Odontologisk Institut, Københavns Universitet Sammenhængen mellem tobaksrygning og marginal parodontitis Julie Grube Dreyer Katrine Glaston Stærmose Lotte Wind Mette Mark Flensborg hdj784 fpb368 dlt799 pdf785 Fagområde: Vejleder: Parodontologi Johanne Kongstad
Indholdsfortegnelse Resumé... 3 Abstract... 4 Forkortelser... 5 1. Indledning... 6 2. Opbygning af parodontiet... 7 3. Patogenesen ved marginal parodontitis... 10 3.1. Direkte vævsnedbrydning... 10 3.2. Indirekte vævsnedbrydning... 11 4. De fysiologiske konsekvenser ved rygning... 13 4.1. Rygnings effekt på osteoklastogenesen... 13 4.2. Rygnings effekt på fibroblaster... 14 4.3. Rygnings effekt på neutrofile granulocytter... 16 4.4. Rygnings effekt på vaskularisering og blødningstendens... 18 4.5. Rygnings effekt på den subgingivale mikroflora... 19 5. Effekten af et rygestop hos patienter med marginal parodontitis... 20 6. Behandlingsmuligheder for rygere... 21 7. Diskussion... 22 7.1. Hvorfor ses der en højere forekomst og mere alvorlig marginal parodontitis hos rygere end hos ikke-rygere?... 22 7.2. Hvorfor er behandlingsresultaterne dårligere hos rygere?... 24 7.3. Hvorfor ses der en forbedring af behandlingen ved et rygestop?... 24 8. Klinisk relevans... 25 8.1. Vejledning til brug i tandlægepraksis... 25 9. Konklusion... 27 Litteraturliste... 28 Artikler... 28 Bøger... 32 Hjemmesider... 32 Side 2 af 33
Resumé Igennem flere epidemiologiske studier er det fastslået, at der forekommer en klar sammenhæng mellem rygning og udviklingen af marginal parodontitis. Formålet med dette litteraturstudie er at belyse effekten af tobaksrygning på parodontiet, samt at tydeliggøre dens betydning for udvikling og behandling af marginal parodontitis. Fokus vil rettes mod rygnings effekt på osteoklasterne, fibroblasterne, de neutrofile granulocytter, blødningstendensen og den subgingivale mikroflora. Opgaven inkluderer studier der viser, at tobaksrygning øger osteoklastaktiviteten, ved at opregulere RANKL, samt ændrer fibroblasternes morfologi og funktioner, blandt andet ved at øge produktionen af MMP, som favoriserer kollagennedbrydning. Andre studier viser, at rygning medfører en stigning i serumniveauet af sicam-1 samt en forringelse af de neutrofile granulocytters deformeringsevne og fagocytose, hvilket resulterer i et dårligere immunologisk respons. Histologiske undersøgelser viser en reduceret mængde blodkar i granulationsvævet hos rygere, hvilket kommer til udtryk ved en nedsat blødningstendens i det parodontale væv. Hvad angår rygnings effekt på den subgingivale mikroflora, synes der at være modstridende forskningsresultater. Flere studier påpeger desuden, at rygere med marginal parodontitis responderer dårligere på behandling, men at et rygestop vil forbedre behandlingsresultatet, idet flere af rygnings negative konsekvenser viser sig at være reversible. Afslutningsvist kan det konkluderes, at de fysiologiske konsekvenser af tobaksrygning kan forklare den øgede prævalens, mere alvorlige og behandlingsmæssigt vanskeligere marginale parodontitis hos rygere. På baggrund af rygnings negative effekter på parodontiet, bør tandlæger derfor altid anbefale deres patienter et rygestop. I nærværende litteraturstudie er der derfor udarbejdet en klinisk vejledning til tandlæger, som ønsker at hjælpe deres patienter gennem et rygestop. Side 3 af 33
Abstract The aim of this thesis is to illustrate the effect of tobacco smoking on the periodontal tissue and clarify its influence on the development and treatment of periodontitis. The emphasis will be on the effect of smoking on the osteoclasts, fibroblasts, neutrophil granulocytes, bleeding tendency, and the subgingival microbiota. The thesis includes examination of studies, which indicate that the impact of smoking will increase the osteoclast activity by an upward regulation of RANKL. Looking at the fibroblasts, the smoking will induce a change in their morphology and function, which favour decomposition of collagen by increasing the production of MMP. Other studies show that smoking leads to an increase of sicam-1 in serum together with a reduction of the neutrophils capability to migrate and phagocytize, which resolves in a poorer immunological response. Histological research shows a reduced amount of blood vessels in granulation tissue among smokers, which convey a decreased bleeding tendency from periodontal tissues. As for the effect of smoking on the subgingival microbiota, there seems to be conflicting findings. Further studies underline that smokers with periodontitis responds poorly to treatment, however a smoking cessation will improve the outcome of the treatment. The assignment concludes that the physiological consequences of smoking can explain the increased prevalence, more severe and therapeutically difficult periodontitis among smokers. Given the negative effects of tobacco smoking, dentists should always advocate smoking cessation amongst their patients. As a result the thesis includes a guideline for dentists who intend to assist their patients through a smoking cessation. Side 4 af 33
Forkortelser ICAM-1: IL-1: MMP: OPG: PAMPs: PMN: RANK: RANKL: sicam-1: TIMP: TNF: TNF-α: Intercellular Adhesion Molecule 1 Interleukin-1 Matrix Metallo Proteinases Osteoprotegrin Pathogen Associated Molecular Patterns Polymorphonuclear Neutrophils Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa beta RANK-ligand Soluble Intercellular Adhesion Molecule 1 Tissue Inhibitors of Metallo Proteinases Tumor Necrosis Factor Tumor Necrosis Factor alpha Side 5 af 33
