HO ver. 010916 1 Titel Håndtering af Ovarieyster, opdateret/supplerende guideline 2016 (original 2009) Forfattere: Abelone Sakse, Anne Rossel, Dorthe Hartwell, Ervin Kallfa, Hanine Al-Far, Jennifer Lindberg, Malene Meisner Hviid, Poul Bak Thorsen, Sine Eeg Petersen & Zakia Yusufpour. OI for arbejdsgruppens medlemmer: Se appendiks 1 Konsulenter: Pernille Tine Jensen, Richard Farlie & laus Kim Høgdall OI for konsulenter: Se appendiks 1 Korrespondance: Poul Bak Thorsen (e-mail Poul_Bak_Thorsen@dadlnet.dk) Status Første udkast: Juni 2016 Diskuteret af Hindsgavl dato: 17. september 2016 Korrigeret udkast dato: Endelig guideline dato: Guideline skal revideres seneste dato: Externt review: Guideline gennemgået af Ulla Breht Knudsen & Kim Toftager-Larsen forud for plenar-gennemgang på guidelinemødet 17.09.2016. OI for reviewere: Se appendiks 1 Indholdsfortegnelse: Resume af kliniske rekommandationer: side 2 Forkortelser: side 4 Indledning: side 4 Litteratursøgningsmetode: side 5 Evidensgradering: side 5 A. P-piller til behandling af præ- og perimenopausale med ovariecyster: side 5 B. Ovariecyster hos postmenopausale kvinder: side 7. Adnex modeller til præoperativ vurdering af ovariecyster: side 8 D. HE4, A-125, RMI og ROMA hos præ- og postmenopausale kvinder: side 11 E. Ovariecyster i graviditeten: side 12 Referencer: side 17 Appendiks 1: OI for forfattere, konsulenter og reviewere side 20-34
HO ver. 010916 2 Resume af kliniske rekommandationer: A1. Har p-piller en plads i behandling og forebyggelse af funktionelle cyster hos præ- og perimenopausale kvinder? Det anbefales ikke at anvende lav-dosis p-piller til forebyggelse af dannelse af funktionelle ovarie cyster hos præ og perimenopausale kvinder. Det anbefales ikke at anvende kombinerede orale kontraceptiver til behandling af A funktionelle ovarie cyster. B1. Hvor stor skal en simpel ovariecyste hos postmenopausale kvinder være før man vælger at operere fremfor konservativ behandling (kontrol med A-125 og transvaginal-ul)? B2. Med hvilket interval kan postmenopausale kvinder med simple ovariecyster (<5 cm og RMI <35) følges inden der tages beslutning om de skal opereres eller afsluttes? Simple unilaterale unilokulære ovarie cyster <5cm hos postmenopausale kvinder B uden symptomer kan følges med RMI og kræver ikke intervention. Konservativ follow-up hos postmenopausale kvinder omfatter transvaginal ultralyd og RMI beregning (måling af A-125) hver 4. måned. Patienten kan afsluttes efter B et år ved ingen progression eller spontan regression. Dette gælder for cyster op til 5cm og til en vis grad cyster på 5-10cm. Simple ovarie cyster med symptomer eller cyster >10 cm hos postmenopausale B kvinder anbefales fjernet laparoskopisk med bilateral salpingo-ooforektomi. NB! Set i et onkologisk perspektiv opfordres på det kraftigste at anvende pose til fjernelse af cysterne for at undgå cystespild og ligeledes ikke at genanvende sug, som har været anvendt til tømning af cysterne. 1. Hvordan performer RMI modellen sammenlignet med andre adnex modeller ved præoperativ vurdering af præ- og post-menopausale kvinder? Evidensen taler til fordel for IOTA modeller ved vurdering af ovarie cyster blandt præmenopausale, mens det er diskutabelt i forhold til postmenopausale kvinder. Det er vurderingen, at det på nuværende tidspunkt ikke er muligt at indføre avanceret UL diagnostik, såsom systematisk beskrivelse af ultralydsforandringerne samt brug af flow, ved den indledende vurdering af en ovarie cyste. Det er et område der bør arbejdes videre med i DSOG-regi således, at man på sigt kan optimere og udbrede kendskabet til IOTA modellerne og få dem i anvendelse. RMI med cutoff på 200 er forsat den anbefalede metode; også set i lyset af den lave prævalens af ovarie cancer i primær sektor samt den høje positive likelihood ratio ved vurdering af modellen. Man kan overveje fremadrettet at bruge IOTA modellerne blandt de præmenopausale i gynækologisk onkologiske centre, da det til en start vil være en overskuelig opgave at starte anvendelsen af modellerne her. D1. Kan HE4 og A-125 bidrage til forbedret og differentieret præoperativ diagnostik af ovarie cyster hos præ- og postmenopausale kvinder?
HO ver. 010916 3 A-125 er stadig den eneste anbefalede tumormarkør til diagnostisk eller prognostisk indikator for EO samt for overvågning af tilbagefald efter operation og adjuverende kemoterapi for EO. Som for IOTA modellerne (også beskrevet i denne guideline) bør den kliniske anvendelse af HE4 og A-125 som tumor markører for EO afprøves på et dansk materiale for at vurdere fordele og ulemper. E1. Hvordan påvirker kirurgisk behandling overfor observation af ikke symptomgivende ovariecyste hos gravid kvinde risikoen for akut operation senere i graviditeten eller anden graviditets- eller fødselskomplikation? Asymptomatiske ovariecyster fundet ved rutinescanning i 1. trimester kan behandles konservativt og kontrolleres i 14.-16. graviditetsuge, da langt de fleste svinder spontant. Ved komplekse persisterende eller voksende processer i ovarier hos gravide må malignitet og dermed kirurgisk intervention overvejes. Asymptomatisk ovariecyste uden malignitetsmistanke efter 16. graviditetsuge kan forsat behandles konservativt, da risiko for torsion er lille. Rutinemæssig operation er derfor ikke indiceret. E2. Skal tumormarkører bruges i vurdering af malignitetsrisiko hos gravide kvinder med ultrasonisk påvist ovariecyste? A-125 bør kun bruges med forsigtighed i differentiering mellem benign og malign ovarietumor i graviditeten pga. fysiologisk stigning specielt i første trimester. HE4 kan endnu ikke bruges som tumormarkør hos gravide med ovariecyster. E3. Påvirker valg af operationsmåde, laparoskopi overfor laparotomi, risikoen for graviditets eller fødselskomplikationer hos gravide kvinder, der opereres for ovariecyste? Laparoskopi er førstevalg til kirurgisk behandling af ovarieprocesser hos gravide; også i 3. trimester med det forbehold at intra-abdominal adgang er forbundet med nogen risiko på dette tidspunkt*. * Ved laparoskopi på gravide bør der anvendes åben adgang ved Hassans teknik og således undgå anvendelse af Verres kanyle. E4. Skal der rutinemæssigt gives peroperativ tokolyse til gravide kvinder, der opereres for ovariecyste efter 20. graviditetsuge? Der anbefales ikke rutinemæssigt profylaktisk tokolyse, men en individuel E vurdering ved operation under graviditet.
