiltag til anfaldsdetektion ved automatisk billedbehandling. Det vanskelige problem består i at udvikle en metode, der korrekt genkender et legemes position, hvis det har foretaget en hurtig drejning, eller hvis et objekt er midlertidigt kommet mellem patienten og videokameraet. De to studerende udviklede en metode, der bruger farvemarkører på ekstremiteterne, og påviste at den er gangbar. De forsvarede deres arbejde med højeste mulige karakter. Metoden skal publiceres mest i det ingeniørmæssige miljø, men et bidrag blev også anmeldt til den Internationale Epilepsikongres i Singapore.

10. Narkolepsi Narkolepsi og hypokretin i cerebrospinalvæsken Projektdeltagere: Overlæge Jørgen Alving (Epilepsihospitalet), reservelæge Stine Knudsen og overlæge Poul Jennum, Center for Søvnmedicin, klinisk neurofysiologisk afdeling, Glostrup Hospital. Dette arbejde, der omtaltes i Forskningsrapporten for 2005, er nu nær sin afslutning hvad angår inklusion af patienter. Epilepsihospitalet har leveret fire af de ca. 50 patienter der er inkluderet indtil nu. Ph.D.-afhandlingen forventes at være færdig i foråret 2008.

11. Kildeanalyse af epileptisk EEG-aktivitet Projektdeltagere: Overlæge Jørgen Alving og kolleger fra neurologisk og klinisk neurofysiologisk afdeling samt klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling, Københavns Amts Sygehus i Glostrup, samt afdelingen for magnetisk Resonans, H:S Hvidovre Hospital. Dette arbejde, der omtaltes i Forskningsrapporten for 2005, har nu resulteret i et publiceret originalarbejde (Beniczky et al. 2006). Det er planen at arbejde videre med dette projekt, hvor de lovende fund skal valideres hos et væsentligt større antal patienter, først og fremmest i relation til resultaterne af epilepsikirurgi.

12. SUDEP hos børn Projektdeltagere: Afdelingslæge Karen-Lis Daneman, afdelingslæge Christine i Dali, Børneafdelingen, Rigshospitalet, Overlæge Peter Uldall, børneafdelingen Rigshospitalet, Projektet drejer sig om pludselig uventet død hos børn med epilepsi (SUDEP = sudden unexpected death in epilepsy). Som omtalt i forskningsrapporten for 2005 er der identificeret 2238 CPR-numre på personer som var børn og indlagt på Epilepsihospitalet i perioden 1999-2006. Heraf er ca. 50 afgået ved døden. Journalerne på sidstnævnte gruppe skal gennemgås for at identificere risikofaktorer for SUDEP hos børn.

13. Rystealarmer og pulsoxymetre Projektdeltagere: Lægelig direktør Christian Pilebæk Hansen, overlæge Jørgen Alving, reservelæge René Mathiasen, sygeplejerske Birgitte Højgaard Jensen, sygeplejerske Ellen Høgh Jensen og afdelingssygeplejerske Signe Madsen. Som omtalt i forskningsrapporten for 2005 har afprøvningen af pulsoxymetre og rystealarmer pågået siden foråret 2004. I 2006 er data opgjort, præsenteret som foredrag ved det tredje Dianalund Epilepsisymposium samt som poster ved den nordamerikanske epilepsikongres. Hovedresultaterne er, at alarmernes følsomhed er langt mindre end forventet. Således opdages ca. 1/3 af alle generaliserede tonisk kloniske krampeanfald ved kombineret anvendelse af rystealarmer og pulsoxymetre, og følsomheden er lavere ved andre anfaldstyper. Samtidig er der gennemgående en del alarmer, som ikke skyldes anfald (falske alarmer), og på baggrund af vores resultater kan en anvendelse af disse epilepsialarmer udenfor specialiserede epilepsicentre ikke anbefales. Resultaterne er sammenskrevet til et manuskript, der ved udgangen af 2006 blev indsendt til Seizure.

