Gynækologi Konisation øger risikoen for præterm fødsel Af Lone Kjeld Petersen, Rikke Bek Helmig & Gitte Ørtoft Biografi Lone Kjeld Petersen er overlæge, dr.med. på Aarhus Universitetshospital, Skejby, og klinisk ansvarlig for bl.a. dysplasiudredning og -behandling. Rikke Bek Helmig er overlæge, ph.d. på Skejby, med klinisk ansvar for gravide med risiko for præterm fødsel. Gitte Ørtoft er overlæge, dr.med., Skejby, i det onkogynækologiske team. Lone Kjeld Petersens adresse Gynækologisk-obstetrisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Skejby, 8200 Aarhus N. lonpeers@rm.dk 454 Cervixcytologisk undersøgelse har i meget væsentligt omfang reduceret mortalitet af cancer colli uteri. Men indsatsen kræver ca. 5.000 konisationer pr. år, og denne artikel viser, at de koniserede har en væsentligt øget risiko for præterm fødsel, og den viser indirekte det store forebyggelsespotentiale ved at få alle unge kvinder HPV-vaccineret. Dette emne er for nylig detaljeret omtalt i Månedsskriftet. Systematisk screening for livmoderhalskræft i Danmark gennem de seneste 20 år har ført til en konstant reduktion i antallet af nydiagnosticerede tilfælde af cervixcancer. Aktuelt får mindre end 400 danske kvinder årligt diagnosticeret livmoderhalskræft. I screeningsøjemed tages årligt ca. 500.000 cervikale smears, hvoraf 15.000-25.000 er abnorme og kræver yderligere udredning. Som led i udredning og behandling foretages årligt ca. 5.000 keglesnitsoperationer, hvoraf majoriteten udføres på kvinder i fertil alder. Cervikal dysplasi kan være en reversibel tilstand. Det er estimeret, at 60% af lette celleforandringer (CIN I), 40% af moderate celleforandringer (CIN II) og 33% af svære celleforandringer (CIN III) regredierer spontant (1, 2). Allerede i 1993 viste en metaanalyse, at konisation øger risikoen for præterm fødsel (oddsratio (OR): 3,23; 95% konfidens-interval (CI): 2,29-4,55 og lav fødselsvægt (OR: 2,97; 95% CI: 1,09-8,05) (3). Hos kvinder i fertil alder bliver håndtering af dysplasi således en balance mellem overbehandling, og deraf følgende risiko for bivirkninger, og forebyggelse af cervixcancer. Nedenfor refereres resultaterne fra en ny århusiansk undersøgelse
Boks 1 / Konisation øger risikoen for tidlig fødsel. Risikoen for at føde for tidligt (< 37. uge) var i undersøgelsen tre gange øget efter et keglesnit og ti gange øget efter to keglesnit. Sammenlignet med normale gravide, hvor præterm fødsel forekommer hos en ud af 24 kvinder, vil en keglesnitsoperation medføre, at hver niende kvinder føder før 37. uge. Hos kvinder, der var rekoniserede, fødte hver tredje kvinde for tidligt. Undersøgelsen viste også, at en kegleoperation forårsager en tre gange øget risiko for, at børnene dør kort tid efter fødslen, overvejende pga. ekstremt lav gestations- alder. vedrørende risiko for præterm fødsel hos kvinder, som tidligere er koniserede (4). Resultaterne diskuteres med henblik på konsekvenser i relation til senere graviditet og fødsel hos denne gruppe kvinder. Konisation og præterm fødsel I undersøgelsen fra Århus deltog 721 kvinder, der havde født efter et keglesnit, og 37 kvinder, der havde født efter to keglesnit. De blev sammenlignet med 390 fødende kvinder, der tidligere havde haft dysplasi, men ikke var koniserede, da en teori har været, at dysplasi i sig selv øger risikoen for præterm fødsel. Kontrolgruppen bestod af 74.552 fødende kvinder uden forudgående dysplasi eller keglesnit. Undersøgelsens væsentligste konklusioner ses i Boks 1. Specielt konushøjden viste sig at være korreleret til risikoen for præterm fødsel, så høje kegler (> 17 mm) havde øget risiko for præterm fødsel, mens bredden af keglen var uden betydning. Antallet af fødsler, som startede med for tidlig vandafgang, preterm premature rupture of membranes (PPROM), var forøget blandt de koniserede kvinder sammenlignet med kontrolgruppen. Kvinder med dysplasi, som ikke var koniseret, havde ikke øget risiko for præterm fødsel i vores undersøgelse. Undersøgelsesresultaterne fra Århus understøttes af flere udenlandske undersøgelser (5-7) og også af en dansk populationsbaseret undersøgelse (8). Hvorfor føder koniserede kvinder for tidligt? Præterm fødsel efter konisation har tidligere været tilskrevet cervixinsufficiens på grund af manglende cervixsubstans efter det operative indgreb. Denne mekanisme har betydning hos nogle gravide kvinder, men flere studier viser samstemmende, at præterm fødsel efter keglesnit er forbundet med markant øget risiko for præterm vandafgang. En teori angående den øgede forekomst af såvel vandafgang til tiden, premature rupture of membranes (PROM) som prætermt (PPROM) i forbindelse med tidligere konisation er, at man ved excision af cervikal slimhinde mindsker den cervikale slimprop. Slimproppen fungerer normalt som en gatekeeper, der beskytter den føtomaternelle enhed imod ascenderende mikroorganismer (9). Det er kendt, at fosterhinder svækkes af infektion, og hvis slimproppen bliver mindre eller mangler, 455
