Vurdering af epidemiologiske undersøgelser igen kob Grove 12. september, 2005 Program Confounding og effektmodifikation Hvad er confounding Hvad er effektmodifikation Er der confounding eller effektmodifikation Vurdering af bias 1 Advarsel! Hvad er confounding Denne forelæsning er udarbejdet med en ekstrem grad af dikotomani. Verden er meget mere kompleks, end dette sort-hvide billede måtte antyde. Men det er et godt udgangspunkt til at udvikle intuition... For at kunne sammenligne risikoen i to eksponeringsgrupper, skal de være sammenlignelige mht. alle øvrige årsager til den sygdom, man studerer. Ellers ved vi ikke, hvor meget at den målte risiko, der rent faktisk skyldes eksponeringen, og hvor meget, der skyldes de øvrige faktorer. Det problem kaldes confounding. 2 3 Hvad er confounding En confounder er en faktor, som Ikke er led i årsagskæden fra eksponering til udfald. Er en selvstændig årsag til udfaldet. Er associeret med eksponeringen. Eksponering Confounder Udfald 4 Confounding eksempel Rygning Larynx Cancer Man ved, at rygning er en årsag til kræft i strubehovedet, og man ved, at der blandt folk med stort alkoholforbrug, er flere rygere. Altså, at rygning er en confounder for associationen mellem alkohol og larynx cancer. 5
Totalt: 131 340 Nej 179 690 Ialt 310 1030 OR = 1,49 (1,15; 1,93) Rygere: 116 230 Nej 124 240 Ialt 240 470 OR = 0,98 (0,72; 1,33) Ikke-rygere: 15 110 Nej 55 450 Ialt 70 560 OR = 1,12 (0,61; 2,05) 6 Værd at uddrage tabellerne: Rygning % Nej % 346 73 179 21 Nej 125 27 690 79 Ialt 471 100 869 100 Rygning Case % Ctrl % 240 77 470 46 Nej 70 23 560 54 Ialt 310 100 1030 100 Et flertal af de med et stort alkoholforbrug ryger. Giver ikke-sammenlignelige eksponeringsgrupper. Rygning kan give LC: Blandt casene er rygerne i overtal. 7 Rygning % Nej % 346 73 179 21 Nej 125 27 690 79 Ialt 471 100 869 100 OR = 3,84 (2,99; 4,95) Rygning Case % Ctrl % 240 77 470 46 Nej 70 23 560 54 Ialt 310 100 1030 100 OR = 4,09 (3,02; 5,56) Rygning er associeret med alkoholforbrug og årsag til LC. Den effekt, vi ser (OR =1,49) skyldes (hovedsageligt) rygning og ikke alkohol. 8 Hvad er effektmodifikation Når der er effektmodifikation/interaktion, går en 3. faktor ind og påvirker effekten af eksponeringen Eksponering Effekt Effektmodifikator Udfald 9 Begrebet effektmodifikation har rod i naturen: Eksempelvis kan patienter med én genotype reagere anderledes på en bestemt medicin, end patienter med en anden genotype. Genotypen modificerer effekten af medicinen. I praksis (efter operationalisering) er graden af effektmodifikation afhængig af hvilket effektmål, vi bruger. Derfor er den korrekte terminologi: effektmålsmodifikation. 10 Stratum 1: Exp\Udf + Total + 200 100.000 100 100.000 Stratum 2: Exp\Udf + Total + 1.000 100.000 500 100.000 RR =2,0 (1,6; 2,6) RD =1,0 pr. 1.000 (0,66; 1,3) pr. 1.000 RR =2,0 (1,8; 2,2) RD =5,0 pr. 1.000 (4,2; 5,8) pr. 1.000 11
Confounding vs. Effektmodifikation Beslutningstræet: Modificerer F effekten af E på U F er en effektmodifikator. Eksponering E A Hypotetisk sammenhæng Faktor F Udfald U A Nej Er F associeret med E og årsag til U Er E årsag til F Nej F er en confounder. Nej F er ikke interessant i denne sammenhæng. F er en del af årsagskæden fra E til U. 12 13 Hvordan besvares spørgsmålet Modificerer F effekten af E på U Ved baggrundsviden om processen E U. Hvis der er styrke nok, så vedenstatistisk test passende til aktuelle effektmål. Er der statistisk signifikant forskel på effekten i forskellige strata 14 Men der kan være tilfælde, hvor der er gode grunde til at se bort fra en i øvrigt statistisk signifikant forskel. Eksempelvis hvis forskellen er så lille, at den ikke er klinisk relevant. Og der kan være tilfælde, hvor man vil behandle det som effektmodifikation, selvom der ingen statistisk signifikant forskel er, fordi man ved F vitterligt modificerer effekten af E. Eksempelvis at processen fra E til U følger forskellige pathways. 15 Hvad spørgsmålet Er F associeret med E og årsag til U angår, afgør man om F er associeret med E og med U ved viden og erfaring. Hvis der er styrke nok, kan man udføre statistiske tests for associationen. Endelig Er E årsag til F som også besvares udfra kendskab til mekanismerne, dererispil. Hvad årsagssammenhængen angår, må man bero på baggrundsviden eller kunne redegøre for rimeligheden af, at F kan være årsag til U. 16 17
Vurdering af Bias Hvordan vurderer man, størrelse og retning på bias Man kan regne på det (sensitivitets analyse) men det forudsætter, at man i det mindste kan gisne om, hvad der foregår. Lad os betragte et case-control studie: Med sand OR = ad bc Sand fordeling: a b Nej c d 18 Frafald Frafald kan håndteres ved at reducere antallet i kategorierne: s a t b Nej u c v d hvor s, t, u og v ligger mellem 0 og 1. Da fås OR(s, t, u, v) = savd tbuc = sv tu OR. 19 Eksempel 1: Dobbeltskævt bortfald, hvor en v-del af de ikke-eksponerede kontroller falder fra (pga. manglende motivation): a b Nej c v d Bias mod mindre OR. OR(v) =v ad bc = v OR Bemærk at frafald i a er som ovenfor, mens frafaldet fra b eller c, giver bias mod større OR, OR(v) = v 1 20 OR. Eksempel 2: Bortfald associeret med sygdomsstatus alene en t-del af kontrollerne falder fra: a t b Nej c t d OR(t) = t ad t bc = OR Så ingen bias. Det samme gælder, hvis bortfaldet var for cases, eller alene var associeret med eksponering. Bemærk dog, at frafald altid giver anledning til bredere sikkerhedsintervaller. 21 Misklassifikation Misklassifikation kan håndteres ved at lade studie enheder vandre fra én kategori til den anden, som illustreret her blot med én flytning: (1 s) a b Nej c + s a d hvor en s-del af de eksponerede cases klassificeres som ikke eksponerede. 22 Eksempel 3: En s-del af de eksponerede registreres, som ikke-eksponerede og t-del af de ikke-eksponerede registreres, som eksponerede Ikke-differentieret misklassifikation (1 s) a + t c (1 s) b + t d Nej (1 t) c + s a (1 t) d + s b Man kan undersøge matematisk, hvordan funktionen OR(s, t) udvikler sig. Her illustreres blot grafisk... 23
Eksempel 4: En t-del af de ikke-eksponerede registreres, som eksponerede ikke-differentieret misklassifikation svarende til s =0 a + t c b+ t d Nej (1 t) c (1 t) d OR (Tab.6-3, p105) plottet med CI som funktion af t = s. Bias mod ingen effekt! 24 25 OR og OR 1 (Tab.6-3, p105) plottet med CI som funktion af t. Bias mod ingen effekt! 26 International Journal of Epidemiology 27