HO ver. 010916 4 Forkortelser: BRA-1 "Breast cancer type 1 susceptibility protein" A-125 ancerantigen 125 DGG Dansk Gynækologisk ancer Gruppe EO Epithelial kræft i æggestokkene HE4 Human Epididymis protein 4 IOTA "International Tumor Ovarian Analysis" LR+ Positiv "likelihood ratio" LR1 "Logistic Regression" model 1 O "Oral contraceptives" ROG "Royal ollege of Obstetricians and Gynaecologists" RT "Randomized ontrolled Trial" RMI "Risk of Malignancy Index" ROMA "Risk of Ovarian Malignancy Algorithm" SAGES "Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons" Indledning: Baggrund: Forekomsten af ovarie-cyster er behæftet med en vis usikkerhed. Der findes enkelte prospektive kohorte studier, som har søgt at klarlægge prævalens og incidens af simple ovariecyster hos postmenopausale kvinder; f.eks. Greenlee et al. 2010 (asymptomatiske kvinder 55-74 år i perioden 1993-2001), som i en population af 15.735 fandt en prævalens på 14,1% og en incidens på 64,9/1.000 personår (omregnet fra artiklens data ) [1] for simple ovariecyster, mens incidens for solide ovarielle udfyldninger og komplekse cyster var henholdsvis 4,3/1.000 personår ( ) og 7,7/1.000 personår ( ). Fireoghalvtreds procent (54%) af de simple cyster havde forsat cyster det efterfølgende år, 32% svandt spontant og 8% havde udviklet 2 eller 3 cyster. I studiet fandt man, at 6% af de simple cyster udviklede sig til solide udfyldninger eller komplekse cyster over det følgende år. Lignende prævelens er fundet i et norsk post-mortem studie af Dørum et al. 2005 [2]. Tilsvarende studier på præmenopausale kvinder er på selekterede populationer og ikke så velegnede til forekomst-estimater. Mindre skandinaviske studier, deriblandt Borgfeldt et al. 1999 [3] og hristensen et al. 2002 [4], beskriver prævalens på 6,6-6,8% på relativ små populationer (335 kvinder i aldersgruppen 25-40 år og 428 i aldersgruppen 14-45 år). Ved 3 mdrs. follow-up kunne henholdsvis 82% og 65% af cysterne ikke genfindes. Allerede ved gennemgangen af disse relative simple studier til vurdering af forekomsten af benigne ovarie cyster, så er udfordringerne åbenbare; a) definitioner på de abnorme fund, b) variationer i studie-designs c) selektionsproblemer ved sammenligning med ikke-skandinaviske studier med andre typer sundhedssystemer d) m.fl. Helt afgørende for undersøgelse for benigne ovariecyster er, hvornår kvinderne skal følges op, hvem der skal opereres og hvem der skal henvises til onkologisk udredning. Denne guideline relaterer sig hovedsagelig til følgende overskrifter i forhold til benigne ovariecyster (ikke endometriomer); anvendelse af p-piller i behandlingen, opfølgning på
HO ver. 010916 5 postmenopausale kvinder, vurdering af alternativer til RMI-modellen, A-125 i forhold til supplerende HE4 måling (ROMA) og graviditet. Guidelinen skal ses som et supplement til tidligere guideline fra 2009, www.dsog.dk Definitioner: Menopausestatus: Indtil 1 år efter sidste menstruation defineres kvinder som præmenopausale. Ved gennemgang af litteraturen er der anvendt en aldersgrænse på 50 år, når menopausestatus ikke er angivet. Ikke benigne ovarietumorer: Ovariecancer og borderline tumorer. Afgrænsning af emnet: Guidelinen omhandler håndtering af formodede benigne overicyster uden familiær disposition til ovarie- eller mammacancer. Denne guideline omfatter ikke endometriose-cyster (endometriomer). Håndtering af kvinder med udtalt familiær disposition til ovariecancer (med eller uden mutationer i f.eks. BRA-1 eller 2 generne) er en specialopgave og falder udenfor rammerne af disse retningslinjer. Litteratur søgningsmetode: Litteratursøgning afsluttet dato: 31. juli 2016 Databaser der er søgt i: Pubmed, Medline, Embase, ochrane og nationale guidelines. Søgetermer: Ovarian cyst, ovarian cysts, ovarian mass, ovary cyst, ovary cysts, ovary mass, adnexal cyst, adnexal cysts, adnexal mass, pelvic cyst, pelvic cysts, pelvic mass in combination with human, female, and English language. Tidsperiode: - januar 2016, opdateret april 2016 og igen juli 2016. Sprogområde: Engelsk eller hvor engelsk version er tilgængelig. Evidensgradering: Der er anvendt AGREE-II for eksisterende guidelines, AMSTAR for systematiske reviews samt OXFORD for evidensgraderingen og samme for summering af de kliniske rekommandationer. A. P-pillers plads i behandling og forebyggelse af funktionelle cyster hos præ- og perimenopausale kvinder. Problemstilling: Har p-piller en plads i behandling og forebyggelse af funktionelle cyster hos præ- og perimenopausale kvinder? P præ- og perimenopausale kvinder I behandling med p-piller sammenlignet med ingen hormonbehandling hos samme population O er der større grad af regression af ovariecysterne ved interventionen?
