Natarbejde og brystkræft (epidemiologisk del) Johnni Hansen Arbejde og kræft Institut for Epidemiologisk Kræftforskning Kræftens Bekæmpelse
Elektrisk lys - en milepæl i moderne liv Vores evolutionære fortid: klart, fuld-spektret dagslys mørke nætter Moderne liv: dæmpet, spektrum-begrænset indendørs lys lys om natten ( lys forurening )
1.8 1.6 Spectra af naturligt og kunstigt lys Dagslys Høj-intensitetslyst Standard fluorescent 0.18 0.16 2 Watts / m (daylight) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0.14 0.12 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 2 Watts / m (electric light) 0 UltraViolet 380 430 480 530 580 630 680 730 780 WAVELENGTH (nm) 0 InfraRed
Otte forhindringer fra rask celle til kræftcelle
Brystkræft blandt kvinder i Danmark,1993-97
Brystkræftsygelighed og dødelighed (1993-97) i Danmark 400 350 Rate(per 100.000) 300 250 200 150 100 50 0 30 40 50 60 70 80 Sygelighed Dødelighed Age
Udviklingen i risiko for brystkræft i Danmark (kvinder) IR/100.000 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 % (15-69) IR/100.000
International variation i aldersstandardiseret brystkræft incidens (kvinder) Source: IARC, Cancer in five continents, 2002
Kendte risikofaktorer for brystkræft Reproduktive Tidlig menstruation, sen overgangsalder Ingen eller få børn Børn i sen alder Tilførte hormoner P-piller Hormon substitutionsterapi Fedme i overgangsalderen Radioaktiv stråling Familiær brystkræft (arv) Godartede brystknuder Lav fysisk aktivitet Alkohol
100% Brystkræft industrialiserede samfund Vestlige lande SUM af: kost? motion? stress? ETC? Ukendte faktorer? 2. og 3. generation immigranter 40% Kendte risikofaktorer: menstruationsperiode, reproduktionsmønster, exogene østrogener 20% Tilfældig mutation - genetisk polymorphisms? 1. generation immigranter ikke-vestlige samfund
Brystkræft i Danmark Samlet kendes ca. 30-40% af årsagerne til brystkræft: Behov for mere viden!!
Kvinder i arbejdsstyrken og risiko for brystkræft IR/100.000 90 % i arbejdsstyrken 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 % (15-69 år) IR/100.000 0
Mistænkte risikofaktorer for brystkræft i miljø og arbejdsmiljø Organiske opløsningsmidler PAH (forbrændingsprodukter) Hormonforstyrrende stoffer Dioxiner PCB Phtalater (plast blødgørere m.v.) Nonyl-phenoler (overfladeaktive stoffer) Organokloriner (bekæmpelsesmidler) Stillesiddende arbejde Natarbejde mv.
Døgnrytmeforstyrelses- hypotesen (Melatoninhypotesen) Udsættelse for (kunstig) lys om natten hæmmer melatonin-produktionen og kan øge risikoen for brystkræft mv. R.G. Stevens 1992
Hæmning Koglekirtel Stimulering ( indre ur )
Produktion af melatonin i løbet af døgnet Melatonin tidspunkt
Lys ændrer melatonin-cyklus 200 160 120 80 40 0 19 23 3 7 11 15 19 Normalt "Omvendt lys"
Virkning af forskellig intensitet af lys-om om-natten påvirkninger på melatonin sekretion 80 70 Mørke 500 lux 60 Melatonin 50 40 30 20 2500 lux 10 0 01:00 02:00 04:00 05:00 Time Tændt lys
George Brainard et al. 2001 JH - USA 2003
1.8 1.6 Spectra af nuturligt og kunstigt lys Dagslys Høj-intensitetslyst Standard fluorescent 0.18 0.16 2 Watts / m (daylight) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0.14 0.12 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 2 Watts / m (electric light) 0 UltraViolet 380 430 480 530 580 630 680 730 780 WAVELENGTH (nm) 0 InfraRed
Faktorer af betydning for nedsættelse af melatonin-produktionen Lysets styrke Varigheden af udsættelsen for lys Lysets farve Tidspunktet
Mulige biologiske mekanismer bag melatonins beskyttende virkning Hæmning af celledeling Øgning af immunforsvar Ødelæggelse af frie radikaler Styrkelse af virkningen af p53-genet