1. Indledning Overordnet kan man definere marginal parodontitis som en bakterielt induceret inflammationssygdom. Sygdommen medfører nedbrydning af knogle- og bindevæv, hvilket resulterer i tab af tandfæste og eventuel løsning af tænderne. Utilstrækkelig behandling medfører ultimativt tab af tænder. På trods af, at mikroorganismer i biofilmen er den primære ætiologiske faktor ved marginal parodontitis (17), er sygdommen multikausal med mange andre modificerbare og ikke-modificerbare faktorer. Af ikke-modificerbare faktorer med stor betydning kan blandt andet alder, køn, etnicitet og genetik nævnes. Af modificerbare faktorer kan mundhygiejne, livsstil, herunder kost og rygning, samt diverse livsstilssygdomme også have en væsentlig betydning for udviklingen af marginal parodontitis (41, kap. 7). Såvel de modificerbare som de ikke-modificerbare faktorer kan være med til at forklare de individuelle variationer, der ses i sygdomsprogressionen. Sygdommen er i dag kendt som en meget udbredt infektionssygdom i verden (21). Marginal parodontitis er også hyppigt forekommende i Danmark, hvilket blandt andet ses i et studie fra 2006, hvor der gennemførtes en undersøgelse af 1.115 danskere fordelt henholdsvis i aldersklasserne 35-44 år og 65-74 år. Ud fra undersøgelsen fandt man, at 42 % af de yngre havde pocher 4-5 mm, mens hele 82 % af de ældre havde pocher svarende hertil (19). Det er et velkendt faktum, at der ses en mere udbredt og mere alvorlig marginal parodontitis blandt rygere, samt at der ved behandling af rygere opnås ringere behandlingsresultater i forhold til ikke-rygere (13). Et studie har vist, at tobaksrygning er associeret med en højere forekomst af tandtab. Man så, at deltagere under 50 år, som røg over 15 cigaretter dagligt, havde over dobbelt så stor risiko for at tabe tænder for kvindernes vedkommende og over tre gange så stor risiko for mændenes vedkommende, sammenlignet med deltagere, der aldrig havde røget (6). Et andet studie viste, at parodontitis forekom hos hele 45,1 % af rygere, 29,3 % af forhenværende rygere og 25,6 % af ikke-rygere. Der blev desuden observeret en positiv association mellem antallet af pakkeår 1, der var blevet røget, og forekomsten af marginal parodontitis, hvilket taler for en sammenhæng mellem udvikling af sygdommen og omfanget af rygeforbruget (4). En undersøgelse af danskernes rygevaner fra 2014 viser, at 17 % af den danske befolkning ryger dagligt og at 4 % ryger lejlighedsvist. 7-9 % af danskerne ryger over 15 cigaretter om dagen. Undersøgelsen viste yderligere, at 6 ud af 10 rygere gerne ville stoppe med at ryge, 1 1 pakkeår = 1 år med dagligt forbrug af 20 cigaretter (47). Side 6 af 33
samt at 7 ud af 10 rygere eller forhenværende rygere ikke ville være startet med at ryge, hvis de kunne leve deres liv om (48). Formålet med nærværende litteraturstudie er at belyse effekten af tobaksrygning på parodontiet, samt at belyse dens betydning for udvikling og behandling af marginal parodontitis. Indledningsvist vil opgaven redegøre for opbygningen af det sunde parodontium samt de overordnede mekanismer i patogenesen ved marginal parodontitis. I forlængelse heraf vil omdrejningspunktet i opgaven være at diskutere, hvilke effekter tobaksrygning har på de parodontale væv og på udvikling af marginal parodontitis. Herunder vil fokus rettes mod effekten på osteoklasterne, fibroblasterne, de neutrofile granulocytter, blødningstendensen og den subgingivale mikroflora. Opgaven vil desuden beskrive effekten af et rygestop i forbindelse med non-kirurgisk behandling af sygdommen. Afslutningsvist vil opgaven diskutere, hvorvidt de beskrevne effekter af rygning kan forklare den øgede prævalens, mere alvorlige og behandlingsmæssigt vanskeligere marginale parodontitis hos rygere, samt hvordan man kan overføre denne viden til den kliniske tandlægepraksis ved behandling af rygere. 2. Opbygning af parodontiet Parodontiet er tandens støttevæv og udgøres af gingiva, parodontalligamentet, rodcementen og alveoleknoglen. Hovedfunktionen af parodontiet er at fæstne tanden i alveoleknoglen (41, kap. 1). Gingiva, som består af et overfladeepitel samt et underliggende bindevævslag kaldet lamina propria, udgør sammen med slimhinden i den hårde gane den mastikatoriske mukosa i mundhulen. Gingiva beklæder alveoleknoglen, omslutter tandens cervikale del og strækker sig fra margo gingivae koronalt til den mukogingivale grænse apikalt. Gingiva inddeles i den frie gingiva, den fastbundne gingiva samt interdentalpapillen. Under sunde forhold strækker den frie gingiva sig fra emaljecementgrænsen og 1,5-2 mm koronalt herfor, mens den fastbundne gingiva strækker sig fra emaljecementgrænsen til den mukogingivale grænse (41, kap. 1). På baggrund af dets lokalisation inddeles gingiva yderligere i det orale epitel, sulcusepitelet og kontaktepitelet (figur 1). Det orale epitel vender mod mundhulen og har en bølget overgang mellem epitel og bindevæv, da der strækker sig bindevævspapiller ind i epitelet. Bindevævspapillerne er adskilt fra hinanden via epiteltappe. Sulcusepitelet vender ind mod tanden, men er ikke i kontakt hermed (41, kap. 1). Kontaktepitelet vender også ind mod tanden og er via Side 7 af 33
hemidesmosomer fæstnet direkte til emaljen. Ved kontaktepitelet ses hverken bindevævspapiller eller epiteltappe ved grænsen mellem kontaktepitelet og det underliggende lamina propria. Lamina propria består overvejende af kollagene fibre, fibroblaster, kar og nerver indlejret i en grundsubstans (ekstracellulær matrix). De kollagene fibre er arrangeret i bundter og er navngivet efter deres udspring og insertion (figur 2). Funktionen af bundterne er at forstærke gingiva samt at holde det tæt ind til tanden. Fibroblasterne i bindevævet producerer de forskellige typer af fibre samt komponenter til grundsubstansen, men de har også evnen til at nedbryde bindevævet. Bindevævet indeholder desuden mastceller, som ligeledes producerer komponenter til grundsubstansen, samt makrofager og andre inflammatoriske celler (41, kap.1). Figur 1: Skematisk tegning over gingivas inddeling (41, kap. 1). Figur 2: Skematisk tegning over de gingivale fibre; cirkulære fibre (CF), dentogingivale fibre (DGF), dentoperiostale fibre (DPF) og transseptale fibre (TF) (41, kap. 1). Parodontalligamentet er det bindevæv, der omkranser tandens rod i spalten mellem alveoleknoglen og rodcementen. Bindevævet er velvaskulariseret og cellerigt og ses som en forlængelse af den gingivale lamina propria. I parodontalligamentet findes bundter af kollagene fibre, som hæfter tandens rodcement til alveoleknoglens lamina dura. Disse fibre er navngivet efter deres lokalisation (figur 3). Under sunde forhold ses alveoleknoglen (og dermed parodontalligamentet) at slutte ca. 1 mm. apikalt for emalje-cementgrænsen. Parodontalligamentet hjælper til at holde tanden på plads under mekanisk funktion og er essentiel for tandens Side 8 af 33