HO ver. 010916 6 Evidens: Traditionelt set har orale kontraceptiver (O) spillet en rolle i forebyggelsen af funktionelle ovariecyster hos præ- og perimenopausale kvinder. Hvor man ved de tidligere højdosis p-piller så en tendens til nedsat risiko for at udvikle funktionelle cyster er denne sammenhæng med de nyere lavdosis p-piller noget mere usikker [5, 6]. Flere studier har undersøgt sammenhængen mellem lavdosis orale kontraceptiva og incidensen af funktionelle ovariecyster. Hvor flere studier finder nedsat risiko for dannelsen af funktionelle cyster [4, 7-9] genfinder andre studier ikke denne sammenhæng [10-13]. Ved gennemgang af litteraturen om dette emne skal det nævnes, at kvaliteten af studierne ikke er optimal, at referencer ikke bruges hensigtsmæssigt, og at studierne ofte ikke er sammenlignelige grundet forskelle i ethinylestradiol-dosis samt gestagenpræparater. I forhold til behandling af funktionelle ovariecyster synes p-piller ikke at have en plads. Et ochrane Review fra 2014 har sammenlignet otte randomiserede kontrollerede studier fra fire lande. Studierne inkluderede i alt 686 kvinder. Behandling med kombinerede O viste ikke hurtigere regression af ovariecysterne [14]. Man anbefaler watchfull waiting da langt de fleste cyster regredierer spontant over 2-3 cykli. Ved persisterende eller symptomgivende cyster bør kirurgisk behandling overvejes [14]. Resume af evidens Der er divergerende fund i litteraturen vedrørende brug af lav-dosis p-piller som forebyggelse af funktionelle ovariecyster hos præ- og perimenopausale kvinder. Behandling med kombinerede orale kontraceptiver øger ikke regression af funktionelle ovarie cyster. Det anbefales ikke at anvende lav-dosis p-piller til forebyggelse af dannelse af funktionelle ovarie cyster hos præ og perimenopausale kvinder. Det anbefales ikke at anvende kombinerede orale kontraceptiver til behandling af funktionelle ovarie cyster. Evidensgrad 2c 1a A Implementering: Anbefales formidlet til relevant fagpersonale ved direkte henvendelse. Monitorering: Prospektiv monitorering af implementering og forløb af disse rekommandationer ville være at foretrække. Evt. kunne overvejes at anvende et retrospektivt spørgeskema til praktiserende læger og praktiserende gynækologer 2 år efter implementering mhp. deres anvendelse af rekommandationerne. Kodning: Ikke relevant.
HO ver. 010916 7 B. Ovarie cyster hos postmenopausale kvinder. Problemstillinger: Hvor stor skal en simpel ovariecyste hos postmenopausale kvinder være før man vælger at operere fremfor konservativ behandling (kontrol med A-125 og transvaginal-ul)? P postmenupausale kvinder med simpel ovariecyste. I kirurgi kontrolforløb O risiko for cancer, risiko for torkvering Med hvilket interval kan postmenopausale kvinder med simple ovariecyster (<5 cm og RMI <35) følges inden der tages beslutning om de skal opereres eller afsluttes? P postmenupausale kvinder med simpel ovariecyste (< 5 cm og RMI <35). I kontrol efter 6 måneder, afsluttes herefter kontrol hver 3 måned, afsluttes efter 1 år O risiko for cancer Evidens: Litteraturen på området består overvejende af reviews baseret på prospektive cohorte studier. Studierne fremlægger en bred enighed om at simple unilokulære, unilaterale cyster hos postmenopausale kvinder under 5 cm er godartede uden øget forekomst af cancer [15-22]. På baggrund af dette fastsættes grænsen for benigne cyster op til 5 cm i et plan ved transvaginal ultralyd. Risiko for udvikling af ovariecancer hos postmenopausale kvinder med simple cyster ligger omkring 0,4 %, hvilket svarer til risikoen blandt baggrundsbefolkningen [1]. Selv cyster op mod 10 cm må for størstedelens vedkommende betragtes som godartede så længe der er fravær af symptomer og RMI under 200 [16]. Det anbefales at cysterne bliver fulgt med 4 måneders mellemrum gennem ét år og herefter afsluttes, forudsat der er fravær af symptomer, ingen progression og RMI under 200 [20, 22]. Operativ fjernelse omfatter bilateral salpingo-ooforektomi og dette tilbydes til kvinder med symptomer uanset størrelsen af cysten (nedre grænse må anses for at være 1cm jf. seneste ROG guideline [22]) samt cyster 10 cm [16, 20, 22]. Ved simple cyster mellem 5 og <10 cm kan klinikeren, i samråd med patienten, tage stilling til interventionen, herunder konservativ follow-up eller operation [16, 23]. Resume af evidens Evidensgrad Risikoen for udvikling af ovarie cancer for simple unilaterale unilokulære cyster <5cm hos 2a postmenopausale kvinder er ikke øget i forhold til baggrundsbefolkningen. Konservativ follow-up kan anbefales til postmenupausale kvinder med simple ovarie cyster <5cm, uden symptomer og RMI under 200. 2b yster på 5-10cm kan i vid udstrækning følges i lignende regime, men med forbehold og bør fjernes ved mindste symptomer. Simple ovarie cyster med symptomer eller cyster 10 cm bør fjernes hos postmenopausale 2a kvinder laparoskopisk med bilateral salpingo-ooforektomi.
