Hensigtsmæssig ordination af svage analgetika

Farmakologi Hensigtsmæssig ordination af svage analgetika Af Lene Ørskov Reuther og Jens Peter Kampmann Biografi Lene Ørskov Reuther er overlæge ved Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital og deltager i det tværsektorielle samarbejde på lægemiddelområdet. Jens Peter Kampmann er overlæge ved Klinisk Farmakologisk Afdeling Bispebjerg Hospital. Han har været medlem af Lægemiddelstyrelsens Medicintilskudsnævn, Registreringsnævn og Bivirkningsnævn. Forfatters adresse Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. lreu0001@ bbh.regionh.dk 966 Forbruget af»hovedpinepiller«og andre svage analgetika er stort og formodentlig forbundet med både over- og underbehandling. Hvad er den effektive dosis i monoterapi? Kan man med fordel kombinere? Gør præparatvalget en forskel til bestemte smertetilstande? Denne gennemgang giver et grundlag for rationel brug af svage analgetika. Salget af svage smertestillende lægemidler i Danmark har igennem de seneste år været stigende og er i 2010 på i alt ca. 200 mio. døgndoser svarende til, at hver dansker indtager 40 doser pr. år. Paracetamol udgør langt den største del, nemlig ca. 130 mio. døgndoser, mens ibuprofen når op på ca. 50 mio. døgndoser. Morfinderivaterne tramadol og kodein udgør ca. 20 mio. hhv. 5 mio. døgndoser. Kombinationspræparaterne (Kodamid, Fortamol, Kodimagnyl og Treo), der tidligere blev solgt i stort omfang, bliver nu kun anvendt i ringe udstrækning, højst tilsammen ca. 20 mio. døgndoser pr. år; heraf udgør Kodimagnyl halvdelen (1). Se billedet med eksempler på anvendte svage analgetika. Om dette forbrug er hensigtsmæssigt eller ej, er umuligt at svare nøjagtigt på men man kan derimod godt angive den mest rationelle sammensætning, dvs. hvilke midler og i hvilken sekvens de som udgangspunkt bør anvendes. Artiklen fokuserer på den hensigtsmæssige behandling af nonmaligne smerter, herunder akutte smerter, f.eks. postoperative smerter, der varetages i almen praksis (f.eks. smerter ved tandekstraktion) samt mere kroniske smerter, f.eks. smerter pga. artrose- og artritsmerter, lænderygsmerter. Behandling af cancersmerter og smertebehandling i

palliativ medicin samt smertebehandling ved funktionelle lidelser beskrives således ikke her. Præparater, der medtages, er paracetamol (PCM), nonsteroide antiinflammatoriske analgetika (NSAID), som udgangspunkt de nonselektive NSAID, acetylsalicylsyre (ASA), kodein og tramadol samt kombinationer heraf. Vi har valgt at forsøge at svare på fire spørgsmål, der typisk kan dukke op i konsultationen: 1) Er der forskel mellem NSAID og PCM i analgetisk effekt? 2) Har NSAID en klinisk relevant antiinflammatorisk effekt? 3) Er der en additiv analgetisk effekt ved at kombinere PCM og NSAID? 4) Er der andre kombinationer der med fordel kan anvendes? 1. Er der klinisk relevant forskel i maksimal analgetisk effekt af PCM og NSAID og mellem de enkelte NSAID-præparater? Og kan man med udbytte skifte fra PCM til et NSAID, eller fra et NSAID til et andet, hvis der ikke er tilstrækkelig effekt af det første præparat? Akutte smerter Ved akutte smerter er der udført flere randomiserede, kontrollerede (RCT) studier, hvor der er fundet en ligeværdig analgetisk og antipyretisk virkning af PCM og ASA, mens PCM har mindre, og ved normal dosering beskeden, antiinflammatorisk virkning end NSAID. Sammenligning af analgetikas effekt anføres typisk og også her som number needed to treat (NNT) for minimum 50% smertereduktion. Anvendt i monoterapi har PCM og ASA en analgetisk effekt med en NNT-værdi ved enkeltdosis på 1.000 mg på 3-4. NSAID besidder såvel analgetisk, antipyretisk og antiinflammatorisk effekt med en analgetisk NNT-værdi på 2-3 uden forskel mellem de tilgængelige NSAID-præparater i ækvieffektive doser (2), Boks 1. I et systematisk review fra 2010 (3), der inkluderede 21 RCT (overvejende tandkirurgi), fandtes ikke bedre effekt af NSAID end af PCM, mens et andet studie (4) fandt marginal bedre effekt af NSAID. ASA giver flere gastrointestinale (GI) bivirkninger end ibuprofen, som igen giver flere GI-bivirkninger end PCM. GI-bivirkninger ved Boks 1 / Ækvieffektive doser af udvalgte NSAID til 3.000 mg paracetamol. Ibuprofen 1.200 mg Naproxen 500 mg Etodolac 400 mg Nabumeton 1.000 mg Diclofenac 100 mg Indometacin 100 mg 967