14. Føtalt valproatsyndrom: Projektdeltagere: Ledende psykolog Lene Sahlholdt, overlæge Anne Sabers, Glostrup, overlæge Susanne Blichfeldt, Roskilde, Molekylærbiolog John Rasmussen, tidl. Epilepsihospitalet, samt Ph.D.-studerende Katja Tiscali, Glostrup. Formålet med projektet er at undersøge om der er en sammenhæng mellem en genetisk disposition (677 C-T mutation) hos kvinder, der har fået Valproat under graviditeten og født barn med nogle bestemte misdannelser og udviklingsforstyrrelser. Den genetiske sammenhæng blev ikke fundet. Projektet vil munde ud i at overlæge Susanne Blichfeldt vil fremlægge materialet ved et videnskabeligt møde for neuropædiatere i Danmark.

15. Farmakogenetik: Projektdeltagere: Molekylærbiolog, Ph.d. Kirsten Annette Nielsen, overlæge Ejvind Lyders Hansen, overlæge Marina Nikanorova alle Epilepsihospitalet, overlæge Mona Christensen, Psykiatrihospitalet i Dianalund, forskningsassistent Sascha Gille, TIB- Molbiol, Berlin, Phd studerende Louise Herbild, SDU, Catherine Chiron, Frankrig. Genetiske analyser kan afdække patienters evne til at omsætte udvalgte medikamenter. Mange lægemidler omsættes af leverenzymer, hvor CYP2D6 og CYP2C19 omsætter en meget stor del af psykofarmaka og enkelte antiepileptika. En øget efterspørgsel og offentlig interesse omkring de farmakogenetiske tests har medført behov for analyseudvikling. Vi har som det første laboratorium etableret en teknologisk platform, som baserer sig på anvendelse af en enkelt, fluorescerende probe, som kan detektere enkeltbase-varianter. Dette arbejde er udført i samarbejde med probe-producenten og har medført dels et teknologisk forspring for Laboratoriet og dels en primærpublikation af arbejdet samt invitationer til at præsentere resultaterne i Nordisk regi. Yderligere har Ugeskrift for læger præsenteret Laboratoriets ydelser i en artikel med et interview med Kirsten A Nielsen. For at undersøge den behandlingsmæssige effekt på patienters efterfølgende kontakt til sundhedsvæsnet er etableret et samarbejde med PhD studerende Louise Herbild ved Syddansk Universitet. Det er hensigten at samkøre data vedrørende lægekontakter, medicinudgifter og sengedage på patienter i antidepressiv behandling, som har fået udført gentest med tilsvarende data fra en patientgruppe i antidepressiv behandling som ikke har fået udført en gentest til behandlingsoptimering. Der er givet tilladelse til projektet fra såvel datatilsyn, sundhedsstyrelse som videnskabsetisk komité. Der er etableret systematisk gentest for CYP2C19 på epilepsipatienter i Stiripentol og clobazam behandling. Stiripentol vil hæmme CYP2C19 aktiviteten og dermed øge effekten af clobazam. Ved manglende CYP2C19 aktivitet vil dette medføre ophobede bivirkninger af clobazam. I et europæisk projekt under ledelse af Catherine Chiron testes CYP2C19 på lignende vis

II Lægemiddel- og diætafprøvning 1. Zonisamid Projektdeltagere: Overlæge Noémi Becser Andersen og projektsygeplejerske Ruth Jensen Det drejer sig om en åben undersøgelse af effekten og eventuelle bivirkninger af Zonegran som er et lægemiddel, der anvendes som tillægspræparat ved behandling af fokal epilepsi. Undersøgelsen varer 19 uger for hver patient. Undersøgelsen gik i gang den 1.1.2006. To patienter er blevet inkluderet, en patient har afsluttet studiet

3. Ketocal Projektdeltagere: Overlæge Maria Miranda, klinisk diætist Helle Nielsen, klinisk diætist Mette Mortensen og projektsygeplejersker Dea Johansen. I et samarbejde med firmaet SHS International afprøves ketogen diæt på flydende form (Ketocal) på børn med medicinsk intraktabel epilepsi. Ved udgangen af 2006 forelå en samarbejdaftale med firmaet i henhold til hvilken det forventes, at op til fem patienter inkluderes i undersøgelsen i løbet af 2007.

