Rasmus Berg Palm Simon Ezban Grützmeier Klinisk brugbar bestemmelse af hjertets minutvolumen ved indikatorfortyndingsmetoden Bachelorprojekt
Klinisk brugbar bestemmelse af hjertets minutvolumen ved indikatorfortyndingsmetoden Rapporten er udarbejdet af: Rasmus Berg Palm Simon Ezban Grützmeier Vejledere: Kaj-Åge Henneberg Frank Pott DTU Elektro Danmarks Tekniske Universitet 2800 Kgs. Lyngby Denmark Projektperiode: 02. feb 2009-01. jun 2009 ECTS: 15 Uddannelse: Bachelor Retning: Medicin og Teknologi Klasse: Offentlig Udgave: 1. udgave Bemærkninger: Denne rapport er indleveret som led i opfyldelse af kravene til ovenståe uddannelse på Danmarks Tekniske Universitet. Rettigheder: Rasmus Berg Palm og Simon Ezban Grützmeier, 2009 2
Abstract The Cardiac Output is an important diagnostic parameter, which is difficult to measure clinically. Today the cardiac output is primarily determined through the insertion of a Swan-Ganz catheter. Performing this procedure has inherent risks of complications, and is only performed when knowing the parameter is an absolute necessity. The indicator dilution method is a less invasive way of obtaining cardiac output, and it is widely recognized. Bispebjerg Hospital intensive care unit has utilized this method for research and is now hoping to expand this to clinical usage as well. So far this has not been a possibility due to long data processing time. Several days could pass before a cardiac output could be calculated from the retrieved data. The intensive care unit has therefore requested a software and hardware solution which could reduce data processing time and obtain cardiac output in real time. By doing this using existing hardware, costs for new equipment could be cut and the developed software could be modified for other uses, for example the measurement of tissue flow, which their research unit also has been engaged in. In this paper these problems were adressed by developing software, setting up hardware and performing measurements to confirm the clinical validity of these solutions. Specifically a test of reproducibility and a Bland-Altman test were performed on prerecorded data, and measurements were obtained from a test model, which was able to simulate in vivo measurements with known flow. The reproducibility test and the Bland-Altman analysis was compared with software already developed by the research unit. The developed software, named CORA, worked satisfactory in every aspect. It determined a cardiac output on all prerecorded data, as well as all measurements taken on the test model. A difference between results obtained from CORA and the provided software was observed, and 95 of the results CORA produced was within -3.1 L/min to 2.7 L/min that of the provided software. This has to be viewed in context with the prerecorded data average cardiac output of 16 L/min. It was found that neither CORA nor the provided software was depent on the operator. CORA was shown to have a smaller variance within the same measurement. Specifically CORA had a 95 confidence interval of 1.69 L/min and the provided software had 1.92 L/min. It wasn t possible to determine the known flow during measurements on the test model. Whether this was due to faults in hardware or inherent in the test model couldn t be determined. Explanations for this were proposed. It is concluded that CORA and appertaining hardware presents a significant improvement in relation to former software and hardware used by the intensive care unit. A series of suggestions of improvements that will increase clinical applicability are proposed, and a theory for the calculation of the pulmonary blood volume from the measurements is presented as well 3