Eksperimentel støtte til melatonin melatonin-hypotesen Dyreforsøg Fjernelse af koglekirtlen øger brystkræftrisiko Kunstig tilførelse af melatonin hæmmer udvikling af brystkræft hos dyr uden koglekirtel Konstant lyspåvirkning øger vækst af kræft når dyr udsættes for kendte kræftfremkaldende kemikalier Reagensglasforsøg Væksten af humane brystkræftceller hæmmes ved tilsættelse af melatonin
Undersøgelser på mennesker, der kan belyse Melatonin-hypotesen Skifte-arbejde Arbejde i mørke Blinde Geografiske områder med ekstreme lysforhold
Erhverv i Danmark, hvor arbejdet overvejende er udenfor normal dagarbejdstid % Ansatte kvinder Hospitaler 41 84.000 Møbelindustri 50 3.000 Rengøring 51 11.000 Skibsfart 59 1.500 Bryggerier 64 3.000 Landtransport 69 6.000 Bar, restauration, mv. 70 24.000 Flytrafik 71 5.000 Kilde: Socialforskningsinstituttet, 1978
Epidemiologiske undersøgelser af natarbejde og brystkræft Metode: Dansk registerundersøgelse (Case-kontrol) * Cancerregistret (N=7035), ATP, CPR Resultat: Øget brystkræftrisiko på 50% ved natarbejde Risiko vokser med øget varighed af natarbejde Kritik: Definition af natarbejde Anden livsstil (alkohol, lægemidler, fysisk aktivitet.)
Epidemiologiske undersøgelser af natarbejde og brystkræft Seattle, case-control study, interview-undersøgelse ~800 brystkræfttilfælde (Davis et al., JNCI, 93:1557, 2001) OR = 1.6 for nogensinde graveyard shift p-trend=0.02 Væsentligste kritik: valg af kontrolpersoner lav andel med graveyard shift
Nat-skifte-arbejde i amerikanske sygeplejerske studie Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ, Kawachi I, Fuchs CS, Colditz GA Brystkræft 79.000 amerikanske sygeplejersker 10% øget risiko ved op til 29 års skiftearbejde 40% øget risiko ved 30 år og derover (JNCI, 2001) Lavere melatonin og højere østrogen hos skiftearbejdere (C.E.B.P, 2004) Væsentligste kritik: definition af roterende skifearbejde : >= 3 nætter per måned
Brystkræftrisiko blandt norske sygeplejersker Jenny-Anne S Lie et al., 2005 Nested case-kontol undersøgelse (N=44.835) BC (N=537) i perioden 1960-82 Data om erhvervshistorie fra sygeplejerskeregister og folketællinger (eksponeringsmatrice) Reproduktionsdata fra Norges Statistik Resultater: 0-14 års natarbejde: RR = 1 15-29 års natarb. RR = 1,2 >= 30 års natarb. RR = 1,8 (p<0.01)
Øget risiko for brystkræft I undersøgelsr af typisk ikke-dagtidsarbejdende Sygeplejersker (e.g. Lie & Kjærheim, 2003) Læger(e.g. Andersen et al., 1999) Flypersonale (e.g. Lynge, 2001) Radio- og telegrafoperatører (e.g. Tynes et al., 1995) Politi og forsvar (Hansen et al., 2003) Begrænsninger: fiskeri, konfounding
Dagsarbejde i mørke Canadisk Kodak arbejdere (6-7 timer i mørke): nedsat brystkræftrisiko (Kerenyi, 2002) Danske fotolaboratoriearbejdere (> 1 år, 10 år forud for diagnose), OR=0.4 [0.2-0.9], N=11
Indirekte human støtte til melatonin melatonin-hypotesen Erhvervsgrupper Sygeplejersker, Læger, Stewardesser, Radiotelegrafister Blinde Øget grad af blindhed synes at reducere brystkræftrisiko Ekstreme geografiske lysforhold Kvinder i arktiske egne har lav brystkræftrisiko Forsøg med raske Lys om natten nedsætter længde på menstruationscyklus Øget østrogenkoncentration i blod ved lys om natten Beskadiget koglekirtel Øget frigivelse af østrogen fra æggestok Erfaring fra østrogen brystkræftpatienter Lavere melatoninkoncentration i blodet
Konklusion: Natarbejde og brystkræft Indirekte støtte fra undersøgelser af 1) raske forsøgspersoner 2) arktiske områder + byer 3) blinde Fire hypotesetestende undersøgelser af nat- /skiftearbejde viser øget brystkræftrisiko Andre fiske-undersøgelser støtter Ukendte konfoundere: mindre søvn, stress, spisevaner, timing?,?,?