Gynækologi får ascenderende mikroorganismer direkte adgang til fosterhinderne, hvilket kan resultere i vandafgang. Konsekvenser af vor ny viden Undersøgelsens resultater giver anledning til skærpet opmærksomhed på keglesnittets udførelse. På Gynækologisk-obstetrisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Skejby, tilstræber vi at undgå for høje keglesnitsoperationer, så keglerne bliver så lave som muligt. På den anden side er vi bevidste om vigtigheden af at fjerne hele læsionen, da en eventuel rekonisation øger patientens risiko for præterm fødsel yderligere. De nye metoder med slyngekonisation betyder, at korrekt valg af slyngens udformning og korrekt teknik ved udførelse af indgrebet minimerer risikoen for accidentielt at udføre en høj konus. Behandlingsindikationen for cervikal dysplasi blandt kvinder i fertil alder kan ud fra de nye undersøgelsesresultater diskuteres. På vores afdeling har vi gennem mange år haft en meget konservativ holdning til behandlingen af dysplasi. Således observeres yngre kvinder med let til moderat dysplasi, og konisation tilbydes generelt kun ved svær dysplasi, carcinoma in situ og adenocarcinoma in situ cervicis uteri samt selvfølgelig ved mistanke om invasiv cancer. Vi mener, at en spontan regressionsrate på op til 50% blandt kvinder med moderat Konisation øger risikoen for præterm fødsel. HPV-vaccination forventes at reducere antallet af konisationer dramatisk. Klinisk foto, Skejby. Månedsskrift for almen praksis maj 2011 456
dysplasi og fortsatte graviditetsønsker er værd at vente på. I stedet for konisation bliver kvinderne tilbudt kontrol med kolposkopi hver 4.-6. måned. Det er vores erfaring, at næsten alle kvinder ønsker kontrol frem for behandling, når de oplyses om behandlingens mulige konsekvenser for fremtidige graviditeter. Konsekvenser for graviditet efter konusoperation Ifølge de seneste nationale guidelines fra Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi (10) anbefales det at foretage cervixscreening med ultralyd hos selekterede grupper blandt gravide kvinder med øget risiko for præterm fødsel. Screeningen anbefales, selvom der i nogle af grupperne ikke er dokumenteret effekt af profylaktiske tiltag ved kort cervix. Blandt gravide med ét foster (singleton-gravide) udgøres disse grupper af følgende: 1) tidligere spontan præterm singleton-fødsel, 2) tidligere andettrimesterabort med mistanke om cervixinsufficiens, 3) tidligere konisation, 4) kendt uterusmalformation. Ultralydskanningen af cervix foretages transvaginalt med ensartet teknik. De gravides accept af transvaginal ultralydskanning synes generelt at være god. Ved ultralydsundersøgelse af cervix er længden og dennes sammenhæng med risikoen for præterm fødsel den bedst undersøgte parameter. I adskillige studier er der vist association mellem kort cervix og risikoen for præterm fødsel både i uselekterede populationer og i lav- og højrisikopopulationer (11). Studierne er forskellige i design og derfor ofte svære at sammenligne. Der er forskel på, hvornår i graviditeten cervix er undersøgt (12.- 30. uge), det er forskelligt, hvornår cervix defineres som kort (10-30 mm), sammensætningen af de undersøgte populationer er forskellig, og de statistiske bearbejdninger er varierende. Studierne viser dog samstemmende, at jo kortere cervix desto større risiko for spontan præterm fødsel. Den optimale gestationsalder ved undersøgelsen af cervix, det nødvendige antal undersøgelser gennem graviditeten samt den optimale tærskelværdi for cervixlængde er ikke veldefinerede. Mange studier tyder dog på, at en cervixlængde under 25 mm mellem 16. og 24. gestationsuge er en anvendelig tærskelværdi for en øget risiko for spontan præterm fødsel. Oplysninger på svangerskabsjournalen/vandrejournalen I alle gynækologisk-obstetriske afdelinger foretages den første visitation af den nyhenviste gravide kvinde ud fra oplysningerne i svangerskabsjournalen/vandrejournalen. For at kvinden kan få det optimale forløb og blive tilbudt de rette undersøgelser, er oplysninger om eventuelle risikofaktorer for præterm fødsel meget vigtige. Hvis det fremgår, at kvinden har fået foretaget konisation en gang, vil hun oftest blive tilbudt en transvaginal ultralydskanning af cervix i forbindelse med misdannelsesskanningen (niveau 2-skanningen) i 19.-20. gestations- 457