Resume Hjertets minutvolumen er en vigtig diagnostisk parameter der er svært tilgængelig i klinikken. I dag bestemmes hjertets minutvolumen fortrinsvis ved anlæggelse af pulmonalt arteriekateter. Dette invasive indgreb medfører risiko for komplikationer og tages derfor kun i brug i tilfælde hvor det regnes for absolut nødvigt at ke parameteren. Indikatorfortyndingsmetoden er en mindre invasiv metode til at bestemme denne parameter, som efterhånden anerkes bredt. Bispebjerg Hospitals intensivafdeling har beskæftiget sig med metoden i forskningssammenhænge, og ønsker nu at udvide dette til klinikken. Den benyttede metode har hidtil været klinisk uanvelig på grund af lang databehandlingstid. Således kunne der gå flere dage fra opsamlingen af data, til at et resultat forelå. Afdelingen har derfor udtrykt ønske om at være i besiddelse af software med tilhøre hardwareopstilling der kunne reducere den nuvære databehandlingstid og udregne hjertets minutvolumen i reel tid. Ved at gøre dette ved hjælp af eksistere hardware kunne omkostninger til nyt apparatur spares ligesom det udviklede software kunne modificeres til andre formål, for eksempel til måling af vævsgennemblødning, hvilket afdelingen også beskæftigede sig med. Denne rapport griber disse problemer an ved at udvikle software, opstille hardware og foretage målinger for at bekræfte disses kliniske anvelighed. Specifikt blev der foretaget en reproducibilitetstest og Blandt-Altman test på tidligere optagede data og foretaget målinger på en forsøgsmodel, der kunne simulere in vivo målinger, med kt flow. Under reproducibilitetstesten og Blandt-Altman blev der sammenlignet med software allerede udviklet af afdelingen. Det udviklede software, navngivet CORA, fungerede tilfredsstille i alle henseer. Det fandt således minutvolumen på alt udleveret data samt på alle målinger på modellen. Der blev observeret en forskel mellem CORA og det udleverede software således at et 95 konfidensinterval for CORAs resultater er -3.1 L/min til 2.7 L/min af det udleverede softwares resultater. Dette skal sammenholdes med at det gennemsnitlige minutvolumen på de udlevere data var ca. 16 L/min. Det blev fundet at hverken det udleverede software eller CORA var afhængigt af valget af operatør. Derimod blev det vist at CORA udviste mindre varians inden for samme måling. Specifikt havde CORA et 95 konfidensinterval på 1.69 L/min og for det udleverede software var det 1.92 L/min. Det var ikke muligt at finde det kte flow under forsøg foretaget på modellen i alle tilfælde. Hvorvidt dette skyldes fejl i modellen eller i hardware og opsætning kunne ikke bestemmes. Der blev udarbejdet forklaringsmodeller for de afvige målinger. Det konkluderes at CORA og tilhøre hardwareløsning repræsenterer en væsentlig forbedring i forhold til eksistere løsninger. En række forslag til forbedringer i retning af klinisk brugbarhed fremføres og en teori til udregning af det pulmonære blodvolumen ud fra målingerne præsenteres. 4
Forord Vi vil gerne rette en stor tak til vores vejledere, Kaj-Åge Henneberg og Frank Pott. Uden deres input var nærvære rapport ikke tilblevet. Tak til Klaus Kaae Andersen for hjælp med hensyn til statistiske udregninger. Derudover en speciel tak til Hans Christian Müller-Thorsen, som bidrog med mange gode ideer og hjælp med hensyn til forsøgsmodellen. Sidst men ikke mindst en tak til Robert Boushel, hvis ekspertise på området har været uvurderlig. 5
Indholdsfortegnelse Abstract... 3 Resume... 4 Forord... 5 Indholdsfortegnelse... 6 1 Introduktion... 8 2 Teori... 9 2.1 Cardiac output... 9 2.1.1 Hjertets fysiologi... 9 2.1.2 CO relevans... 9 2.1.3 Måling af CO... 10 2.2 Indikatorfortyndingsmetoden... 10 2.2.1 Introduktion... 10 2.2.2 Udledning af ligningen... 14 2.2.3 Eksponentielt fald... 15 2.2.4 Perifer arteriel måling... 17 2.2.5 ICG... 18 2.3 Dataopsamling... 19 3 CORA... 20 3.1 Introduktion... 20 3.2 UI.m... 20 3.3 findcurve.m... 28 3.4 findco.m... 29 4 Metode... 31 4.1 Introduktion... 31 4.2 Test på optagede data... 31 4.2.1 Forberedelse... 31 4.2.2 Reproducibilitetstest... 33 4.2.3 Sammenligning med cosimple.m... 34 4.3 Test på model... 34 4.3.1 Forsøgsopstilling... 34 4.3.2 Hardware og opsætning til måling... 40 4.3.3 Fremgangsmåde... 42 4.3.3.1 Clearance... 42 4.3.3.2 Kalibrering... 43 4.3.3.3 Flowmålinger... 43 5 Resultater... 44 5.1 Test data... 44 5.1.1 Introduktion... 44 5.1.2 Reproducibilitetstest... 44 5.1.3 Sammenligning med cosimple.m... 45 5.2 Målinger på modellen... 45 6 Diskussion... 50 6.1 Støj og signalbehandling... 50 6