HO ver. 010916 8 Simple unilaterale unilokulære ovarie cyster <5cm hos postmenopausale kvinder uden symptomer kan følges med RMI og kræver ikke intervention. Konservativ follow-up hos postmenopausale kvinder omfatter transvaginal ultralyd og RMI beregning (måling af A 125) hver 4. måned. Patienten kan afsluttes efter et år ved ingen progression eller spontan regression. Dette gælder for cyster op til 5cm og til en vis grad cyster på 5-10cm. Simple ovarie cyster med symptomer eller cyster >10 cm hos postmenopausale kvinder anbefales fjernet laparoskopisk med bilateral salpingo-ooforektomi. NB! Set i et onkologisk perspektiv opfordres på det kraftigste at anvende pose til fjernelse af cysterne for at undgå cystespild og ligeledes ikke at genanvende sug, som har været anvendt til tømning af cysterne. B B B Implementering: Anbefales formidlet til relevant fagpersonale ved direkte henvendelse. Monitorering: Prospektiv monitorering af implementering og forløb af disse rekommandationer ville være at foretrække. Evt. kunne overvejes at anvende et retrospektivt spørgeskema til praktiserende læger og praktiserende gynækologer 2 år efter implementering mhp. deres anvendelse af rekommandationerne. Kodning: Ikke relevant.. Performance af RMI modellen sammenlignet med andre adnex modeller ved præoperativ vurdering af ovariecyster. Problemstilling: Hvordan performer RMI modellen sammenlignet med andre adnex modeller ved præoperativ vurdering af ovariecyster hos præ- og post-menopausale kvinder? P præmenopausale med cyste I R O sammenligne RMI med ROMA og IOTA (trials LR1+LR2) operation Er der andre modeller der kan erstatte RMI? Konsekvens af falsk positive Konsekvens af falsk negative Risiko for overdiagnostik outcomes Sensitivitet
HO ver. 010916 9 Specificitet PPV NPV Diagnostisk OR Evidens: Ligesom i Danmark anbefaler man RMI-beregning ved risikovurdering af ovarie cyster i flere andre lande eksempelvis, England (NIE guideline 2011) [24]. Modellen blev publiceret første gang i 1990 og baserer sig på menopausestatus, A-125 samt ultralydsfund, der scores ved fund af multicystisk proces, solide partier, ascites og/eller bilaterale forandringer. Siden RMI er der udviklet en lang række andre modeller, der på forskellig vis forholder sig til at skelne mellem maligne og benigne forandringer. I de seneste 15 år har International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) group stået bag en række modeller, der forholder sig forskelligt til at kunne skelne mellem disse forandringer. Der er solid evidens for en anbefaling af IOTA modellerne LR1 eller LR2 fremfor RMI beregning ved vurdering af ovariecyster uanset menopausestatus [25-28]. Disse 2 modeller vurderer henholdsvis disposition til ovarie cancer, brug af hormon terapi, alder, diameter af cysten, ascites, +/- flow i ekskresenser, +/- solid tumor, max. diameter af største solide komponent, irregulære cystevægge, +/- slagskygger, color score af flow forhold i cysten for LR1 og alder, +/- ascites, +/- flow i ekskresens, maximum diameter af største solide komponent, irregulære cyste vægge, +/- slagskygger for LR2. Kajser et al. (2014) viser i en stor metaanalyse at henholdsvis sensitivitet og specificitet i ROMA studier ligger lavere end de poolede estimater for IOTA LR2 [26]. Den positive likelihood ratio (LR+) for RMI er høj; 12,7 sammenlignet med IOTA (LR1) 6,8 og disse tal taler for at RMI performer godt blandt patienter med sygdom sammenlignet med IOTA modellen. Samtidig er IOTA-modellen bedre end RMI-modellen blandt patienter uden sygdom [28]. NIE guideline fra 2011 fremhæver kvaliteten ved IOTA modellerne fremfor RMI ved vurdering af ovarie cyster blandt præmenopausale, idet man i disse modeller undlader at benytte A-125 måling, der blandt de præmenopausale ofte er forhøjet af andre årsager. Præmenopausale: IOTA LR1/LR2 modellerne er bedre end RMI modellen til risiko-vurdering af ovariecyster blandt præmenopausale. Dette er understreget i NIE guideline 2011 [24] og vist i et større valideringsstudie [26]. Postmenopausale: Sammenlignes IOTA LR1/LR2 med RMI ses jævnbyrdig performance ved sammenligning af sensitivitet og specificitet, dog er RMI modellen noget bedre til at vurdere maligne cyster som sikkert maligne; det vil sige højere sensitivitet [26]. Nylig ROG guideline støtter disse fund [22]. Det skal understeges, at alle publikationerne sammenligner en risikovurdering ved hjælp af en given model med det umiddelbare resultat ved histologi efter operation. Dette er en svaghed ved alle studier, fordi vi som klinikere anvender modellen til dels at vurdere operationsindikationen og dels til at vurdere den langsigtede risiko ved at lade cysten være.
HO ver. 010916 10 Sluttelig skal det pointeres, at mens anvendelse af RMI er meget enkel, så kræver anvendelse af af IOTA modellerne kompetencer indenfor 3D UL og doppler samt tilgængelighed til skannere med disse kapaciteter. Resume af evidens IOTA modellerne LR1 eller LR2 er at foretrække fremfor RMI beregning ved vurdering af ovariecyster blandt præmenopausale. Evidensgrad Ib Evidensen taler til fordel for IOTA modeller ved vurdering af ovarie cyster blandt præmenopausale, mens det er diskutabelt i forhold til postmenopausale kvinder. Det er vurderingen, at det på nuværende tidspunkt ikke er muligt at indføre avanceret UL diagnostik, såsom systematisk beskrivelse af ultralydsforandringerne samt brug af flow, ved den indledende vurdering af en ovarie cyste. Det er et område der bør arbejdes videre med i DSOG-regi således, at man på sigt kan optimere og udbrede kendskabet til IOTA modellerne og få dem i anvendelse [29]. RMI med cutoff på 200 er forsat den anbefalede metode; også set i lyset af den lave prævalens af ovarie cancer i primær sektor samt den høje positive likelihood ratio ved vurdering af modellen. Man kan overveje fremadrettet at bruge IOTA modellerne blandt de præmenopausale i gynækologisk onkologiske centre, da det til en start vil være en overskuelig opgave at starte anvendelsen af modellerne her. På www.iotagroup.org findes adgang til en adnex model, der er gratis, og LR1 og LR2 der er forbundet med et gebyr at downloade (kan også fås som app). Det er således muligt at afprøve modellerne. Implementering: Anvendelse af IOTA modeller på højt specialiserede afdelinger med henblik at vurdere deres performance på en dansk population og sammenlignet med eksisterende udredning (RMI). Et prospektivt studie ville være en god løsning. Se også ovenfor. Monitorering: Ikke relevant. Kodning: Ikke relevant.