Farmakologi kortvarig anvendelse (< 1 uge) af ibuprofen i doser op til 1.200 mg pr. dag er derimod som ved behandling med PCM (5). Øvre dyspepsi angives af ca. 30% ved anvendelse af NSAID, og 1,5% i langvarig NSAID-behandling får pr. behandlingsår kompliceret ulcus (blødning eller perforation). NSAID har endvidere større risiko for renale og kardiovaskulære bivirkninger end PCM. Fra dyreforsøg er der rejst mistanke om risiko for manglende eller forsinket vævs (knogle- eller bløddels)-heling efter NSAID-eksponering. Der findes kun få humane studier, der hverken be- eller afkræfter dette. Kroniske smerter Effekten af PCM og forskellige NSAID hos patienter med artrose er sammenlignet i et Cochranereview opdateret i 2009 (6). I ti RCT er med en median varighed på seks uger fandtes NSAID at have en moderat bedre effekt end PCM. Der fandtes ingen forskel i den total bivirkningsfrekvens, men risikoen for GI-bivirkninger var højere hos NSAID-behandlede end PCM behandlede patienter: 19% vs. 13%. Tilsvarende er effekten af PCM og forskellige NSAID hos patienter med reumatoid artritis sammenlignet i et Cochranereview med fire RCT er, opdateret i 2011 (7). På trods af patient- og investigator preference for NSAID gjorde metodesvagheder, at det ikke kunne konkluderes, om der var sikre forskelle i effekt mellem de to behandlingsmodaliteter. Effekten af NSAID hos patienter med lænderygsmerter er i et Cochranereview fra 2011 (8), der inkluderede 65 RCT er, fundet ligeværdig med effekten af PCM, som var associeret med færre bivirkninger end NSAID. Tilsvarende fandt man heller ikke forskel i effekt mellem de forskellige NSAID er. Der er ikke fundet studier, der har skiftet patienter med utilstrækkelig effekt af PCM til et NSAID, ligesom der heller ikke er fundet studier, der har skiftet patienter med utilstrækkelig effekt af ét NSAID til et andet. Månedsskrift for almen praksis november 2012 968 2. Har NSAID en klinisk relevant antiinflammatorisk effekt, der kan udnyttes ved behandling af f.eks. arthritis urica eller artrose- og artritsmerter, og hvis ja, hvad er så den relevante eller optimale dosis af NSAID? Som ovenfor anført er NSAID som udgangspunkt ikke mere effektivt end PCM. Ved tilstande med en udtalt inflammatorisk komponent, f.eks. arthritis urica, anbefales NSAID brugt som antiinflammatorisk middel i kortest mulig tid, f.eks. 2-5 dage, med den maksimalt tolererede dosis, og herefter halvering (eller mere) af dosis i yderligere nogle dage (9). Der er ikke fundet studier, der sammenligner PCM med NSAID til behandling af arthritis urica. Et studie har sammenlignet PCM med forskellige doser af NSAID hos patienter med artrose (10). Paracetamol, 4.000 mg pr. dag, blev sammenlignet med ibuprofen, 1.200 mg pr. dag hhv. 2.400