6.2 Reproducibilitetstest... 51 6.3 Sammenligning med cosimple.m... 52 6.4 Flowmålingerne... 57 6.5 Klinisk anvelighed... 61 6.5.1 Introduktion... 61 6.5.2 Hardware og opsætning... 61 6.5.3 CORA... 61 6.5.4 Metoden... 62 6.6 Perspektiver og fremtidig udvikling... 63 7 Konklusion... 65 8 Referencer... 66 9 Appiks... 68 9.1 Screenshots af ekstrapolation... 68 9.2 CORA... 73 9.2.1 UI.m... 73 9.2.2 findcurve.m... 79 9.2.3 findco.m... 80 9.3 CORA testversion... 81 9.3.1 UI.m... 81 9.3.2 findcurve.m... 86 9.3.3 findco.m... 87 9.3.4 datafeed.m... 88 7
1 Introduktion Hjertets minutvolumen er en vigtig diagnostisk parameter, blandt andet i forbindelse med væskebehandling, der hidtil har været svært tilgængelig i klinikken. Undertiden må en patient på operationsbordet for at få udført en måling af hjertets minutvolumen ved en invasiv og besværlig procedure. At målingen bliver gennemført trods metodens besvær vidner om dens kliniske relevans og hvor vigtigt udvikling i retning af klinisk brugbare målemetoder er. Metoder til foretagelse af målinger har hidtil være uhensigtsmæssige. Som eksempel kræver både thermo dilution og Ficks metode anlæggelsen af pulmonalt arteriekateter, et såkaldt Swan-Ganz kateter, hvilket er et indgreb, der potentielt kan give komplikationer [8]. Der findes mange andre metoder, der ikke dækkes her, men det må konstateres at ingen af disse har fundet bred anvelse i den kliniske dagligdag [18]. Indikatorfortyndingsmetoden er efterhånden blevet en bredt anerkt metode til måling af hjertets minutvolumen. Metoden kræver perifer arteriel og venøs adgang og kan i princippet udføres ved patientens seng på et par minutter. Bispebjerg hospitals intensivafdeling har i en årrække beskæftiget sig med denne metode på forskningsmæssigt niveau og har i forbindelse hermed ønsket at forbedre deres metode, hardware og software i retning af at gøre metoden klinisk brugbar. Specielt manglen på betjeningsvenlig software har været en blokering for yderligere udvikling og forskning eftersom resultater fra målinger først kunne findes efter betydelig offline databehandling. I dette projekt opstilles software og hardware til at foretage denne databehandling i reel tid således at hjertets minutvolumen hurtigt kan findes ud fra målingerne. Ydermere undersøges metoden til foretagelse af målingerne med henblik på at opstille nogle forslag til optimering i retning af klinisk brugbarhed. Projektet afgrænses til følge. Udvikling af systemkoncept og implementering af software til klinisk anvelig reel tids måling af hjertets minutvolumen ved hjælp af indikatorfortyndingsmetoden. Design og implementering af en forsøgsopstilling til analyse af systemets performance og betjeningsvenlighed. Med udgangspunkt i evalueringsforsøg fremstille forslag til forbedringer af systemet. Nærvære rapport er dokumentation for de udviklede hardware- og softwareløsningers kliniske anvelighed gennem analyse af resultaterne, samt argumentation for vores resultater og konklusioner. Først gennemgås den tilgrundligge teori bag indikatorfortyndingsmetoden efterfulgt af en gennemgang af vores softwareløsning. Metoderne til validering af vores løsningers kliniske anvelighed og resultaterne herfra følger. Slutteligt diskuteres resultaterne og vores konklusioner og anbefalinger til forbedringer præsenteres. 8