IV Publikationsliste Originalartikler Beniczky S, Oturai PS, Alving J, Sabers A, Herning M, Fabricius M: Source analysis of epileptic discharges using multiple signal classification analysis. Neuroreport 2006;17:1283-1287 Mayer TA, Schroeder F, May TW, Wolf P. Perioral Reflex Myoclonias: A Controlled Study in Patients with JME and Focal Epilepsies. Epilepsia 47 (2006) 1059-1067 MJ Miranda, K Olofsson, K Sidaros. Noninvasive Measurements of Regional Cerebral Perfusion in Preterm and Term Neonates by Magnetic Resonance Arterial Spin Labeling. Pediatr Res 2006 Sep;60(3):359-63. Epub 2006 Jul 20 MJ Miranda. Neuroimaging in preterm infants. Rev Neurol. 2006 Oct 10;43 Suppl 1:S129-36 Rasmussen JO, Christensen M, Svendsen JM, Skausig O, Hansen EL og Nielsen KA. CYP2D6 gene test in psychiatric patients and healthy volunteers. Scand. J Clin Lab Invest. 2006 66: 129-136 Uldall P, Alving J, Hansen LK, Kibæk M, Buchholt J. The misdiagnosis of epilepsy in children admitted to a tertiary epilepsy centre with paroxysmal events. Arch Dis Child 2006;91:219-221. Wolf P, Pastuchova T, Mataringa M. Decline in seizure propensity in seizure-free patients as reflected in the evolution of the therapeutic antiepileptic drug threshold. Epilepsy & Behavior 8 (2006) 384-390 Wolf P. Descriptions of clinical semiology of seizures in literature. Epileptic Disorders 8 (2006) 3-10 Wolf P. Basic principles of the ILAE syndrome classification. Epilepsy Research 70 Suppl 1 (2006) 20-26 Oversigtsartikler, bøger og bogkapitler Basisbog i epilepsi Jørgen Alving, Anne Sabers og Peter Uldall Novartis 2006

Postere Alving J, Erdal J. Are experiential epileptic prodromes non-convulsive status epilepticus? 7. European Epilepsy Congress, Helsinki, Finland july 2006 Dahl M, Wolf P: Comparative daily profiles of various Lamotrigine preparations. European Congress of Epileptology, Helsinki. Dahl M, Wolf P (2006). Comparative daily profiles of Lamotrigine. Epilepsia 47 Suppl 4: 3.019 Dahl, M, Nielsen KA, Wolf P: Comparative daily profiles of Lamotrigine. American Epilepsy Society and North American Epilepsy Congress, San Diego. Hansen CP, R. Mathiasen, J. Alving, B.H. Jensen, E.H. Jensen, and S. Madsen. Clinical value of epilepsy alarms for improvement of patient safety. Epilepsia 2006:47(S4):204-289 (abstract nummer 3195). Møller RS, Tümer Z, Hansen CP and Tommerup N Mapping of chromosomal breakpoints associated with corpus callosum agenesis and epilepsy: a bypass for isolation of candidate disease genes., 7 th European congress of epileptology 2-6 juli 2006, Helsinki. Nielsen KA, Khinchi MS, Frangu M, Nikanorova M, Hansen EL, Nikanorov V. Characteristics of levetiracetam responders and non-responders. European Congress of Epileptology, Helsinki Nikanorova, Alving J. Levetiracetam influence on continuous spikes and waves during slow sleep. (7th European Epilepsy Congress, Helsinki) Foredrag Alving J. Psychogenic non-epileptic seizures (PNES) diagnostic procedures. 7. European Epilepsy Congress, Helsinki, Finland july 2006 Miranda M., Monica Gimenez,, Alfred Peter Born, Zoltan Nagy, Terry Jernigan, Egill Rostrup Accelerated development in the visual areas of preterm infants? A voxelbased morphometry study on diffusion tensor MR imaging (DTI). (Abstract), 2006 Pediatric Academic Societies' Meeting, San Francisco, CA, USA, April 29-May 3 2006. For dette arbejde opnået forskningspris Society for Pediatric Researchs Fellow Clinical Research Award ved PAS-mødet 2006. Miranda M, Monica Gimenez,, Alfred Peter Born, Zoltan Nagy, Jernigan Terry, Rostrup Egill.Accelerated development in the visual areas of preterm infants? A voxel-based morphometry study on diffusion tensor MR imaging (DTI). (Abstract), oral presentation at the 2006 European Academy of Paediatrics Congress, Barcelona, Spain, 7-10 October 2006.