mg pr. dag, i fire uger hos 184 patienter med knæartrose. Der fandtes ingen forskel i effekt mellem de tre grupper. Et andet studie med patienter med reumatoid artritis bekræfter, at 2.400 mg ibuprofen pr. døgn ikke er bedre end 1.600 mg. Der er ikke fundet andre kilder, der sammenligner lav vs. høj dosis af NSAID. 3. Er der en additiv analgetisk effekt af at tage PCM og NSAID samtidig, og hvis ja, hvad er så den optimale kombination? Et Cochranereview fra 2011 (11), der inkluderede 23 RCT er, sammenligner analgetisk kombinationsterapi (PCM, ASA, NSAID, opioider, oipioidlignende midler, f.eks. tramadol samt neuromodulatorer, f.eks. antidepressiva og antiepileptika) med et af midlerne i monoterapi hos patienter med inflammatorisk artritis, overvejende reumatoid artritis. Tolv af studierne sammenlignede PCM plus NSAID med NSAID. Ud af disse 12 små, kortvarige (2-13 uger) studier fandtes der i ni ingen forskel i analgetisk effekt mellem kombinationsterapi med PCM og NSAID og monoterapi med NSAID. I otte af de ni studier var det anvendte NSAID i kombinationsgruppen ASA. Kun ét af de ni studier sammenlignede PCM, 4.000 mg plus indometacin, 50 mg med indometacin, 150 mg. I tre studier fandtes bedre analgetisk effekt af kombinationsbehandling end behandling med monoterapi. I to af de tre studier var det anvendte NSAID ASA. Kun ét af de tre studier sammenlignede PCM 4.000 mg plus naproxen 1.000 mg med naproxen 1.000 mg. I et systematisk review fra 2010 (3), der inkluderede 21 RCT er, konkluderedes det, at kombinationen af PCM og NSAID var moderat mere effektiv til lindring af postoperative smerter end PCM og NSAID hver for sig. Der blev overvejende anvendt ibuprofen (seks studier) og diclofenac (otte studier), hvor præparaterne i monoterapi blev sammenlignet med kombinationen med anvendelse af de i monoterapi anvendte doser, f.eks. PCM 1 g vs. ibuprofen 600 mg vs. PCM 1.000 mg plus ibuprofen 600 mg. 4. Er der alternative kombinationsbehandlinger end ovenstående (PCM og NSAID), f.eks. at kombinere PCM med kodein eller tramadol, eller bør man kombinere tre præparater? Og er den ene kombination bedre end den anden? Kun få studier har sammenlignet PCM med kombinationen af PCM plus kodein i de i Danmark hyppigst anvendte doser, PCM 1.000 mg plus kodein 60 mg versus PCM 1.000 mg. Et Cochranereview fra 2011 (12) har i 14 RCT er med 926 patienter sammenlignet effekten (4-12 timer postoperativt) af PCM plus kodein med den samme dosis af PCM alene. Her var den hyppigst anvendte sammenligning PCM 600 mg til 650 mg plus kodein 60 mg versus PCM 600 mg til 650 mg (ti studier). Kombination af PCM 1.000 mg plus kodein 60 mg versus PCM 1.000 mg blev 969

Farmakologi Ved akutte smerter er der en ligeværdig analgetisk og antipyretisk virkning af PCM og ASA. Foto: Colourbox. Månedsskrift for almen praksis november 2012 970 sammenlignet i tre studier. Her fandtes kombinationen at være moderat bedre end monoterapi: 68% vs. 48% oplevede mindst 50% smertereduktion med en NNT for forskellen på ca. 5. Tillæg af kodein giver en signifikant øget forekomst af bivirkninger (kvalme, svimmelhed, sedation og obstipation) ift. PCM alene. I studier, der sammenligner kombinationen af PCM plus kodein med PCM plus tramadol, er der ikke fundet forskel i effekt mellem de to kombinationer, men de anvendte doser af såvel PCM som kodein/ tramadol var for lave og usammenlignelige, til at der kan tillades nogen endegyldig konklusion af, om den ene kombination er bedre end den anden. I et RCT med 120 patienter (13) blev tripelkombinationen af PCM 1 g plus kodein 60 mg plus diclofenac 100 mg ikke fundet bedre end kombinationen af PCM 1 g plus kodein 60 mg eller PCM 1 g plus diclofenac 100 mg til postoperativ smertelindring. Der var ligeledes ingen forskel mellem de to kombinationer. Kombinationen af ASA med 60 mg kodein er ikke vist bedre end ASA alene (14). Anvendelse af Kodimagnyl, der ud over ASA indeholder kodein i en meget lav styrke, 9.6 mg, kan således betragtes at være på linje med homøopati. Der er tilsvarende ikke fundet studier, der dokumenterer effekten af Kodamid (salicylamid plus kodein plus koffein) eller Treo (ASA plus koffein).