2 Teori 2.1 Cardiac output 2.1.1 Hjertets fysiologi Hjertet fungerer som en pumpe der forsyner kroppens væv med næringsstoffer og ilt via blodet. Man definerer Cardiac Output (CO) som den mængde blod hjertet pumper ud i kroppen pr. minut. Mængden af blod der pumpes er afstemt efter organismens behov således at det kan variere fra omkring 5 L/min i hvilke, op til 30 L/min under makismal belastning hos veltrænede individer [6]. CO er en simpel funktion afhængig af to parametre, slagvolumen og pulsfrekvensen. Sammenhængen mellem dem er givet ved (1) Hvor SV beskriver SlagVolumen og HR beskriver pulsfrekvensen (Heart Rate). Slagvolumen af hjertet bestemmes af (2) Disse volumeners størrelse reguleres ved sympatisk/parasympatisk stimulation, indflydelse af adrenalin/noradrenalin og af Starlings lov om hjertet. Sidstnævnte beskriver at der forekommer en sammenhængen mellem hvor meget hjertemuskulaturen strækkes inden kontraktion og kontraktionsstyrke. På denne måde vil en forøgelse af ediastolisk volumen føre til en større kontraktion og dermed mindre esystolisk volumen. På denne måde kan hjertets slagvolumen forøges fra de normale 70 ml op til omkring 115 ml under fysisk anstrengelse, og hos veltrænede atleter helt op til 200 ml [6]. Trykket der fylder hjertekamrene kaldes undertiden preload, og grundet Starling s lov om hjertet, er CO meget følsomt for ændringer i dette tryk. Pulsfrekvensen bestemmes af flere faktorer, men afhænger i høj grad af mængden af sympatisk stimulation samt indflydelse af adrenalin og noradrenalin. Indsættes normalværdierne for disse to parametre i formlen for CO får man (3) Hvilket er i overensstemmelse med den forventede værdi af CO for normale individer under hvile [6]. 2.1.2 CO relevans Et nedsat CO kan have flere tilgrundligge mekanismer som ophav. En af det mest almindelige er nedsat pumpefunktion som konsekvens af myokardieinfarkt [7], hvor en del af muskulaturen er blevet svært beskadiget. Herved har hjertet svært ved at opretholde normal kontraktionsstyrke og CO falder som følge heraf. Lavt blodtryk kan også sænke CO, idet at det 9
lavere fyldningstryk (preload) ikke længere vil strække hjertevæggen i så stor en grad, og kontraktionsstyrken vil herefter falde jvf. Starlings hjertelov. Ved mange former for hjertelidelser vil man kunne gøre fund i form af nedsat CO [7], heriblandt Hjerteinsufficiens, defineret ved at hjertet er ude af stand til at opretholde et tilstrækkeligt flow af blod til at imødekomme kroppens behov af ilt, eller hvis dette kun kan opnås under øget preload Mitralinsufficiens, regurgitation af noget af venstre ventrikels volumen til venstre atrium grundet utætte mitralklapper Restriktiv kardiomyopati, defineret ved besværet fyldning af ventriklerne grundet stivhed af myokardiet Hypovolæmi, tilstanden af utilstrækkeligt lavt blodvolumen Parameteren CO vil kunne give information om hvor fremskreden en af disse tilstande er, eller bidrage med at male et mere detaljeret sygdomsbillede. CO er specielt en vigtig parameter i forbindelse med væskebehandling af patienter under intensiv pleje eller under det postoperative forløb. Her kan CO bruges til at differentieldiagnosticere mellem hypovolæmi og svigte myokardiefunktion [7]. Et kskab til CO kan forstærke mulighederne for at diagnosticere hæmodynamiske tilstande tidligere i deres forløb, og dermed før de manifesterer sig ved andre symptomer. Parameteren er også af særlig interesse ved tilstande som shock, sepsis og under fuld narkose [19]. 2.1.3 Måling af CO Hjertets minutvolumen kan bestemmes gennem mange forskellige metoder, herunder Ficks metode, thermo dilution, bioimpedans, rebreathing teknikker, transesophageal doppler og indikatorfortynding med blandt andet ICG og litium. Indikatorfortyndingsmetoden er en af de mest anvelige, på grund af dens relativt non-invasive natur og dens høje præcision og reproducerbarhed sammenlignet med standard målemetoder som Ficks metode [2]. Netop Ficks metode regnes som at være meget pålidelig og bruges som standard [2]. Denne rapport vil ikke prøve at eftervise gyldigheden af indikatorfortyndingsmetoden, da dette er blevet gjort mange gange i litteraturen. Alle de førnævnte metoder har fordele og ulemper. Der foregår stadig omfatte forskning på området, men der findes allerede nu flere typer løsninger der implementerer metoderne og bestemmer CO både non-invasivt og effektivt. Det er dog ud over dette projekts omfang at diskutere eller evaluere disse. Derimod skulle software til indikatorfortyndingsmetoden udvikles til at fungere med det eksistere hardware, med henblik på klinisk anvelighed. 