Miranda M Neuroimaging in preterm infants.. Invited speaker at the VII National Congress of The Spanish Society of Paediatric Neurology, Murcia, October 11-14, 2006. Published in: Rev Neurol. 2006 Oct 10;43 Suppl 1:S129-36 Nielsen KA: Genotyping an SNP using SimpleProbes TM. Nyborg, September 2006, Nordisk LightCycler Brugermøde, Nikanorova, M. Universiteta Tor Vergata, Roma, juni 2006 Electroclinical features of epilepsy associated with tuberous sclerosis Nikanorova M. Idiopathic generalized epilepsies with mendelian inheritance, Pædiatrisk kongres Moskva. Oktober 2006 Nikanorova M. Semiology of temporal lobe seizures in children:age and etiologic correlations, Pædiatrisk kongres Moskva. Oktober 2006 Wolf P: Änderungen der therapeutischen Schwelle unter langfristiger Anfallsfreiheit. 15. Fortbildungskolloquium Cottbus, Tyskland, 14. januar 2006 Wolf P: Is the phenomenon of forced normalization clinically relevant? Annual Courses in Neurosciences. Chennai, Indien, 10. 12. februar 2006. Wolf P: Some controversies on the nosology of the epilepsies. Annual Courses in Neurosciences. Chennai, Indien, 10. 12. februar 2006. Wolf P: Development of seizure propensity in seizure free patients. Annual Courses in Neurosciences. Chennai, Indien, 10. 12. februar 2006. Wolf P: Nosological aspects of the Idiopathic Generalized Epilepsies. Lithuanian Society for Epileptology and Centre for Neurology of Vilnius University, Vilnius, Litauen, 25. februar 2006. Wolf P: Reflex Epilepsies.. Lithuanian Society for Epileptology and Centre for Neurology of Vilnius University, Vilnius, Litauen, 25. februar 2006. Wolf P: Juvenil myoklon epilepsy. Dansk Epilepsiselskabs årsmøde, Ebberup, 10. 11. marts 2006. Wolf P: Generic substitution and preparation shift in AED treatment. Satellite meeting Legislative and other aspects of therapy of epilepsy at the 38 th International Danube Symposium, Brno, Tjekkiet, 6. april 2006. Wolf P: Precipitating factors in epilepsy: the reflex epilepsies. Teaching course at the 38 th International Danube Symposium, Brno, Tjekkiet, 3. - 6. april 2006. Wolf P: Specific seizure precipitation and generalized ictogenesis. IV Curso Epilepsia da Primavera, Douro, Portugal, 20. - 22. april 2006. Wolf P: Juvenile myoclonic epilepsy. Keppra Børneindikation Launch Symposium, Middelfart, 19. maj 2006.