Boks 2 / Ækvieffektive doser af udvalgte NSAID til 1.000 mg paracetamol. PCM bør som førstevalg til både kort- og langtidsbrug. Kun ved utilstrækkelig effekt af PCM i maksimal dosis bør der skiftes til NSAID. Ved risiko for gastrointestinal blødning tillægges PPI. Der er ikke forskel i effekt mellem de forskellige NSAID, men et alternativt NSAID kan forsøges, hvis patienten ikke har reageret sufficient på det først anvendte under vanlig hensyntagen til vedkommendes risikoprofil. Ved tilstande med en udtalt inflammatorisk komponent kan NSAID i vanlig dosis bruges som førstevalg. Ved arthritis urica kan behandling med højere doser NSAID initialt dog være indiceret. Der bør maks. anvendes doser ækvieffektivt med 1.200 mg ibuprofen pr. døgn. Kun ved manglende effekt af 1.200 mg ibuprofen kan der forsigtigt og kortvarigt optitreres til højere doser under vanlig hensyn til patientens risikoprofil.0 Kombinationen af PCM og NSAID er marginalt mere effektiv end midlerne brugt enkeltvis; initial afvendelse af stofferne i monoterapi bør derfor forsøges først. Kombinationen af PCM plus kodein synes at være ligeværdig med PCM plus tramadol samt PCM plus NSAID. Der er ingen forskel mellem tripelkombinationen af PCM/NSAID og kodein og kombinationsbehandling med to af stofferne, hvorfor tripelterapi aldrig kan anbefales. Anvendelse af kombinationspræparaterne Kodimagnyl, Kodamid og Treo kan som udgangspunkt ikke anbefales, idet der ikke er evidens for effekt af disse. Konklusion 1. Effekten af NSAID er gennemsnitlig ikke bedre end PCM, og da NSAID besidder en større risiko for bivirkninger end PCM, bør PCM foretrækkes som førstevalg til både kort- og langtidsbrug. Kun ved utilstrækkelig effekt af PCM i maksimal dosis bør der skiftes til NSAID, der bør seponeres efter 1-2 uger, hvis der ikke er overbevisende effekt. Ved behov for NSAID anbefales pga. laveste GI-risiko og pris ibuprofen 400 mg 3 i kortest mulig tid (Boks 2). NSAID bør undgås til patienter med kardiovaskulær sygdom, men hvis indiceret vælges pga. laveste kardiovaskulære risiko naproxen 250 mg 2. Ved risiko for GI-blødning (personer > 65 år, tidligere ulcussygdom, samtidig antikoagulationsssbehandling samtidig glukokortikoidbehandling eller svær systemisk sygdom) tillægges protonpumpehæmmer (PPI) i vedligeholdesdosis, f.eks. omeprazol 10 mg 1 dgl. Risikoen for symptomatiske ulcera hos disponerede kan med supplerende PPI-behandling til et nonselektivt NSAID halveres (15). Nonselektive NSAID er kontraindicerede ved frisk GI-blødning eller ulcus eller ved anamnestisk GI-blødning eller perforation relateret til NSAID-behandling. Diclofenac anbefales ikke, grundet øget kardiovaskulær risiko selv ved kortvarig behandling sammenlignet med de øvrige NSAID, om end den absolutte risiko er lille. Der er ikke forskel i smertestillende effekt mellem de tilgængelige NSAID-præparater i ækvieffektive doser, men da der kan være forskel på, hvordan den enkelte patient reagerer på de forskellige NSAID, kan et alternativt NSAID forsøges, hvis patienten ikke har reageret sufficient på 971