HO ver. 010916 11 D. HE4, A-125, RMI og ROMA hos præ- og postmenopausale kvinder. Problemstilling: Kan HE4 og A-125 bidrage til forbedret og differentieret præoperativ diagnostik af ovarie cyster hos præ- og postmenopausale kvinder? P præ/post menopausale kvinder med ovarie cyster I måling af HE4 og A-125 (ROMA) maligne ovarie cyster O sensitivitet og specificitet Evidens: Humant epididymis protein 4 (HE4) er en relativ ny biomarkør for kræft i æggestokkene. Anvendelse af HE4 sammen med ancer Antigen 125 (A-125) i Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) kan måske forbedre vores diagnostiske metode til at vurdere risikoen for at have epithelial kræft i æggestokkene (EO) hos kvinder med tumorer i det lille bækken sammenlignet med traditionel Risk of Malignancy Index (RMI). Se også ovenfor under overskriften i denne guideline. A-125 er stadig den mest anvendte tumormarkør som en diagnostisk indikator for ovarie cyster [30, 31]. Den største ulempe ved A-125 er relativ lav specificitet, da markøren ofte er forhøjet (over 95%-percentilen) blandt kvinder med benigne cyster [32]. A-125 ses også forhøjet blandt kvinder med f.eks. endometriose (se også DSOG guideline for Endometriose; Diagnostik af peritoneal og dyb infiltrerende endometriose 2013). De amerikanske, britiske og australske guidelines anbefaler ikke anvendelse af HE4 og ROMA i vurderingen af risikoen for kræft i æggestokkene[15, 20-22, 24]. Måling af HE4 alene er svær at tolke, og dens anvendelighed i det kliniske miljø er under revision. HE4 anvendes for øjeblikket i USA til overvågning af recidiv eller progression af EO [32]. HE4 kan have falsk forhøjede værdier hos patienter med nedsat nyrefunktion, og kan derfor være forhøjet hos patienter med endometrie cancer, primær lever cancer og ikke-småcellet lunge cancer [33]; hvilket dog også gør sig gældende for A-125 [34]. I et nyligt gennemført review af litteraturen (41 artikler kunne inkluderes i den endelige vurdering), som sammenlignede A-125, HE4 og ROMA fandtes median sensitiviteten for A-125 bedre end for HE4 (77,3 vs. 75,9) i diagnosticeringen af EO, mens median specificiteten for HE4 var bedre end for A-125 (91,5 vs. 81,0). Samlet, var median sensitivitet og specificitet for ROMA ved diagnosticeringen af EO 86,0 og 86,8, mens sensitivitet og specificitet hos præmenopausale kvinder var 79,9 og 87,1, og sensitivitet og specificitet hos postmenopausale kvinder var 88,3 og 87,3 [35]. Disse fund støttes også af andre, deriblandt Karlsen et al. 2012 m.fl. [32, 36-44]. Resume af evidens HE4 er en lovende biomarkør for kræft i æggestokkene. Anvendelse af HE4 sammen med A-125 i ROMA kan forbedre vores diagnostiske metode til at vurdere risikoen for kræft i æggestokkene hos kvinder med tumorer i det lille bækken. Evidensgrad Ia Ia
HO ver. 010916 12 A-125 er stadig den eneste anbefalede tumormarkør til diagnostisk eller prognostisk indikator for EO samt for overvågning af tilbagefald efter operation og adjuverende kemoterapi for EO. Som for IOTA modellerne (se også ovenfor under overskriften i denne guideline) bør den kliniske anvendelse af HE4 og A-125 som tumor markører for EO afprøves på et dansk materiale for at vurdere fordele og ulemper. Fra Dansk Gynækologisk ancer Gruppe (DGG): Ovariecancerarbejdsgruppen under DGG har 7. oktober 2011 gennemgået den eksisterende litteratur omkring HE4 og ROMA og ikke fundet, at denne algoritme er en overbevisende god metode til at skelne mellem benigne og maligne tumorer i det lille bækken. Efter en aktuel opdatering, mener ovariecancer-gruppen stadig, at ROMA ikke kan anbefales på nuværende tidspunkt ud fra de foreliggende undersøgelsesresultater. ROMA er således ikke bedre end RMI til dette formål, og at RMI bør derfor forsat være den metode, patienterne vurderes på med henblik på visitering til relevant behandlingssted." [45] Implementering: Anvendelse af HE4 og A-125 på højt specialiserede afdelinger med henblik at vurdere deres performance på en dansk population og sammenlignet med eksisterende udredning (RMI). Se ovenfor. Monitorering: Ikke relevant. Kodning: Ikke relevant. E. Ovarie cyster i graviditeten Indledning: Ved introduktionen af rutinemæssig nakkefoldsscanning tidligt i graviditeten diagnosticeres ovariecyster i graviditeten hyppigere end tidligere. Før stillede man oftest først diagnosen når kvinden havde symptomer som smerter eller palpable udfyldninger. Det var derfor ofte nødvendigt at behandle for at afhjælpe generne. Nu findes mange cyster tilfældigt i 1. trimester og giver ingen eller kun diskrete symptomer. Der er derfor vigtigt at have retningslinjer for at håndtere disse fund og kunne selektere mellem de kvinder, som har behov for aktiv behandling herunder kirurgi og dem, der kan behandles konservativt. Når kirurgi er indiceret rejser spørgsmålet sig om, hvornår og hvordan den optimale behandling skal foretages. Problemstilling:
HO ver. 010916 13 Hvordan påvirker kirurgisk behandling overfor observation af ikke symptomgivende ovariecyste hos gravid kvinde risikoen for akut operation senere i graviditeten eller anden graviditets- eller fødselskomplikation? P gravid kvinde med ikke symptomgivende og ultrasonisk påvist ovariecyste I operation O observation risiko for senere symptomer, akut operation eller anden graviditets/fødselskomplikation Evidens: Der findes ingen randomiserede prospektive undersøgelser, der sammenligner kirurgisk intervention med ekspekterende behandling af ikke symptomgivende ovariecyster under graviditet. Der findes kun retrospektive opgørelser og enkelte prospektive serier. Adneks processer er rapporteret til at forekomme hos 0,05-2,4 % blandt gravide kvinder [46], men i et studie er processer >3 cm fundet hos 5,3% ved rutinemæssig ultralydsscanning i 1. trimester [47]. I fire prospektive studier med tilsammen 380 gravide, der primært omhandler konservativ behandling af ovarieprocesser (medmindre der var betydelig malignitetsmistanke, eller patienten var akut