2.2 Indikatorfortyndingsmetoden 2.2.1 Introduktion Måling af blodcirkulation ved hjælp af indikator blev første gang udført af Hering i 1824, hvor han indsprøjtede Kalium Ferrocyanid i en hests halsvene, og målte tiden indtil det optrådte i blodet fra den modsvare vene. Det var dog ikke før 1897 at metoden blev udvidet til at kunne bestemme CO af Stewart. Som indikator brugte han hypertonisk saltvand og målte den 10
elektriske konduktans af blodet efter et gennemløb over hjertet. Fra 1928 og to årtier fremad arbejdede Hamilton med at måle CO ved hjælp af farvestoffer og andre indikatorer. Dette førte frem til Stewart-Hamilton ligningen der beskriver sammenhængen mellem flow, koncentration og injiceret mængde indikator. Ligningen vil blive udledt i senere afsnit. Indikatorfortyndingsmetoden blev bredt anerkt da Hamilton i 1948 kunne producere resultater der svarede overens med dem der blev fundet ved Fick s metode [2]. I dette projekt vil der blive brugt en speciel form af indikatorfortyndingsmetoden hvor farvestof benyttes som indikator. Ved at benytte IndoCyaninGrønt (ICG) som indikator kan et densitometer, en sensor der registrerer lysabsorption, benyttes til at bestemme koncentrationen af stoffet i blodet. Densitometret gennemlyser en slange hvorigennem arterieblod løber, og producerer løbe et voltsignal proportionalt med lysoptagelsen. ICG har en meget høj absorption af lys med bølgelængden 805 nm, det nær-infrarøde spektrum, og det kan derved benyttes at blodets absorption af denne bølgelængde lys er proportional med koncentrationen af ICG. Følge figur viser den hardwareopsætning der er blevet benyttet af BBH intensiv afdeling i forsøg[20]. Fig. 1 Modificeret fra [20]. BBH intensivafdelings hardwareopsætning ved brug af indikatorfortyndingsmetoden. 1. Computer til dataopsamling 2. Harvard Apparatus er en pumpe der fungerer ved skiftevist at fylde og tømme en infusionssprøjte med en given hastighed 3. CO-10 Cardiac output computer (Waters Inc.), bruges som voltmeter til densitometret 4. Sprøjten tilhøre Harvard Apparatus 5. Densitometer (Waters Inc.) 6. 1 ml infusionssprøjte til injektion af ICG 7. 10 ml infusionssprøjte med ICG til genopfyldning af 1 ml sprøjten 8. En infusionssprøjte på 60 ml hvortil der trækkes NaCl og heparin til at skylle venen med efter injektion af ICG [20]. 11
9. NaCl opløsning opblandet med heparin En typisk optagelse fra densitometret vil kunne se således ud: Fig. 2 Fra [2]. Typisk måling ved indikatorfortyndingsmetoden. Bemærk recirkulationskomponent der indtræder efter ca. 25 sekunder. Det lokale maksimum omkring 40 sekunder skyldes recirkulation. Dette er et fænomen der skyldes at en del af indikatoren når hele vejen rundt i kredsløbet og forbi sensoren igen, før noget af indikatoren passerer første gang. Den stiplede linje beskriver hvordan kurven ville se ud uden recirkulation. Følge formel kan nu benyttes til at finde CO, her benævnt : (4) Hvor betegner injiceret mængde indikator og er koncentrationskurven. Til at bestemme integralet benytter man at koncentrationskurven følger et eksponentielt fald, inden recirkulation indtræffer. Ved at plotte på logaritmisk skala ses dette: 12