mobilitet. Parodontalligamentets celler omfatter fibroblaster, cementoblaster, osteoblaster, osteoklaster, epiteliale celler og nervefibre (41, kap. 1). Figur 3: Skematisk tegning over parodontalligamentets fibre; alveolekamsfibre (ACF), horisontale fibre (HF), skrå fibre (OF) og apikale fibre (APF) (41, kap. 1). Rodcementen er et specialiseret mineraliseret væv, der dækker tandens rodoverflade. Undertiden ses rodcementen også at forlænge sig ind i rodkanaler eller op på tændernes kroner. I modsætning til knogle, indeholder cementen ingen lymfe- og blodkar. Cementen består af kollagene fibriller indlejret i en organisk matrix samt en mineraldel primært bestående af hydroxyapatit. Cementen har flere forskellige funktioner, herunder bidragelse til reparationsprocessen efter skade af rodens overflade samt fæste af parodontalligamentets fibre (41, kap. 1). Alveoleknoglen defineres som den del af mandiblen og maxillen, der afgrænser og støtter tændernes rødder. Sammen med parodontalligamentet og rodcementen udgør alveoleknoglen en vigtig del af tændernes fæste, hvis hovedfunktion er at distribuere de kræfter, der dannes ved forskellige tandkontakter, som eksempelvis mastikation (41, kap. 1). Side 9 af 33
3. Patogenesen ved marginal parodontitis Den primære ætiologiske faktor bag udvikling af marginal parodontitis er bakterier i den dentale plak (41, kap. 13). Bakterier på tandoverfladen kan inducere et inflammatorisk respons i værten, som påvirker metabolismen i parodontiets bindevæv og knogle, hvilket under visse forhold kan resultere i en destruktiv reaktionskaskade (figur 4) med overvejende nedbrydende processer og dermed udvikling af fæstetab. Reaktionskaskaden forløber dog under indflydelse af en række modificerende forhold; plakkens mikrobielle sammensætning, værtens genetiske forhold, medicinske sygdomme og livsstilsfaktorer såsom rygning. Disse influerende forhold er medforklarende til den store individuelle variation i progression af marginal parodontitis (13). Figur 4: Den destruktive reaktionskaskade. Modificeret udgave med inspiration fra "Aspekter af marginal parodontitispatogenese" (13). Nedbrydningen af det parodontale væv inddeles i en direkte vævsnedbrydning og en indirekte vævsnedbrydning. 3.1. Direkte vævsnedbrydning Biofilmen er ved marginal parodontitis domineret af anaerobe og fakultativt anaerobe bakterier, der kan producere en række forskellige toksiner og enzymer, som kan nedbryde vævskomponenterne i parodontiet. Bakterierne bidrager derved direkte og inflammations- Side 10 af 33
uafhængigt til patogenesen. Bakterierne producerer eksempelvis toksiske stofskifteprodukter som brintperoxid, iltholdige radikaler, svovlbrinte og enzymer som kollagenase og hyaluronidase, der nedbryder henholdsvis kollagene fibre og bindevævets grundsubstans. Plakbakteriernes produkter er dog ikke hovedansvarlige for vævsnedbrydningen ved marginal parodontitis, men vævsnedbrydningen er derimod overvejende en konsekvens af det inflammatoriske respons, som de bakterielle produkter igangsætter (13). 3.2. Indirekte vævsnedbrydning Den indirekte vævsnedbrydning er, modsat den direkte vævsnedbrydning, inflammationsafhængig og bygger på værtens uspecifikke immunrespons mod bakterierne. Så snart der er bakterier til stede i pochen, vil en række inflammatoriske celler, heriblandt talrige fagocytter (neutrofile granulocytter og makrofager), vandre fra blodbanen til pocheepitelet. Her vil de forsøge at danne en barriere mod de indtrængende bakterier og deres produkter ved at igangsætte en inflammation. Inflammationens virkninger begrænses ikke kun til bakterierne, men forstyrrer desuden vævets normale metabolisme (nedbrydning og opbygning), således at der sker en overvægt af nedbrydning af bindevæv og knogle i parodontiet. Dette afspejler et generelt princip ved kroppens reaktion på infektioner - nemlig at faste væv med få blodkar, som derved kun tillader en ringe migration af inflammatoriske celler, erstattes med et løsere og mere karrigt væv kaldet granulationsvæv, som er mere forsvarsegnet. Klinisk udtrykker dette sig ved symptomer som ødemdannelse, øget blødningstendens og en blødere konsistens af gingiva. Normalt omdannes granulationsvævet til det oprindelige væv efter endt infektion, men eftersom parodontiet er et meget komplekst væv, kan dette ikke genopbygges i sin oprindelige form (13). Det uspecifikke immunsystem udgøres blandt andet af dendritiske celler, makrofager og neutrofile granulocytter, som alle fremviser pattern-recognition receptors, herunder toll-like receptors, på overfladen. Receptorerne kan genkende og binde til PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) på mikroorganismerne og vil derved aktiveres (31). Ved marginal parodontitis vil der være en konstant aktivering af receptorerne, hvilket medfører en overdreven produktion af cytokiner, som stimulerer immunresponset og kan føre til vævsdestruktion. Den inflammationsbetingede vævsdestruktion forløber af fem hovedveje, hvoraf 1-4 nedbryder bindevæv og 5 nedbryder mineraliseret væv (13): 1. Makrofagerne menes at producere størstedelen af de proinflammatoriske cytokiner, herunder Interleukin-1 (IL-1) og Tumor Necrosis Factor α (TNF-α), der kan igang- Side 11 af 33
sætte vævsnedbrydende processer. Cytokinerne aktiverer fibroblasterne til at producere matrix metalloproteinaser (MMP), der kan nedbryde alle komponenter i bindevævet. Aktiviteten af MMP kontrolleres af Tissue Inhibitors of Metallo Proteinases (TIMP) og balancen mellem MMP og TIMP er således afgørende for, om der sker vævsdestruktion. 2. Plasminogen omdannes til den bredspektrede protease plasmin, der spalter peptidbindinger på overfladen af bestemte proteiner, herunder fibrin og fibronektin i den ekstracellulære matrix. Plasmin er dog ikke i stand til at spalte kollagen i den ekstracellulære matrix. 3. Neutrofile granulocytter producerer proteaserne leukocyt elastase og kathepsin G, som blandt andet spalter type IV-kollagen, laminin og fibronektin i bindevævet. 4. Makrofager, neutrofile granulocytter og fibroblaster kan fagocytere ekstracellulære partikler. Under fagocytosen udskiller fagocytterne nogle toksiske substanser såsom iltholdige radikaler og en lang række enzymer, heriblandt MMP 8. Hvis fagocytosen foregår i parodontiet, kan substanserne medføre nedbrydning af vævet. 