Gynækologi uge. Afhængig af fundet vil kvinden blive tilbudt ekstra skanninger eller blive afsluttet. Sidstnævnte sædvanligvis ved cervixlængde over 25 mm. Hvis kvinden har fået foretaget konisation flere gange, vil hun eventuelt blive tilbudt samtale efter ultralydskanningen i uge 12 (nakkefoldsskanning). Mange steder vil man tilbyde at foretage cervixskanning i uge 16 og igen i uge 20 for at afsløre en tidlig påvirkning med afkortning af livmoderhalsen. Behandling Afhængig af den kliniske problemstilling og de objektive fund er der forskellige behandlingstilbud ved truende for tidlig fødsel. Disse tilbud kan være vaginal progesteronbehandling indtil 34. gestationsuge, aflastning eventuelt under indlæggelse og anlæggelse af cerklage. Indikationen for sidstnævnte operation er oftest angivet som fund af cervixlængde under 15 mm. Anlæggelse af cerklage udføres de fleste steder op til 24. gestationsuge. Månedsskrift for almen praksis maj 2011 458 Vaccination? På trods af cervixdysplasiens ætiologi som virusinduceret sygdom kureres 90-95% af patienterne med det operative indgreb. Hos 5-10% af kvinderne persisterer dysplasien, eller den recidiverer. Hidtil har man kontrolleret alle koniserede patienter med cervixcytologi i ti år efter indgrebet. Introduktion af HPV-test som led i kontrollen efter konisation medfører en omlægning og afkortning af kontrolprogrammet i Danmark, om end der aktuelt ikke er ens retningslinjer nationalt. Det faktum, at majoriteten af kvinder bliver HPV-negative efter konisation, rejser naturligt spørgsmålet om vaccination mod HPV hos yngre fertile kvinder. Formålet skulle være at undgå reinfektion og dermed minimere risikoen for rekonisation, som er forbundet med markant øget risiko for præterm fødsel. Der findes aktuelt ingen publicerede studier vedrørende vaccineeffekten på denne patientgruppe. Imidlertid vides, at vaccination med den kvadrivalente HPV-vaccine beskytter mod reinfektion hos kvinder, som er HPV-DNA-negative, men HPV-serologisk positive altså kvinder, der tidligere har haft en HPVinfektion (12). Spørgsmålet om profylaktisk vaccination bør efter vores mening være en naturlig del af diskussionen med den enkelte kvinde i forbindelse med forundersøgelsen til konisation. Konklusion Screening for cervixcancer er en succes vurderet ud fra det stadigt faldende antal patienter med cervixcancer i Danmark. Imidlertid er der ingen tvivl om, at screeningen medfører keglesnitsoperationer, som potentielt er en overbehandling. Med den nye viden om øget risiko for præterm fødsel og fosterdød efter konisation bør indikationen for keglesnit vurderes nøje sammen med den enkelte patient og hendes fertilitetsønsker. Hos yngre kvinder, der ønsker flere børn, bør det
tilstræbes at lave en lav konus. Da konisation indebærer en risiko for senere præterm fødsel, er det vigtigt, at egen læge påfører svangrejournalen de relevante oplysninger, så patienten kan visiteres til øget kontrol under efterfølgende graviditeter. Profylaktisk HPV-vaccination efter konisation kan anbefales ud fra teoretiske overvejelser for at undgå rekonisation, men der findes ingen videnskabelig dokumentation på nuværende tidspunkt. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 1. Toftager-Larsen K, Svare EI, Kjær SK et al. Vaccination mod human papillomavirus, HPV. Månedsskr Prakt Lægegern 2010;88:712-21. 2. Østør AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92. 3. Kristensen J, Langhoff-Roos J, Wittrup M et al. Cervical conization and preterm delivery/low birth weight. A systematic review of the literature. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:640-4. 4. Ørtoft G, Hansen ES, Petersen LK. After conisation of the cervix the perinatal mortality due to preterm delivery increases in subsequent pregnancies. BJOG 2010;117:258-67. 5. Sjoborg K, Vistad I, Myhr S et al. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86:423-8. 6. Samson S, Bentley J, Fahey T et al. The effect of loop electrosurgical excision procedure on future pregnancy outcome. Obstet Gynecol 2005;105:325-32. 7. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1284. 8. Noehr B, Jensen A, Frederiksen K et al. Loop electrosurgical excision of the cervix and subsequent risk for spontaneous preterm delivery: a population-based study of singleton deliveries during a 9-year period. Am J Obstet Gynecol 2009;201:1-6. 9. Hein M, Petersen A, Helmig R et al. Immunoglobulin levels and phagocytes in the cervical mucus plug at term of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:734-42. 10. Cervixscreening med ultralyd i enkeltgraviditeter. Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, 2010. www.dsog.dk/ sandbjerg/foeto/cervixguideline%202010. pdf. 11. Honest H, Bachmann LM, Coomarasamy A et al. Accuracy of cervical transvaginal sonography in predicting preterm birth: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;22:305-22. 12. Olsson SE, Kjaer SK, Sigurdsson K et al. Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with serological evidence of prior vaccine type HPV infection. Hum Vaccin 2009;5:696-704. 459