Fig. 3 Fra [2]. Typisk måling ved indikatorfortyndingsmetoden plottet med logaritmisk y akse. Bemærk lineær hældning før indtrædelse af recirkulation. Det lineære stykke kan altså findes og koncentrationskurven kan ekstrapoleres. Ved at transformere den ekstrapolerede kurve tilbage, kan kurven uden recirkulation findes. Herefter kan integralet bestemmes på normal vis. Begyndelsen af kurven og den del der bruges til at lave ekstrapolation efter, kaldes Region of Interest (ROI). Fig. 4 Modificeret fra [2]. Koncentrationskurve med de tre punkter, som i denne rapport definerer ROI Der er blevet brugt flere metoder til at bestemme kurven, herunder at modellere den som en funktion af eksponentialfunktioner eller lave direkte eksponentiel regression efter kurvestykket 13
der forekommer før recirkulation indtræder. Kurvens forløb er også blevet vurderet og tegnet manuelt og dens areal fundet ved brug af planimeter. Sidstnævnte metode er blevet benyttet af BBH intensivafdelings og deres samarbejdspartnere indenfor forskning[11]. Derfor vil et program der automatiserer processen præsentere et stort spring fremad med hensyn til databehandlingstid. Indikatorfortyndingsmetoden beror på altså tre antagelser. 1. Sammenhængen mellem CO, koncentrationskurven og injiceret mængde farvestof givet ved Eq.(4) 2. Antagelsen om at udvaskningen af indikator følger et eksponentielt forløb. 3. Antagelsen om at målingen kan laves på en perifer arterie Følge er en teoretisk udledning af disse hovedtræk. 2.2.2 Udledning af ligningen Vi betragter vejen fra højre atrium til venstre ventrikel som ét system hvori en perfekt opblanding af vores indikator finder sted, et såkaldt blandingskammer. Q er flowet igennem systemet. Fig. 5 Modificeret fra [2]. Blandingskammer med homogen koncentration [L/s] flow igennem systemet [g/l], input koncentration [g/l] og Vi betragter et blandingskammer med volumen V hvori der er en homogen koncentration [g/l]. [g/l] er input koncentration til blandingskammeret. Der er [L/s] flow gennem systemet. Vi opstiller nu følge ligning: (5) Altså: forandringen i mængden af stof i blandingskammeret er lig med inflow af stof per tid, minus outflow per tid hvilket er benyttelse af massebevarelse. Der regnes ikke med diffusion og produktion. Ved at integrere fra 0 til uelig på begge sider fås: 14
(6) (7) Som beskrevet ovenfor er inflow af stof per tid, og integralet over det fra 0 til uelig er altså samlet inflow af stof. Samlet inflow af stof er lig injiceret mængde farvestof, I. (8) Nu betragtes venstresiden. er 0 da udvaskningen af farvestof vil være komplet til den tid og er 0, da dette er før injektionen. Altså kan venstresiden sættes lig 0. (9) (10) (11) 2.2.3 Eksponentielt fald Litteraturen benytter sig af at udvaskningen af farvestof følger et eksponentielt fald [2], for at korrigere for recirkulation, men dette er under forudsætning af at volumenet fra injektion til måling kan opfattes som et enkelt blandingskammer. Da hjertet består af flere kamre vil det være berettiget at undersøge udvaskningen når output fra et blandingskammer er input i et andet. Til dette vil systemet fra forrige afsnit betragtes og dets overføringsfunktion findes: Fig. 6 Modificeret fra [2]. Blandingskammer med homogen koncentration [L/s] flow igennem systemet [g/l], input koncentration [g/l] og (12) 15
Overføringsfunktionen kan nu findes ved at laplacetransformere: (13) (14) (15) (16) (17) Dette er overføringsfunktionen for et blandingskammer med volumenet V. Ved invers laplacetransformation fås: (18) Vi kan nu finde responset på et input der repræsenterer en hurtig injektion af ICG, nemlig en deltafunktion med arealet : (19) (20) (21) (22) Hvis stoffets rute gennem kredsløbet og hjertet nu overvejes, kan det pulmonale kredsløb og hjertekamre alle betragtes som individuelle blandingskamre i serie. Således vil output fra et blandingskammer være input til det næste. Fig. 7 Modificeret fra [2]. Seks blandingskamre i serie. Output fra et er input i det næste. systemet. [L/s] flow gennem Således vil man få 16