5. De proinflammatoriske cytokiner kan desuden aktivere processer, der medfører nedbrydning af mineraliseret væv samt en forstærket inflammation. Cytokinerne stimulerer osteoblaster til at udskille MMP, som formentlig opløser osteoid på overfladen af mineraliseret væv. Herved blotlægges det mineraliserede væv og det medfører migration af osteoklaster til området. Cytokinerne stimulerer desuden osteoblasterne til at secernere et cytokin i TNF-familien kaldet RANK-ligand (RANKL), som binder til receptoren Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa β (RANK), der findes på progenitorceller for osteoklaster. Ved binding uddifferentieres progenitorcellerne til osteoklaster, som begynder at nedbryde knogle, brusk og hårde tandvæv ved at producere organiske syrer og kathepsin K, som nedbryder henholdsvis vævets mineraler og kollagen. Normalt er RANKL-medieret vævsnedbrydning under kontrol af osteoprotegrin (OPG), der ligeledes binder til RANK, men uden at stimulere osteoklastaktiviteten. Ved marginal parodontitis er der som nævnt tidligere en overdreven produktion af cytokiner, hvilket vil medføre en ukontrolleret RANKL-medieret nedbrydning af de mineraliserede væv (13). Når bindevævet i parodontiet nedbrydes, vil kontaktepitelet migrere apikalt for emaljecementgrænsen, hvorved der dannes en parodontal poche og udvikles et fæstetab. Under denne proces omdannes kontaktepitelet til et såkaldt pocheepitel, der indeholder bindevævs- Side 12 af 33
papiller og epiteltappe ved grænsen mellem epitelet og det underliggende bindevæv (41, kap. 13). 4. De fysiologiske konsekvenser ved rygning Det er påvist i flere undersøgelser, at der ses en tydelig sammenhæng mellem mængden af tobaksrygning dagligt og den parodontale status. På denne baggrund er det interessant at se på sammensætningen af tobak samt at undersøge tobaksrygnings fysiologiske konsekvenser for kroppen. I natskyggefamilien findes ca. 70 arter, hvoraf den ene er urten nicotiana, bedre kendt som tobaksplanten. Denne findes primært i Sydamerika, Polynesien og Australien (43). Man ved, at tobak indeholder omkring 4.000 forskellige kemiske stoffer, men kun en mindre del af disse er undersøgt i detaljer. Overordnet set indeholder cigaretter en gas- og en partikelfase. I gasfasen findes blandt andet karbonmonoxid, der binder sig til erytrocytterne og som konsekvens heraf reducerer oxygentilførslen til cellerne i kroppen (46). Partikelfasens hovedingredienser er nikotin og tjære. I tjæreforbindelserne findes en lang række af giftige og kræftfremkaldende stoffer, hvilket kan være med til at forklare den hyppigere forekomst af lungecancer hos rygere (45). Nikotin er et giftigt alkaloid og er et af de mest afhængighedsskabende stoffer, der kendes i verden. Nikotin påvirker det autonome nervesystem ved at stimulere kroppens receptorer for acethylcolin. I små mængder virker stoffet stimulerende, mens det i større mængder kan fremkalde kvalme, hovedpine, hjertebanken og i sidste instans forgiftning. Nikotin findes i diverse tobaksholdige produkter, men anvendes også i lægemidler mod rygestop, herunder tyggegummi, plastre, næsespray og inhalatorer (42). Den primære metabolit i nikotin er cotinin, som kan måles i serum. Det er i undersøgelser påvist, at der er en direkte korrelation mellem patientens serumniveau af cotinin og sværhedsgraden af marginal parodontitis (15). Den eksakte virkning af tobaksrygning på de parodontale væv er ikke endeligt klarlagt, men i det følgende belyses en række teorier om dennes fysiologiske effekter. 4.1. Rygnings effekt på osteoklastogenesen Celler i parodontalligamentet, herunder osteoblaster, kan udskille RANKL og OPG, og de spiller således en vigtig rolle ved regulering af knogleresorption. To asiatiske studier (14, 22) har undersøgt nikotins effekt på cellerne i parodontalligamentet. Begge studier viser, at nikotin har en effekt på RANKL-medieret knogleresorption i parodontiet, eftersom det fører til en Side 13 af 33
opregulering af RANKL og en samtidig nedregulering af OPG. Dette vil favorisere bindingen af RANKL til RANK på progenitorcellerne, hvorved der sker en øget uddifferentiering til osteoklaster. På denne baggrund vil der ses en mere aggressiv knogledestruktion hos rygere end ikke-rygere med marginal parodontitis. 4.2. Rygnings effekt på fibroblaster Fibroblaster findes talrigt i parodontiet, hvor de har en vigtig funktion både i forbindelse med opbygning og nedbrydning af bindevævet. Således har de både stor betydning for udviklingen af marginal parodontitis samt for regenerationen af de parodontale væv i behandlingsøjemed. En korrekt og balanceret funktion af fibroblasterne er derfor essentiel for parodontal sundhed. Et amerikansk studie (38) har undersøgt effekten af cigaretrøgs kondensat 2 på de gingivale fibroblasters morfologi, adhæsionsevne, proliferationsevne samt evne til at nedbryde kollagen ud fra deres produktion af MMP og TIMP. Ved forsøget blev der anvendt forskellige koncentrationer af kondensatet. Til at undersøge fibroblasternes morfologi og adhæsionsevne blev der anvendt kondensat med varierende koncentrationer fra 0-800 µg/ml, hvilket er svarende til de koncentrationer, som mennesket udsættes for ved rygning (10-20 cigaretter om dagen svarer til et kondensat på 174-522 µg/ml). Undersøgelsen viste, at upåvirkede fibroblaster havde en normal morfologi og adhæsionsevne. Ved lav koncentration af kondensat (under 200 µg/ml) viste fibroblasterne også at have normal morfologi og adhæsionsevne. Ved høje koncentrationer (over 200 µg/ml) fik fibroblasterne et atypisk rundt udseende og mange af fibroblasterne havde løsrevet sig fra pladen. Når koncentrationen nåede 800 µg/ml, havde stort set alle fibroblasterne løsrevet sig (38). Fibroblasternes produktion af MMP og TIMP blev undersøgt ved dyrkning på to forskellige medier. På det ene medie viste forsøget, at påvirkning med kondensat generelt medførte en øget produktion af prommp-1, prommp-2, MMP-14 og TIMP-1 samt en nedsat produktion af TIMP-2. Ved brug af det andet medie observeredes en øget produktion af MMP-2, MMP- 14 og TIMP-2. Samlet set viste forsøget således en øget produktion af MMP, mens der derimod både var øget og nedsat produktion af TIMP. Eftersom undersøgelsen kunne konkludere, at cigaretrøgs kondensat medførte en øget nedbrydningsevne af kollagen i de gingivale fibroblaster, må den samlede produktion af MMP have været højere end den 2 Kondensat er en fællesbetegnelse for størstedelen af de kemiske stoffer i tobaksrøgen, herunder nikotin. Side 14 af 33