behandlingskrævende af anden grund f.eks. smerter) viste at 69,4 % svandt spontant, 11,4% blev opereret under graviditeten og resten blev behandlet efter fødslen [48]. Det vil sige, at op mod 90% kræver ikke intervention i graviditeten. yster efter 16. graviditetsuge er sjældent funktionelle [49]. Blandt disse er dermoidcyster og borderline tumorer de hyppigste. Totalt er forekomsten af maligne cyster hos gravide er 4-8/100.000. Blandt gravide med påviste komplekse cyster (definereret som multilokulær, med septae, cystisk/solide områder, papillifære projektioner eller dårligt afgrænset) er malignitet rapporteret i 6-9%, mens den er <1% hos gravide kvinder med simple cyster [46, 50]. Adneks torsion forekommer hos ca. 1% af gravide kvinder [51], men er rapporteret højere blandt gravide med symptomgivende adneks processer [50]. Risiko for torsion er i nogle studier fundet højest i 1. trimester, mens andre har fundet, at flest gravide kvinder, der opereres for torkveret ovarium opereres i andet trimester mellem 15.-17. graviditetsuge. Torsion i 3. trimester er sjældnere. Risikofaktorer for torsion er hovedsagelig fetilitetsbehandling og cyster >6-8 cm [47, 50]. Kun enkelte har adresseret forskellen på henholdsvis akut og elektiv kirurgi. Risiko for abort ved akut operation er rapporteret lidt højere end ved elektiv kirurgi, men data er inkonklusive da tidspunktet for operation også synes at spille en rolle i forhold til risiko for spontan abort [46]. Der er ikke fundet sikre forskelle i forekomsten af præterm fødsel. Resume af evidens De fleste cyster der findes tilfældigt i 1. trimester er funktionelle og svinder spontant. Ved komplekse cyster (efter gældende ultralydskriterier) efter 16. graviditetsuge er der risiko for malignitet hos 6-9%. Der synes ikke at være større risiko forbundet med en akut operation under graviditet i forhold til elektiv operation. Evidensgrad 4 4 4
HO ver. 010916 14 Asymptomatiske ovariecyster fundet ved rutinescanning i 1. trimester kan behandles konservativt og kontrolleres i 14.-16. graviditetsuge, da langt de fleste svinder spontant. Ved komplekse persisterende eller voksende processer i ovarier hos gravide må malignitet og dermed kirurgisk intervention overvejes. Asymptomatisk ovariecyste uden malignitetsmistanke efter 16. graviditetsuge kan forsat behandles konservativt, da risiko for torsion er lille. Rutinemæssig operation er derfor ikke indiceret. Problemstilling: Skal tumormarkører bruges i vurdering af malignitetsrisiko hos gravide kvinder med ultrasonisk påvist ovariecyste? P gravide kvinder med ultrasonisk påvist ovariecyste I A-125 eller andre tumormarkører ultralyd alene O risiko for malignitet Evidens: Der er ingen RT i litteraturen, der har sammenlignet tumormarkørers evne til at prædiktere malignitet i forhold til ultralyd hos gravide kvinder. Derfor er dette baseret på observationelle studier og reviews. Der er i litteraturen enighed om, at A-125 (se yderligere vedr. A-125 under overskriften D i denne guideline) har lav specificitet i forhold til at differentiere mellem benign og malign tumor hos gravide med ovariecyster. A-125 niveauet stiger under graviditeten, specielt i første trimester, og skal derfor bruges med omtanke [52]. A-125 kan måske bruges som markør for malignitet efter 15. graviditetsuge, hvis den er kraftigt forhøjet i graviditeten (1.000-10.000). HE4 (se yderligere vedr. A-125 under D i denne guideline) kan måske bruges og mens anvendelsen af OVA-1 algoritmen (A-125, transthyretin (præalbumin), apolipoprotein A1, beta2 microglobulin og transferrin i kombination) aldrig har været testet i graviditeten [53]. Leiserowitz et al. (2006) noterer, at man måske kan bruge A-125 som udgangs-værdi, hvis den tages præoperativt ved mistanke om malignitet [54]. I et case-kontrol studie, som undersøger sammenhængen mellem graviditet og serumkoncentrationen af A-125 og HE4 værdier, påvistes statistisk signifikant stigning i A-125 i 1. og 2. trimester, mens HE4 koncentrations stigningen ikke var statistisk signifikant under graviditet [55]. Studiet er dog meget lille, så konklusionen er, at der kræves flere studier, før HE4 eventuelt kan bruges som tumormarkør hos gravide kvinder med ovariecyster. Resume af evidens Evidensgrad A-125 stiger under gravditeten, og skal derfor bruges med forsigtighed. 4 A-125 kan måske bruges som præoperativ udgangsværdi ved mistanke om malignitet. 4
HO ver. 010916 15 Der kræves yderligere studier af HE4 som tumormarkør hos gravide med ovaricyster. A-125 bør kun bruges med forsigtighed i differentiering mellem benign og malign ovarietumor i graviditeten pga. fysiologisk stigning specielt i første trimester. HE4 kan endnu ikke bruges som tumormarkør hos gravide med ovariecyster. 4 Problemstilling: Påvirker valg af operationsmåde, laparoskopi overfor laparotomi, risikoen for graviditets eller fødselskomplikationer hos gravide kvinder, der opereres for ovariecyste? P gravide kvinder opereret for ovariecyster I laparoskopisk operation laparotomi O graviditets og fødselsoutcome Evidens: Der findes ingen randomiserede prospektive undersøgelser der sammenligner laparoskopi med laparotomi i graviditeten [56]. De publicerede data baserer sig på retrospektive opgørelser og kun få har sammenlignet operationsmetode [46, 48]. Laparoskopisk operation er fundet sikker hos gravide i mange opgørelser og med de samme fordele som gælder for ikke gravide med hensyn til indlæggelsestid, blødning mm. selvom langtidsprognosen hos børnene ikke er sufficient undersøgt [57]. I en retrospektiv opgørelse af laparoskopisk kirurgi i henholdsvis 1. og 2.