Spørgsmål der kræver svar Inddragelse af viden om clock-gener : f.eks. A/Bmennesker, ønske-arbejdstid Alder ved udsættelse (fosterlivet, før første fødsel, før klimakteriet, post menopausalt Søvnvaner (varighed, starttid) Østrogen-receptor-status Lysforhold på arbejdsplads og i soveværelset (intensitet, farve)
Igangværende undersøgelser af nat- arbejde og brystkræft i Denmark (I) Prospektiv undersøgelse af brystkræft blandt danske sygeplejersker: N=24,000, født 1928-48 Udfyldte spørgeskema (86%) i 1993 og 1999 Spørgsmål af relevans for brystkræft + CHD (inkl. 2 spm. nat/skiftearbejde) Opfølgning for BC fra 1994 to 2003 (500 cases) (Dansk Sygeplejeråd og Statens Institut for Folkesundhed)
Igangværende undersøgelser af nat- arbejde og brystkræft i Denmark (II) Nested case-control studie blandt sygeplejersker [b], Study-base: 40.000 kvindelige sygeplejersker født 1935-78, I live Jan 2001. (RR=1.2) Diagnostiseret med primær BC Juni 2001 til Jun1 2003 (N=350), Controler (3:1), matched på fødselsår og køn Strukturerede telefon-interviews april 2002 to marts 2005 Nægtere : 8% (case), 11% (controler) (Danish Ministry of Health, Research Center for Environmental Health, Danish Nurses Organization, Danish Cancer Society) Nested case-control studie blandt industri-ansatte [c]: Study-base: kvindelige industriansatte (> 5 år) - sygeplejersker, født 1935-78 Diagnosticeret med primær BC Jan. 2002 til Juni 2003, N= 1000 Controller (1:1), matched på fødselsår og køn Strukturerede telefoninterviews April 2002 to Feb. 2005 Nægtere : 10% (case), 12% (controls) (The Service Center of the Danish Working Environmental Council, Danish Cancer Society)
Nested case-control studier om brystkræft: Spørgeskema Ingen spørgsmål om sygdom/kræft Uddannelse Livstidserhvervshistorie Tobaksrygning Alkohol forbrug Fysisk aktivitet I arbejdstid og fritid Sædvanlige konfoundere TV-kiggeri Lysforhold I soveværelset Sovetid A/B-memmeske Brystkræft I nære pårørende Og andre..
Nested case-control studier om brystkræft: erhvervsmæssige påvirkninger Livstidshistorie for erhvervspåvirkninger (>= 1 år) Start og sluttidspunkt Virksomhes, stilling, branche, jobindhold- og aktiviteter Typisk arbejdstid, start og slut I en typisk uge If skiftearbejde, beskrivelse af typisk skift gennem en måned Typisk antal graveyard shift per måned Intensitet and type of lys (dag og nat) Fysisk activity i jobbet Tilfredshed med arbejdstid EMF (timer/uge) Andre.
Igangværende undersøgelser af nat- arbejde og brystkræft i Denmark (II) Registerbaseret case-kontrol studier (1970-2003) Nat- og skifteholdsarbejde blandt mødre til døtre med brystkræft [e] * N=1,500 (1:10) (Danish Cancer Society) Kvindelige fotolaboraorieansatte [f] * N=100 (1:10) (Danish Cancer Society) Nat- og skifteholdsarbejde blandt mænd [g] * N=200 (1:10) (Danish Cancer Society)
Skifte- og natarbejde og kræft? Mangel på viden - mere forskning! Kan eller skal der handles med den viden vi har nu???
Humans do not think more about light than fish do about the nature of water R.G. Stevens 2002