samlede produktion af TIMP. Den øgede produktion af TIMP kan formentlig forklares ved, at fibroblasterne har forsøgt at kompensere for den høje MMP-produktion (38). Kondensatet havde overordnet en negativ effekt på fibroblasternes proliferationsevne, men der fandtes dog ingen klar dosis-respons sammenhæng. Ved koncentrationer under 200 µg/ml havde kondensatet kun en mindre effekt på proliferationen, mens en koncentration på 200 µg/ml reducerede proliferationsevnen til 46,79 % af den upåvirkede proliferation. Ved koncentrationer over 200 µg/ml observeredes en meget negativ effekt på proliferationen og undersøgelsen viste desuden, at høje koncentrationer af kondensat (400-800 µg/ml) generelt havde en toksisk effekt på de gingivale fibroblaster, idet proliferationen var tæt på 0 % (38). Et andet studie fra 2011, udført på rotter, viste lignende resultater. Rotterne blev i forsøget inddelt i to grupper; en kontrolgruppe og en nikotingruppe, som blev udsat for systemisk administration af henholdsvis saltvands- og nikotinopløsninger. Studiet fandt frem til, at påvirkning med nikotin havde en negativ effekt på antallet og proliferationen af fibroblastlignende celler i det gingivale væv (24). Et tredje studie (7) har undersøgt nikotins effekt på morfologi, adhæsionsevne og proliferationsevne hos fibroblasterne i parodontalligamentet. I forsøget blev der anvendt forskellige koncentrationer af nikotin, varierende fra 5 ng/ml til 250 µg/ml. Studiet viste, at fibroblasterne ændrede deres morfologi og blev deforme ved koncentrationer over 1 µg/ml. Undersøgelsen viste også, at fibroblasternes adhæsionsevne blev forringet ved nikotin-koncentrationer 100 ng/ml og at der var en dosis-respons sammenhæng ved øgede koncentrationer. Forsøget fandt desuden frem til, at der var en direkte sammenhæng mellem nikotinkoncentration og fibroblasternes proliferationsevne, såfremt koncentrationen var over 100 ng/ml. Jo højere koncentration af nikotin, desto ringere proliferationsevne havde fibroblasterne (figur 5). Figur 5: Kontrastfase mikroskopi af humane fibroblaster fra parodontalligamentet dyrket på plastoverflade; (a) kontrolceller, (b) celler behandlet med 2 µg/ml nikotin (7). Side 15 af 33
4.3. Rygnings effekt på neutrofile granulocytter De neutrofile granulocytter, også kaldet Polymorphonuclear Neutrophils (PMN) grundet deres lobulerede kernemorfologi (34), spiller en vigtig rolle i beskyttelsen af parodontiet mod invasive mikroorganismer. Dette gør de ved at fagocytere mikroorganismer og dræbe disse intracellulært ved blandt andet at udskille frie iltradikaler og enzymer (f.eks. peroxidase, lysozym og laktoferrin) (5). Vigtigheden af velfungerende neutrofile granulocytter kommer til udtryk ved, at der ses en øget tendens til udvikling af aggressiv marginal parodontitis hos patienter med neutrofil dysfunktion (11). Under sunde forhold findes der stort set ingen neutrofile granulocytter i pocheekssudatet, men antallet øges betydeligt ved marginal parodontitis (39). Hos rygere med marginal parodontitis ses der dog færre neutrofile granulocytter i pocheekssudatet, dette på trods af, at der ses en øget mængde i det systemiske kredsløb (26). For at kunne forstå disse forundrende resultater, er det nødvendigt først at belyse mekanismen bag de neutrofile granulocytters migration ud af blodbanen. Leukocytter, herunder neutrofile granulocytter, cirkulerer normalt i blodbanen, men for at udføre deres funktion ved infektion skal de forlade blodbanen og vandre ud i vævet. Rekrutteringen af leukocytter fra blodbanen til vævet omfatter fire trin, jævnfør figur 6 (40): 1. Margination (ophobning) og rulning af leukocytter langs karvæggen. 2. Adhæsion til endothelet. 3. Transmigration mellem endothelcellerne. 4. Migration i vævet. Rulning, adhæsion og transmigration medieres af interaktioner mellem adhæsionsmolekyler på endothelcellerne og leukocytterne. Kemiske mediatorer, herunder cytokiner, påvirker rekrutteringen ved at regulere overfladeeksponeringen og bindingsaffiniteten af adhæsionsmolekylerne. Når makrofager udskiller kemokiner (en undergruppe af cytokiner, som tiltrækker leukocytter ved kemotaksi) i vævet, vil leukocytterne aktiveres og omdanne deres adhæsionsmolekyler (f.eks. CD11 og CD18 integriner) til en højaffinitets-form. Andre cytokiner fra makrofagen (primært TNF og IL-1) vil aktivere endothelcellerne til at udtrykke adhæsionsmolekyler, som for eksempel Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1), der virker som ligander for leukocytternes integriner. Dette resulterer i, at leukocytterne adhærerer til endothelcellerne, hvorefter de kan migrere ud i vævet og udføre deres funktion i kampen mod mikroorganismerne (40). Side 16 af 33
Figur 6: Leukocytternes migration gennem blodkar (40). 0 Den reducerede mængde af neutrofile granulocytter i pocheekssudatet skyldes formentlig, at den neutrofile transmigration gennem endothelet er hæmmet (26). Dette kan forklares ved, at der ved nikotinpåvirkning udtrykkes flere ICAM-1 på endothelcellerne. Disse løsrives dog fra endothelet og medfører en stigning i serumniveauet af opløseligt ICAM-1 (sicam-1). sicam-1, som cirkulerer frit i blodet, konkurrerer med det membranbundne ICAM-1 på endothelcellerne om binding til de neutrofile granulocytter (18). Således forhindres neutrofilernes adhæsion og efterfølgende migration ud i det parodontale væv. Forsøgsresultater har vist, at der er en dosis-relateret sammenhæng mellem nikotinkoncentration og mængden af cirkulerende sicam-1, samt at mængden af sicam-1 hurtigt vil normaliseres ved et rygestop (26). En anden forklaring på manglen af neutrofile granulocytter i pocheekssudatet hos rygere kan være, at de neutrofile granulocytters deformeringsegenskaber reduceres grundet en ændring af aktinkomponenter i cytoskelettet som konsekvens af rygning (26). De neutrofile granulocytters evne til at ændre form er essentiel for deres transmigration gennem endothelet og migration ud i vævet. På denne baggrund vil den mindskede deformeringsevne medføre, at færre neutrofile granulocytter vil migrere ud i parodontiet. Andre undersøgelser tyder på, at rygning desuden har en negativ effekt på fagocytosen i de neutrofile granulocytter. Et amerikansk studie (23) samlede en gruppe af patienter med marginal parodontitis, som ikke responderede på behandling og derfor kunne siges at have en behandlingsrefraktær form for marginal parodontitis. Formålet med studiet var at undersøge Side 17 af 33