-3. trimester (optil 32. graviditetsuge) påvistes ingen forskel i operationskomplikationer og graviditets udfald i relation til operationstidspunkt i graviditeten [58]. I en nyere oversigtsartikel syntes laparotomi at være forbundet med større risiko for præterme veer, dog uden tilsyneladende statistisk signifikant forekomst af flere spontane aborter og præterme fødsler blandt kvinder, der blev laparotomeret [46]. Der har været bekymring for, at det intraabdominale tryk i forbindelse med laparoskopi kunne påvirke det uterine flow i negativ retning. andiani et al. (2012) målte flow i arteria umbilicalis (pulsatility index), arteria uterina (resistance index) samt fosterhjerteaktion hos 9 gravide kvinder, der gennemgik laparoskopisk operation for ovariecyster/tumorer i 11.-15. graviditetsuge. Intraperitonealt tryk var op til 12 mmhg. Begge flowmålinger forholdt sig konstant under hele operationen og man konkluderede, at laparoskopi ved 12 mmhg ikke syntes at påvirke den uteroplacentale perfussion [59]. Da der ikke er kontrollerede undersøgelser, og resultaterne af ovenstående case serier er begrænsede i forhold til fordele og ulemper, skal resultaterne tages med forbehold. Resume af evidens Evidensgrad Laparoskopi er forholdsvis sikkert at anvende til gravide for øvede kirurger 4 Laparoskopi bør i de fleste tilfælde foretrækkes fremfor laparotomi 4 Laparoskopi kan foretages i alle trimestre, dog tydelig besværliggjort af uterus størrelse i 2. og 3. trimestre. 4
HO ver. 010916 16 Laparoskopi er førstevalg til kirurgisk behandling af ovarieprocesser hos gravide; også i 3. trimester med det forbehold at intra-abdominal adgang er forbundet med nogen risiko på dette tidspunkt*. * Ved laparoskopi på gravide bør der anvendes åben adgang ved Hassans teknik og således undgå anvendelse af Verres kanyle. Problemstilling: Skal der rutinemæssigt gives peroperativ tokolyse til gravide kvinder, der opereres for ovariecyste efter 20. graviditetsuge? P gravid kvinde > 20. uge opereret for ovariecyste I tokolyse ingen tokolyse O graviditets og fødselsoutcome Evidens: Der findes ingen RT, der sammenligner brugen af tokolyse under operation i graviditet. I den foreliggende litteratur er konklusionen, at brugen af profylaktisk tokolyse ikke er undersøgt tilstrækkeligt [53, 58]. Guideline fra SAGES anbefaler ikke brugen af profylaktisk tokolyse, men en individuel vurdering af obstetriker i forhold til peroperativ tokolyse under graviditet [57]. Resume af evidens Evidensgrad Brugen af profylaktisk peroperativ tokolyse er ikke undersøgt tilstrækkeligt 4 Peroperativ tokolyse kræver en individuel vurdering af obstetriker 5 Der anbefales ikke rutinemæssigt profylaktisk tokolyse, men en individuel vurdering ved operation under graviditet. E Implementering: Anbefales formidlet til relevant fagpersonale ved direkte henvendelse. Monitorering: Kunne overveje at anvende spørgeskema til obstetriske afdelinger 2 år efter implementering mhp. deres anvendelse af denne rekommandation. Kodning: Ikke relevant.
HO ver. 010916 17 Samlet referenceliste: 1. Greenlee, R.T., et al., Prevalence, incidence, and natural history of simple ovarian cysts among women >55 years old in a large cancer screening trial. Am J Obstet Gynecol, 2010. 202(4): p. 373 e1-9. 2. Dorum, A., et al., Prevalence and histologic diagnosis of adnexal cysts in postmenopausal women: an autopsy study. Am J Obstet Gynecol, 2005. 192(1): p. 48-54. 3. Borgfeldt,. and E. Andolf, Transvaginal sonographic ovarian findings in a random sample of women 25-40 years old. Ultrasound Obstet Gynecol, 1999. 13(5): p. 345-50. 4. hristensen, J.T., J.L. Boldsen, and J.G. Westergaard, Functional ovarian cysts in premenopausal and gynecologically healthy women. ontraception, 2002. 66(3): p. 153-7. 5. Eshre,., Workshop, Group., Ovarian and endometrial function during hormonal contraception. Hum Reprod, 2001. 16(7): p. 1527-35. 6. Vessey, M., et al., Ovarian neoplasms, functional ovarian cysts, and oral contraceptives. Br Med J (lin Res Ed), 1987. 294(6586): p. 1518-20. 7. Grimes, D.A., et al., Ovulation and follicular development associated with three low-dose oral contraceptives: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 1994. 83(1): p. 29-34. 8. Lanes, S.F., et al., Oral contraceptive type and functional ovarian cysts. Am J Obstet Gynecol, 1992. 166(3): p. 956-61. 9. Taskin, O., et al., Prevention and treatment of ovarian cysts with oral contraceptives: a prospective randomized study. Journal of Gynecologic Surgery, 1996. 12: p. 4. 10. aserta, D., et al., ombined oral contraceptives: health benefits beyond contraception. Panminerva Med, 2014. 56(3): p. 233-44. 11. Egarter,., et al., Ovarian function during low-dose oral contraceptive use. ontraception, 1995. 51(6): p. 329-33. 12. Holt, V.L., K.L. ushing-haugen, and J.R. Daling, Oral contraceptives, tubal sterilization, and functional ovarian cyst risk. Obstet Gynecol, 2003. 102(2): p. 252-8. 13. Teichmann, A.T., et al., The influence of the dose of ethinylestradiol in oral contraceptives on follicle growth. Gynecol Endocrinol, 1995. 9(4): p. 299-305. 14. Grimes, D.A., et al., Oral contraceptives for functional ovarian cysts. ochrane Database Syst Rev, 2014(4): p. D006134. 15. American ollege of, O. and Gynecologists, AOG Practice Bulletin. Management of adnexal masses. Obstet Gynecol, 2007. 110(1): p. 201-14. 16. Brun, J.L., et al., Management of presumed benign ovarian tumors: updated French guidelines. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2014. 183: p. 52-8. 17. Knudsen, U.B., et al., Management of ovarian cysts. Acta Obstet Gynecol Scand, 2004. 83(11): p. 1012-21. 18. Le, T., et al., Initial evaluation and referral guidelines for management of pelvic/ovarian masses. J Obstet Gynaecol an, 2009. 31(7): p. 668-80. 19. Liu, J.H. and K.M. Zanotti, Management of the adnexal mass. Obstet Gynecol, 2011. 117(6): p. 1413-28. 20. Rufford, B.D. and I.J. Jacobs, Guideline ROG, Ovarian cysts in postmenopausal women. Royal ollege of Obstetricians and Gynaecologists, 2010. 34: p. 8. 21. Yeoh, M., Investigation and management of an ovarian mass. Aust Fam Physician, 2015. 44(1-2): p. 48-52. 22. Mehasseb, M.K., N.A. Siddiqui, and F. Bryden, ROG Guideline, The Management of Ovarian ysts in Postmenopausal Women. Royal ollege of Obstetricians and Gynaecologists, 2016. 34: p. 31.