Månedsskrift for almen praksis november 2012 Farmakologi 972 det først anvendte under ovenstående hensyntagen til patientens risikoprofil. 2. Der findes ikke evidens for, at behandling med højdosis-nsaid som udgangspunkt er bedre end behandling med lavdosis-nsaid. Ved behandling af patienter med NSAID bør man som udgangspunkt ikke behandle med højdosis-nsaid, men starte med f.eks. ibuprofen 400 mg 3, og kun hos patienter med manglende effekt af 1.200 mg ibuprofen forsigtigt og kortvarigt optitrere til højere doser. Ved tilstande med en udtalt inflammatorisk komponent, f.eks. arthritis urica, anbefales NSAID brugt som førstevalg. Her kan behandling med højere doser initialt være indiceret. 3. Der findes enkelte studier, der viser en additiv effekt af PCM og NSAID. Den optimale kombination mht. dosis er ikke afklaret, men det synes hensigtsmæssigt at forsøge med PCM, 1 g plus ibuprofen 400 mg 4. Da risikoen for bivirkninger øges ved kombinationsbehandling, bør denne ikke anvendes rutinemæssigt, men kan forsøges, hvis PCM eller NSAID i monoterapi ikke har haft tilstrækkelig effekt under vanlig hensyntagen til risiko for bivirkninger. Den udbredte anvendelse af kombinationen af PCM og NSAID uden først at have prøvet midlerne i monoterapi savner derfor en rationel begrundelse, og initial afvendelse af stofferne i monoterapi bør derfor forsøges. 4. Kombinationen af PCM plus kodein er marginalt bedre end PCM alene, men skal ses ift. at kodein giver flere bivirkninger. Kombinationen af PCM plus kodein synes at være ligeværdig med PCM plus tramadol. Der synes endvidere ikke at være forskel i effekt mellem de to kombinationer af PCM plus kodein og PCM plus NSAID. Der er ingen forskel mellem tripelkombinationen af PCM/NSAID og kodein og kombinationsbehandling med to af stofferne, hvorfor tripelterapi aldrig kan anbefales. Anvendelse af kombinationspræparaterne Kodimagnyl, Kodamid og Treo kan ikke anbefales, idet der ikke er evidens for effekt af disse. Det største forbrug af de beskrevne analgetika udgøres af PCM. NSAID anvendes også hyppigt. Om forbruget er rationelt eller for stort, kan som anført ikke afgøres her, men den stigende opmærksomhed på disse præparaters risici og evt. forskel mellem analogerne både i primær- (bl.a. regionernes basislister) og i sekundærsektoren (regionernes rekommandationslister) udgør et rationelt grundlag at vælge på. Forbruget af tramadol og kodein er relativt stort, størst for tramadol, men da disse lægemidler også anvendes ved maligne tilstande, kan det ikke afgøres, om forbruget ved nonmaligne tilstande er rationelt. Disse præparater kan være et alternativ hos patienter, der ikke kan behandles sufficient med PCM alene, og som ikke tåler NSAID under hensyntagen til, at tramadol og kodein har andre bivirkninger. Tramadol bør fortrinsvis anvendes i kombination med PCM (eller NSAID). Forbruget af kombinationspræparater er rationelt lavere end forbruget af enkeltstofferne. Der synes dog stadig at være plads til

forbedring, f.eks. information til patienterne om, at anvendelse af Kodimagnyl, Kodamid og Treo savner enhver form for dokumentation af effekt. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Se også supplerende materiale fra MediBox Hovedpine hos voksne, spændingshovedpine: http://medibox.dk/show.php?docid=3600. Migræne versus spændingshovedpine: http://www.medibox.dk/show.php?docid=311. Hovedpinekalender: http://www.medibox.dk/show.php?docid=24959. Hovedpinedagbog: http://www.medibox.dk/show.php?docid=15581. 973

Farmakologi Litteratur 1. www.medstat.dk (2012). 2. www.medicine.ox.ac.uk/bandolier. www. medicine.ox.ac.uk/bandolier (2012). 3. Ong CK, Seymour RA, Lirk P et al. Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. Anesth Analg 2010;110:1170-9. 4. Ahmad N, Grad HA, Haas DA et al. The efficacy of nonopioid analgesics for postoperative dental pain: a meta-analysis. Anesth Prog 1997;44:119-26. 5. Rampal P, Moore N, Van GE et al. Gastrointestinal tolerability of ibuprofen compared with paracetamol and aspirin at over-the-counter doses. J Int Med Res 2002;30:301-8. 6. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004257. Updated 2009. 7. Wienecke T, Gotzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD003789. Updated 2011. 8. Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD000396. Updated 2011. 9. Jordan KM. Up-to-date management of gout. Curr Opin Rheumatol 2012;24:145-51. 10. Bradley JD, Brandt KD, Katz BP et al. Comparison of an antiinflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 1991;325:87-91. 11. Ramiro S, Radner H, van der HD et al. Combination therapy for pain management in inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis). Cochrane Database Syst Rev 2011;(10):CD008886. 12. Toms L, Derry S, Moore RA et al. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD001547. Updated 2011. 13. Breivik EK, Barkvoll P, Skovlund E. Combining diclofenac with acetaminophen or acetaminophen-codeine after oral surgery: a randomized, double-blind single-dose study. Clin Pharmacol Ther 1999;66:625-35. 14. Zhang WY, Po AL. Do codeine and caffeine enhance the analgesic effect of aspirin?--a systematic overview. J Clin Pharm Ther 1997;22:79-97. 15. Rostom A, Wells G, Tugwell P et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2000;(4):CD002296. Månedsskrift for almen praksis november 2012 974