(23) Hvis dette modelleres ved at placere N blandingskamre i serie med impulsrespons, kan findes. Altså output efter N blandingskamre i serie: (24) Alle led i ovenståe er eksponentialfunktioner med forskellige tidskonstanter. Fra [1] har vi at foldningen af to eksponentialfunktioner giver følge: (25) Da foldningsoperatoren er en lineær operation vil en foldning af N eksponentialfunktioner give en sum af N eksponentialfunktioner. Altså: (26) Da disse eksponentialfunktioner har forskellige tidskonstanter vil deres indflydelse på aftage med forskellig hastighed. Efter 5 af en given tidskonstant, vil leddet være under 1 af sin maksimale værdi, hvorfor at der kan ses bort fra dens bidrag. Efter 5 af den næststørste tidskonstant vil altså være domineret af én eksponentialfunktion, nemlig den med den største tidskonstant, bestemt af det største volumen. Altså: (27) (28) (29) Det er nu vist at hvis hjertet betragtes som flere blandingskamre i serie, gælder der stadig at der er et eksponentielt fald for t gåe mod uelig. Ydermere er der fundet en sammenhæng mellem hældningskoefficienten for dette eksponentielle fald, CO og volumen af det største blandingskammer. 2.2.4 Perifer arteriel måling En stor del af den kliniske anvelighed ved indikatorfortyndingsmetoden beror på at målingen kan tages i en perifer arterie, og at man altså kan undgå anlæggelse af centrale katetre som ved f.eks. thermo dillution. Fluiddynamikken der ligger til grund for at lave betragtninger på flow i realistiske systemer er meget avanceret og betragtes oftest numerisk i computersimulationer. Nedenfor er dog en udledning der forsøger at vise at en måling kan foretages perifert. 17
Fig. 8 Flow i forgrenet netværk., angiver koncentration [g/l], angiver en længde der ikke er ubetydeligt kort. angiver flow [L/s] og Den centrale antagelse er at lige i forgreningen mellem arterierne vil koncentrationen være ligeligt fordelt i blodet hvorfor at der længden, gåe mod 0, nedstrøms fra forgreningen vil være den samme koncentration opstrøms som nedstrøms i begge forgreninger, illustreret på tegningen ved. Resten er baseret på massebevarelse. Her betragtes den øverste forgrening med flow; hvad der kommer ind af stof i forgreningen må passere ved. Altså: (30) (31) Altså arealet under kurven for koncentrationsprofilen perifert er det samme som centralt. Man kunne fristes til at tro at, altså at koncentrationsprofilen for og blot var tidsforskudte, afhængig af, og. Dette ville være tilfældet hvis man antog at flowet havde en flad hastighedsprofil i arterierne, såkaldt plug flow. Virkeligheden er dog mere kompleks[14] og en bedre model af flowet er laminart flow. Ved laminart flow vil en lige koncentration blive spredt af den parabolske hastighedsprofil, således at de midterste partikler vil have en langt større hastighed de radiale. Den præcise koncentrationsprofil er afhængig af radius af arterien, flow, temperatur, arteriens rumlige udformning og mange andre faktorer. Efter et ikke ubetydeligt stykke L, vil koncentrationsprofilerne altså have ændret sig betydeligt fra hinanden. 2.2.5 ICG Farvestoffet der benyttes til denne undersøgelse er IndoCyaninGrønt. Det har stor praktisk anvelighed af primært tre grunde. Over 95 procent af stoffet binder sig til plasmaproteiner [4]. Dette betyder at kun 5 af stoffet befinder sig frit i blodbanen og har potentiale til at diffundere over othelet. Derfor kan man overordnet negligere effekten af 18
diffusion og antage at den samlede stofmængde er den samme som den der forlader hjertet. Den anden grund er at ICG har sin maksimale lysabsorption ved bølgelængder på omkring 805 nm [4] og lige ved denne bølgelængde absorberer oxygeneret og deoxygeneret blod lige meget lys [3]. Det vil derfor ikke have nogen effekt i hvor stor udstrækning blodet er iltet hvis man måler absorptionen i dette område. Samtidig renses ICG hurtigt af leveren med en hastighed på omkring 0.8 mg/min [5]. Dette betyder at længerevare farvning af blodet undgås og gentagne målinger kan udføres med ned til 15 minutter imellem. Patienten kan derved modtage op til 50 indsprøjtninger [15] før daglig maksimaldosis er opnået. 