HO ver. 010916 18 23. Guraslan, H. and K. Dogan, Management of unilocular or multilocular cysts more than 5 centimeters in postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2016. 203: p. 40-43. 24. Kaloo, P.D., et al., Guideline ROG, Management of Suspected Ovarian Masses in Premenopausal Women. Royal ollege of Obstetricians and Gynaecologists, 2011. 62: p. 14. 25. Kaijser, J., et al., Improving strategies for diagnosing ovarian cancer: a summary of the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) studies. Ultrasound Obstet Gynecol, 2013. 41(1): p. 9-20. 26. Kaijser, J., et al., Presurgical diagnosis of adnexal tumours using mathematical models and scoring systems: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2014. 20(3): p. 449-62. 27. Van alster, B., et al., Evaluating the risk of ovarian cancer before surgery using the ADNEX model to differentiate between benign, borderline, early and advanced stage invasive, and secondary metastatic tumours: prospective multicentre diagnostic study. BMJ, 2014. 349: p. g5920. 28. Van Holsbeke,., et al., External validation of diagnostic models to estimate the risk of malignancy in adnexal masses. lin ancer Res, 2012. 18(3): p. 815-25. 29. Timmerman, D., et al., Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of adnexal tumors: a consensus opinion from the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Ultrasound Obstet Gynecol, 2000. 16(5): p. 500-5. 30. Aebi, S., M. astiglione, and E.G.W. Group, Newly and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2009. 20 Suppl 4: p. 21-3. 31. Bast, R.., Jr., Status of tumor markers in ovarian cancer screening. J lin Oncol, 2003. 21(10 Suppl): p. 200s-205s. 32. Moore, R.G., et al., omparison of a novel multiple marker assay vs the Risk of Malignancy Index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Am J Obstet Gynecol, 2010. 203(3): p. 228 e1-6. 33. Escudero, J.M., et al., omparison of serum human epididymis protein 4 with cancer antigen 125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases. lin hem, 2011. 57(11): p. 1534-44. 34. Karlsen, N.S., et al., HE4 tissue expression and serum HE4 levels in healthy individuals and patients with benign or malignant tumors: a systematic review. ancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23(11): p. 2285-95. 35. Kalfa, E., Kan A-125 og HE4 forbedre den præoperative diagnose af æggestokkræft? 2016. 36. hang, X., et al., Human epididymis protein 4 (HE4) as a serum tumor biomarker in patients with ovarian carcinoma. Int J Gynecol ancer, 2011. 21(5): p. 852-8. 37. Ferraro, S., et al., Serum human epididymis protein 4 vs carbohydrate antigen 125 for ovarian cancer diagnosis: a systematic review. J lin Pathol, 2013. 66(4): p. 273-81. 38. Holcomb, K., et al., Human epididymis protein 4 offers superior specificity in the differentiation of benign and malignant adnexal masses in premenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 2011. 205(4): p. 358 e1-6. 39. Karlsen, M.A., et al., Evaluation of HE4, A125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol, 2012. 127(2): p. 379-83.
HO ver. 010916 19 40. Li, F., et al., Does risk for ovarian malignancy algorithm excel human epididymis protein 4 and A125 in predicting epithelial ovarian cancer: a meta-analysis. BM ancer, 2012. 12: p. 258. 41. Rein, B.J., et al., Potential markers for detection and monitoring of ovarian cancer. J Oncol, 2011. 2011: p. 475983. 42. Wang, J., et al., Diagnostic accuracy of serum HE4, A125 and ROMA in patients with ovarian cancer: a meta-analysis. Tumour Biol, 2014. 35(6): p. 6127-38. 43. Yu, S., et al., Diagnostic value of HE4 for ovarian cancer: a meta-analysis. lin hem Lab Med, 2012. 50(8): p. 1439-46. 44. Zhen, S., et al., omparison of serum human epididymis protein 4 and carbohydrate antigen 125 as markers in ovarian cancer: A meta-analysis. Mol lin Oncol, 2014. 2(4): p. 559-566. 45. DGG. Ovariecancer retningslinier. [http://www.dgcg.dk/index.php/guidelines/ovariecancer-guidelines] [cited 2016. 46. Webb, K.E., et al., Adnexal mass during pregnancy: a review. Am J Perinatol, 2015. 32(11): p. 1010-6. 47. Goh, W., J. Bohrer, and I. Zalud, Management of the adnexal mass in pregnancy. urr Opin Obstet Gynecol, 2014. 26(2): p. 49-53. 48. Aggarwal, P. and S. Kehoe, Ovarian tumours in pregnancy: a literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2011. 155(2): p. 119-24. 49. de Haan, J., M. Verheecke, and F. Amant, Management of ovarian cysts and cancer in pregnancy. Facts Views Vis Obgyn, 2015. 7(1): p. 25-31. 50. Mukhopadhyay, A., A. Shinde, and R. Naik, Ovarian cysts and cancer in pregnancy. Best Pract Res lin Obstet Gynaecol, 2016. 33: p. 58-72. 51. Bernhard, L.M., et al., Predictors of persistence of adnexal masses in pregnancy. Obstet Gynecol, 1999. 93(4): p. 585-9. 52. Hoover, K. and T.R. Jenkins, Evaluation and management of adnexal mass in pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2011. 205(2): p. 97-102. 53. Horowitz, N.S., Management of adnexal masses in pregnancy. lin Obstet Gynecol, 2011. 54(4): p. 519-27. 54. Leiserowitz, G.S., Managing ovarian masses during pregnancy. Obstet Gynecol Surv, 2006. 61(7): p. 463-70. 55. Gucer, F., et al., Serum human epididymis protein 4 can be a useful tumor marker in the differential diagnosis of adnexal masses during pregnancy: a pilot study. Eur J Gynaecol Oncol, 2015. 36(4): p. 406-9. 56. Bunyavejchevin, S. and V. Phupong, Laparoscopic surgery for presumed benign ovarian tumor during pregnancy. ochrane Database Syst Rev, 2013(1): p. D005459. 57. Pearl, J., et al., Guidelines for diagnosis, treatment, and use of laparoscopy for surgical problems during pregnancy. Surg Endosc, 2011. 25(11): p. 3479-92. 58. Weiner, E., et al., Laparoscopic surgery performed in advanced pregnancy compared to early pregnancy. Arch Gynecol Obstet, 2015. 292(5): p. 1063-8. 59. andiani, M., et al., Adnexal masses in pregnancy: fetomaternal blood flow indices during laparoscopic surgery. J Minim Invasive Gynecol, 2012. 19(4): p. 443-7.
HO ver. 010916 20 Appendikser: Appendiks 1: OI for forfattere, konsulenter og reviewere