funktionen af patienternes neutrofile granulocytter. Alle patienter var uden kendte sygdomme, men 90 % af dem var rygere. Studiet fandt frem til, at tobaksrøg og de vandopløselige komponenter i tobaksrøg havde en betydelig negativ effekt på de neutrofile granulocytters evne til at fagocytere. Undersøgelsen viste ligeledes, at den inhiberede fagocytose var kortvarig og reversibel, såfremt påvirkningen med tobaksrøg ophørte. Dette kan formentlig forklares ved, at metabolitter fra tobaksrøg kun er til stede kortvarigt i kroppen efter eksponering for tobaksrøgen (23). 4.4. Rygnings effekt på vaskularisering og blødningstendens Blødning fra parodontiet er et velkendt tegn på inflammatoriske vævsforandringer. Klinisk anvendes blødning ved henholdsvis sondering eller pochemåling som en indikator for gingivitis og marginal parodontitis (32), mens fravær af blødning indikerer parodontal sundhed (20). Rygning er i dag alment kendt som værende en betydelig faktor for udviklingen og sværhedsgraden af marginal parodontitis samt symptomerne herpå. I 1983 viste et tvillingestudie, udført på 161 tvillingepar, at den rygende tvilling havde et væsentligt mere fremskredent knogletab og flere tabte tænder end den ikke-rygende tvilling. Der observeredes desuden en mindsket blødningstendens hos rygerne, hvilket synes paradoksalt i forhold til den mere destruktive karakter af marginal parodontitis hos rygere (2). For at opnå en bedre forståelse for den mindskede blødningstendens hos rygere, er man nødt til at se nærmere på de vævsmæssige forskelle mellem rygere og ikke-rygere. Et studie fra 2002 viste, at der histologisk ses færre blodkar i inflammeret væv hos rygere end hos ikkerygere, mens der ikke fandtes nogen signifikant forskel under sunde parodontale forhold (35). Den reducerede mængde af blodkar kan formentlig forklare, hvorfor der ses en mindsket blødningstendens hos rygere med marginal parodontitis. Årsagen til, at der histologisk ses færre blodkar hos rygere kan formentlig tilskrives den tidligere beskrevne reducerede mængde af neutrofile granulocytter i parodontiet hos rygere. Da der er færre neutrofile granulocytter til stede i vævet, vil den parodontale inflammation reduceres. Normalvis vil en øget mængde af inflammation medføre en ændring i vævet, således at det omdannes til granulationsvæv, hvori der vil være en øget vaskularisering (jævnfør indirekte vævsnedbrydning beskrevet s. 11). Den mindre blødningstendens i det parodontale væv hos rygere stemmer Side 18 af 33
således overens med den nedsatte mængde af inflammation og vaskularisering, der er til stede i vævet på grund af rygning. Mængden af blodkar i vævet har desuden betydning for produktionen af pocheekssudat, da dette er deriveret fra blodet. Et studie af Kinane fra 1997 har påvist en nedsat vaskularisering og, som konsekvens heraf, en reduceret mængde af pocheekssudat hos rygere (16). Den reducerede mængde af pocheekssudat har en uheldig konsekvens for den parodontale sundhed, fordi flowet af pocheekssudat medvirker til at holde pochen ren for mikroorganismer og derigennem indgår som en del af immunforsvarets "first line of defence" (34). På baggrund af ovennævnte studier kan det derfor bekræftes, at rygere har en mindsket gingival blødningstendens grundet en nedsat vaskularisering i vævet. Den nedsatte vaskularisering synes dog ikke at være irreversibel, idet et andet studie har påvist, at et rygestop medfører øget blødningstendens i løbet af 4-6 uger som tegn på, at inflammationsprocessen, og dermed helingen, af det parodontale væv er begyndt (25). 4.5. Rygnings effekt på den subgingivale mikroflora Flere undersøgelser har forsøgt at fastslå, om der ses en sammenhæng mellem rygning og forekomsten af specifikke mikroorganismer i den subgingivale plak. For at forstå konsekvensen af sammensætningen i den subgingivale plak, er det nødvendigt først at klarlægge sammensætningens betydning for patogenesen ved marginal parodontitis. Der er efterhånden bred enighed om, at udvikling af sygdom i mundhulen kan forklares ved hjælp af den økologiske plakhypotese, idet orale sygdomme skyldes forskydninger i sammensætningen af mundhulens mikroflora, forårsaget af lokale miljømæssige ændringer (39, kap. 4). Et fællestræk for de formodede parodontale patogener er, at de besidder virulensfaktorer, som kan hjælpe dem til at kolonisere, multiplicere, invadere, unddrage sig værtens immunforsvar samt at forårsage celle- og vævsdestruktion. Alt dette gør dem i stand til at medvirke til udviklingen af marginal parodontitis. Ved udvikling af marginal parodontitis ses der en ophobning af mikroorganismer langs margo gingivae og sidenhen i sulcus, hvilket medfører en lokal irritation og et efterfølgende inflammatorisk respons. Det inflammatoriske respons medfører et øget flow af pocheekssudat, hvori der findes næringsstoffer til mere kræsne bakterier, særligt gramnegative stave, der således kan opformeres i den subgingivale plak. Forholdene i den subgingivale plak bliver mere anaerobe, jo flere bakterier der ophobes. Dette skyldes blandt andet, at den tilstedeværende ilt forbruges af de fakultative bakterier, samt at ilten får sværere ved at diffundere gennem de mere bastante dele af Side 19 af 33