Wolf P: Epilepsie als globales Projekt. Praxisseminar der Stiftung Micael, Gargnano, Italien, 28. 31. maj 2006. Wolf P: New Developments concerning the Classification of the Epilepsies: ILAE overview. XXXI Brazilian Congress of Epilepsy. Bento Gonçalves, Brasilien, 21 25 juni 2006. Wolf P: Reflex epilepsies. 5th National Epilepsy Congress Bursa, Turkey 7. 10. 6. 2006 Wolf P: Epilepsy in the work of Joaquím Maria Machado de Assis (1839 1908). Simpósio Epilepsia e Literatura. Machado de Assis: Ilustre Romancista. Rio de Janeiro, Brasilien, 19. juni 2006. Wolf P: Machado de Assis Epilepsy. XXXI Brazilian Congress of Epilepsy. Bento Gonçalves, Brasilien, 21. 25. juni 2006. Wolf P: How can ILAE and Commission on European Affairs facilitate European research collaboration? 7 th European Congress of Epileptology, Helsinki, Finland, 4. 7. juli 2006 Wolf P: Update on classification of epilepsies and epilepsy syndromes. Post-Congress Satellite Meeting, St. Petersburg, Russia, 7. 8. juli 2006. Wolf P: The global care approach: Comprehensive epilepsy centres and epilepsy surgery. 5 th International Course on Epilepsy: Surgically Remediable Epilepsies. San Servolo, Venedig, Italien, 28. juli 8. august 2006. Wolf P: Strategies and actions for improving epilepsy care. JEPICC meeting Ideal Epilepsy Care, Tokyo, Japan, 26. august 2006 Wolf P: Reflex epilepsies. 4 th Latin American Congress of Epileptology. Guatemala, 6. 9. September 2006. Wolf P: Aftrapning af antiepileptika. 3. Dianalund Epilepsiesymposium, 22. september 2006 Wolf P: Generic substitution in antiepileptic drug treatment. Dansk Epilepsiselskabs efterårsmøde, Kolding 6. 7. oktober 2006. Wolf P: Remission of epilepsy with AED treatment. 2 nd Bejing International Epilepsy Forum. Bejing 26. 28. oktober 2006 Wolf P: Precipitating factors and type of epilepsy. 6 th Asian and Oceanian Epilepsy Congress, Kuala Lumpur, Malaysia, 16. 19. November 2006 Wolf P: Regard sur les Ligues Nationales Africaines. Session de formation de formateurs en épileptologie. Dakar, Senegal, 23. 26. november 2006.

Wolf P : Programme d enseignement et de formation de la LICE. Session de formation de formateurs en épileptologie. Dakar, Senegal, 23. 26. november 2006. Wolf P : Conversion to AED Generics : European Policies. Symposium Legal aspects of epilepsy care at the 1st North American Congress of Epileptology. San Diego, California, 4. December 2006. Abstracts i øvrigt: Giménez M, Miranda MJ, Born AP, Nagy Z, Jernigan T, Rostrup E. Accelerated development in the visual areas of preterm infants? A voxel-based morphometry study on diffusion tensor MR imaging. Proc Intl Soc Mag Reson Med 2006, (Abstract,) ISMRM meeting 2006, Seattle (USA), May 2006. R. de Nijs, M. Miranda, L. G. Hanson.Significant changes in metabolite ratios in the brain of prematurely born infants determined by long echo time single voxel proton spectroscopy at 3 Tesla. (Abstract). European Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology (ESMRMB) meeting September 2006.

V Dianalund Epilepsi Symposium 2006 For tredje gang i træk blev der den 22. september 2006 afholdt epilepsisymposium på Epilepsihospitalet i Dianalund. Grundkonceptet var som ved de to foregående symposier. Hovedtemaerne var pludselig uventet død ved epilepsi (SUDEP), patientsikkerhed, søvnforstyrrelser og aftrapning af antiepileptisk behandling. Ca. 120 fagfolk deltog, hvoraf flertallet var læger fra andre hospitaler i Danmark. VI Internationalt Epilepsisympsoisum 2006 På initiativ af overlæge Marina Nikanorova blev der den 3. november 2006 for første gang afholdt et internationalt epilepsisympsoium i Dianalund. Emnerne var Dravet syndrom, progressiv myoclonus-epilepsi epilepsi ved tuberøs sklerose, epileptiske spasmer ved tidligt debuterende epilepsi og forværring af epilepsi p.g.a. antiepileptika. Foredragene blev holdt af prominente internationale foredragsholdere, nemlig Charlotte Dravet, Pierre Genton og Paolo Curatolo. Der var ca. 80 deltagere, heraf enkelte fra de øvrige skandinaviske lande.