plakken. Den subgingivale biofilm ses derfor at være overvejende domineret af gramnegative anaerobe bakterier (21). Disse bakterier inddeles i forskellige plakkomplekser alt efter, hvor veludviklet biofilmen er. Det røde kompleks synes at have den stærkeste relation til flere af de kliniske parametre, der bruges til at diagnosticere marginal parodontitis, herunder blødning og pochedybde. Det orange kompleks har ligeledes relation til de diagnostiske parametre, dog er denne tilknytning mindre iøjefaldende (33). Undersøgelser har gentagne gange vist, at mikroorganismer fra særligt det røde og orange kompleks kan associeres med kronisk og aggressiv marginal parodontitis (1, 33). Et studie viser, at forekomsten, mængden samt forskellige kombinationer af Prevotella intermedia, Phorpyromonas gingivalis og Aggregatibactor actinomycetemcomitans ikke er signifikant forskellig mellem rygere og ikke-rygere med marginal parodontitis (29). Disse fund understøttes af en undersøgelse fra 2001, hvor 12 bakterier, som normalt kædes sammen med marginal parodontitis, ikke kunne påvises at være influeret af rygning (3). Dog har andre studier påvist, at der sås en forskydning i mikrofloraen hos henholdsvis rygere og ikke-rygere med marginal parodontitis. Bakteriearter som ifølge disse studier forekommer signifikant hyppigere hos rygere er blandt andre: Parvimonas micra, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Dialister pneumosintes, Fusobacterium nucleatum og Campylobacter rectus (8, 10, 37). Disse bakterier er alle medlemmer af enten det orange eller røde kompleks og derfor velkendte patogener for marginal parodontitis. Den mere aggressive sygdomsaktivitet hos rygere, kunne derfor tænkes at være forårsaget af en øget forekomst af de klassiske parodontale patogener (21). 5. Effekten af et rygestop hos patienter med marginal parodontitis Da tobaksrygning er en af de større prædisponerende faktorer for udviklingen af marginal parodontitis, bør tandlæger og andet sundhedsfagligt personale altid opfordre sine patienter til et rygestop. Rygning har ikke kun en negativ effekt på udviklingen og sværhedsgraden af parodontitis, men også en negativ effekt i behandlingsøjemed. Flere studier viser, at forekomsten af parodontitis formindskedes i takt med, at rygestoppet blev forlænget (12, 36). Rygestop har således en fordelagtig indvirkning på den parodontale status. Andre studier har vist, at behandlingen af rygere med marginal parodontitis giver et dårligere resultat end af patienter, der er forhenværende rygere eller ikke-rygere (12). Dette gælder både i henhold til en reduktion af pochemål og et mindsket fæstetab, hvor non-kirurgisk parodontalbehandling havde Side 20 af 33
bedst effekt på ikke-rygere og forhenværende rygere sammenlignet med aktive rygere. Dette understøttes i flere forsøg, hvor rygere, der tilbydes non-kirurgisk parodontalbehandling og professionel hjælp til rygestop og som formår at opretholde rygestoppet, har et væsentligt bedre resultat af behandlingen (30, 36). Resultatet af non-kirurgisk parodontalbehandling kan desuden vurderes ud fra blødningstendensen. Som tidligere beskrevet har rygere en markant nedsat blødningstendens i forhold til ikke-rygere. Rosa et al. har i et studie fra 2014 undersøgt effekten af et rygestop i forbindelse med non-kirurgisk behandling af marginal parodontitis. Ved forsøgets start blev alle rygerne tilbudt hjælp til et rygestop sammen med deres parodontalbehandling. Det lykkedes for en gruppe af rygerne at gennemføre rygestoppet, mens en anden gruppe fortsatte som rygere. Resultaterne viste, at de forhenværende rygere startede med at have en blødningstendens på 28,1 % af sites ved sondering, og efter 24 måneder med behandling havde formindsket blødningstendensen til 19,5 % af sites ved sondering. De aktive rygere havde ligeledes fået formindsket deres blødningstendens over de 24 måneder, dog kun fra 21,1 % til 17,7 % (36). Dette understøtter de øvrige nævnte studiers resultater om, at effekten af den non-kirurgiske parodontalbehandling er forringet hos rygere. 6. Behandlingsmuligheder for rygere Der bør ikke herske nogen tvivl om, at den mest oplagte måde at begrænse denne forskel i succesraten af non-kirurgisk parodontalbehandling er at få rygerne til at stoppe deres tobaksforbrug, men man kan dog ikke forvente, at alle patienter er interesserede i at kvitte smøgerne. Derudover skal man som tandlæge være opmærksom på, at det for patienten kan være meget svært at holde et rygestop. Et amerikansk studie (9) har vist, at den bedste metode til at gennemføre et rygestop var ved hjælp af rådgivning. I studiet anvendtes enten 5A-metoden (Ask, Advise, Assess, Assist and Arrangement) eller konventionel hjælp til rygestop over seks måneder. 5A-metoden er også den metode, som Sundhedsstyrelsen i Danmark anbefaler sundhedsfagligt personale at anvende til at hjælpe motiverede patienter med et rygestop (28). I det amerikanske studie viste det sig, at der var en positiv sammenhæng mellem opretholdelse af et rygestop og rådgivning ved hjælp af 5A-metoden. 1,9 % af de deltagere, som fik konventionel hjælp til rygestoppet, formåede at opretholde dette, mens 5,3 % af de deltagere, der modtog rådgivning via 5A-metoden, var i stand til at lægge cigaretterne på hylden (9). Ud fra tallene ses det, at det kan være meget svært at opretholde et rygestop selv med professionel rådgivning. En af de primære årsager hertil er nikotins vanedannende effekt på Side 21 af 33
individet. Der findes imidlertid flere nikotinholdige hjælpemidler, som kan bidrage til et rygestop, herunder plastre, tyggegummi, næsespray og inhalatorer. På denne måde er det muligt for rygerne at få dækket deres nikotinbehov uden at blive påvirket af de mange andre skadelige stoffer fra tobaksrøgen. Rygernes dårligere respons i forbindelse med parodontalbehandling, sammenholdt med vanskeligheden ved at opretholde et rygestop, har igangsat overvejelser om at anvende alternative supplementer i behandlingen af rygere. Blandt disse overvejelser er antimikrobielle midler, herunder anvendelsen af Metronidazol (27). Metronidazol er et antibiotikum, der primært virker mod anaerobe bakterier (44). Et studie har undersøgt, hvorvidt behandling med Metronidazol kunne kompensere for det ringere behandlingsrespons hos rygere. Studiet fandt frem til, at supplement med antibiotikummet ikke forbedrede behandlingsresultatet hos rygere (27). 7. Diskussion I det følgende diskuteres, hvorfor der hos rygere ses en højere forekomst og mere alvorlig marginal parodontitis end hos ikke-rygere samt hvorfor denne patientgruppe opnår et ringere behandlingsresultat. Afslutningsvist diskuteres det, hvorfor der opnås et bedre behandlingsresultat i forbindelse med et rygestop. 7.1. Hvorfor ses der en højere forekomst og mere alvorlig marginal parodontitis hos rygere end hos ikke-rygere? Rygnings fysiologiske konsekvenser for kroppen og dermed også for udviklingen af marginal parodontitis er endnu ikke klarlagt til fulde. Hvis det engang lykkes forskere at klarlægge rygnings negative konsekvenser til ende, vil man dog ikke kunne bruge denne viden isoleret til at vurdere prævalensen og progressionen af marginal parodontitis hos rygere. Dette skyldes, at sygdommen er multikausal og at responset hos det enkelte individ vil variere, hvorfor rygning heller ikke vil have den samme effekt blandt alle parodontitispatienter. Flere af rygnings skadelige effekter på parodontiet er studeret og forsøgt klarlagt. I det følgende diskuteres de i opgaven udvalgte emner. Marginal parodontitis er en bakterielt induceret sygdom, og man kan derfor forestille sig, at der vil være en anderledes sammensætning af den subgingivale mikroflora hos rygere end hos ikke-rygere, eftersom sygdommen er mere alvorlig hos rygerne. De undersøgelser, der er Side 22 af 33
omtalt i nærværende opgave, har modstridende resultater. I den ene del af studierne fandt man, at der ingen forskel var i den mikrobielle sammensætning, mens man i den anden del af studierne kunne påvise en signifikant forskel, idet der sås en hyppigere forekomst af nogle af de mikroorganismer, der er stærkt associeret med marginal parodontitis. En forklaring på dette kan være, at forsøgsopstillingerne, der har været brugt i de forskellige studier, ikke har været identiske eller at forsøgene har været udført på populationer med en mulig forskel i den mikrobielle sammensætning. Sunde knogleforhold er kendetegnet ved en kontinuerlig balance mellem osteoklast- og osteoblastaktivitet. Knogleresorption er en naturlig del af inflammationsprocessen ved marginal parodontitis, men denne proces ses dog at være mere aggressiv hos rygere. Den mere progressive knoglenedbrydning kan muligvis tilskrives, at der, udover den naturlige cytokinafhængige forstyrrelse af balancen i RANKL-medieret knoglenedbrydning, yderligere ses en nikotinafhængig forstyrrelse af selvsamme balance. Dette skyldes, at nikotin blandt andet påvirker osteoblasterne til at øge sekretionen af RANKL og samtidigt mindske sekretionen af OPG, hvilket favoriserer uddifferentiering af osteoklaster og dermed resorption af knogle. Den inflammationsafhængige cytokinproduktion vil udover knogleresorption også medføre nedbrydning af bindevævet i parodontiet, fordi cytokinerne stimulerer fibroblasterne til at øge sekretionen af MMP. Nedbrydning af bindevævet i parodontiet beror blandt andet på en forskydning i balancen mellem produktion af MMP og TIMP. Ved tobaksrygning forskydes denne balance ved at produktionen af MMP stiger mere end produktionen af TIMP, hvilket kan forklare rygernes mere progressive vævsdestruktion. Ved inflammationsprocesser i kroppen er de neutrofile granulocytter af stor betydning for det normale immunrespons og derved bekæmpelsen af indtrængende patogener. Den negative konsekvens af rygning på de neutrofile granulocytter er blandt andet, at deres evne til at fagocytere forringes samtidigt med, at de får sværere ved at migrere ud i det inflammerede væv. Den forringede fagocytose resulterer i, at immunforsvaret får sværere ved at bekæmpe mikroorganismerne, mens den forringede migration resulterer i et lavere antal af neutrofile granulocytter i parodontiet. Både den forringede funktion og nedsatte mængde af neutrofile granulocytter i vævet medfører, at immunforsvaret får sværere ved at udføre sin funktion, hvorfor begge forhold kan være medvirkende til den mere alvorlige form for marginal parodontitis blandt rygere. Kroppens naturlige respons på marginal parodontitis er at danne et karrigt granulationsvæv, hvori immunforsvarets celler har de mest optimale forhold til bekæmpelse af patogener. På Side 23 af 33
denne baggrund er det forundrende, at der histologisk ses færre blodkar i det inflammerede væv hos rygere end hos ikke-rygere. Den reducerede vaskularisering hos rygere kan muligvis skyldes, at der som nævnt tidligere ikke migrerer så mange neutrofile granulocytter ud i vævet og bidrager til inflammationen. Den herved mindskede inflammation medfører, at angiogenesen ikke øges i samme grad som hos ikke-rygere. En god vaskularisering er essentiel for, at immunforsvaret kan udføre sin funktion, idet de inflammatoriske substanser transporteres via blodet for til sidst at diffundere ud i parodontiet. Den mindskede vaskularisering blandt rygere kan således tænkes at være en medvirkende årsag til den mere progressive udvikling af marginal parodontitis. 7.2. Hvorfor er behandlingsresultaterne dårligere hos rygere? Rygere responderer generelt dårligere på behandling af marginal parodontitis end forhenværende rygere og ikke-rygere. Behandlingsresultatet beror formentligt på den helingsproces, der skal foregå i det inflammerede parodontale væv. Fibroblasterne spiller en essentiel rolle under helingsprocessen, idet de producerer såvel fibre som komponenter til grundsubstansen i bindevævet. De udvalgte studier i opgaven fandt frem til, at tobaksrøg påvirker fibroblasternes morfologi, adhæsionsevne og proliferation i en negativ retning og at tobaksrøgen i høje koncentrationer ligefrem havde en toksisk effekt på fibroblasterne. Alle de nævnte forhold forringer fibroblasternes funktion under helingsprocessen, og de kan således være en af flere mulige forklaringer på rygernes dårligere behandlingsresultat. 7.3. Hvorfor ses der en forbedring af behandlingen ved et rygestop? Inflammation og heling er en kontinuerlig proces. For at kunne opnå heling, skal der have været en forudgående inflammation. Som tidligere nævnt er der en mindsket inflammation hos rygere grundet den reducerede angiogenese, men studier har vist, at et rygestop i løbet af kort tid øger blødningstendensen, fordi den nedsatte vaskularisering synes at være reversibel. Andre studier har vist, at de neutrofile granulocytters svækkede evne til at fagocytere er kortvarig og reversibel under forudsætning af, at tobakspåvirkningen ophører. Den øgede mængde af sicam-1 hos rygere synes ligeledes at normaliseres hurtigt ved et rygestop, hvilket medfører en øget migration af de neutrofile granulocytter ud i vævet. Disse forhold medfører en bedre inflammations- og helingsproces hos de patienter, der formår at opretholde et rygestop, hvilket kan forklare deres mere vellykkede behandlingsresultater. Side 24 af 33