2.3 Dataopsamling Til dataopsamling benyttes et fotodensitometer, der fungerer ved at gennemlyse det arterielle blod med infrarødt lys, og måle lysabsorptionen. Fotodensitometeret er opbygget så det har et lineært forhold mellem dens output i volt, og koncentrationen af ICG i blodet, : (32) (33) Det ses at (34) for. Altså når der ingen koncentration er af ICG. Dette niveau kaldes baseline. er kalibreringsfaktoren der beskriver forholdet mellem voltsignalet og koncentrationen af ICG i blodet. Sammenhængen mellem flow og koncentrationskurve er givet ved: (35) Ved indsættelse: (36) (37) Det ses at baseline og kalibreringsfaktoren skal bestemmes før dataopsamling, hvorved Q kan findes af ovenståe. 19
3 CORA 3.1 Introduktion Softwaren der skulle udvikles i denne rapport er beskrevet i følge afsnit. Der blev produceret en kravspecifikation ud fra samtale med BBH intensivafdeling. Programmet skulle: Have en nem og overskuelig brugerflade Analysere data kontinuerligt Automatisk finde Region Of Interest (ROI) Udregne og vise CO ved fund af ROI Have mulighed for brugerinput til bestemmelse af ROI ved softwarefejl Have mulighed for at gemme data i excelformat. Programmet blev udviklet med henblik på læger der benytter CO som parameter i deres forskning. Det blev derfor valgt at navngive dette software CORA, en forkortelse for Cardiac Output Research Assistant. CORA er frigivet under en MIT licens [10]. Kildekoden kan findes i appiks, samt på cd-rom, hvor CORA samt en modificeret udgave af programmet, med formål at indlæse testdata, også ligger. Den modificerede udgave hedder testversion. Alt kildekode er hostet på http://code.google.com/p/codtu2009, hvor der er instruktioner i at hente det med en svn klient. Således kan eventuelle fremtidige versioner af CORA hentes her. 3.2 UI.m UI.m er hovedfunktionen, der opsamler data og kalder de 2 andre funktioner, findcurve.m og findco.m. Når UI.m startes kan man kun trykke på Start. Når man har trykket på Start kan der trykkes på Stop og på Set baseline. Efter tryk på Set baseline kan der kun trykkes på Stop Efter tryk på Stop kan Start, Manual override og Save benyttes På denne måde begrænses brugerens valg, og denne bliver herved ledt igennem processen. Ved tryk på Start initialiseres AD-kortet. Herfra begynder AD-kortet at sample fra CO computeren som densitometret er koblet til. Hver gang et defineret antal samples svare til 0.1 s er blevet samplet til bufferen, kaldes funktionen update. Denne henter data fra de sidste 0.1 s ind i MATLAB og tilføjer dem til den data der tidligere er blevet optaget. Hvis ikke Set Baseline er blevet aktiveret vises de sidste fem sekunders data i brugerfladen. Ved tryk på Set baseline trækkes den udregnede baseline fra data og findcurve.m bliver kaldt med dette data som input. Ved fund af ROI kaldes findco.m med ROI som input. UI.m indeholder funktionen setbaseline der bliver kaldt ved tryk på den tilhøre knap. Denne tager gennemsnitsværdien af de sidste 5 sekunders data, og gemmer den i den globale variabel v.baseline. Ved tryk på save åbnes en fildialog boks hvor man kan bestemme navnet på filen. Programmet benytter en global variabel v, som er en struktur der indeholder alle interessante koefficienter og parametre. Det er denne der gemmes i både.mat-fil og i excel-ark. 20
Et sæt af funktioner i UI.m sørger for at lade brugeren give programmet input i form af den injicerede mængde ICG og kalibreringsfaktoren. Disse benyttes af findco.m. En normal arbejdsgang ved brug af CORA beskrives nedenfor. 1. CORA startes, og der trykkes på Start 2. Hardvard apparatus startes og der føres blod igennem densitometret. CORA giver brugeren besked om at trykke Set Baseline 3. Ved tryk på Set baseline gives besked om at injicere ICG. 4. Dette gøres og der ventes til den karakteristiske kurve kan observeres på grafen. ROI skulle nu automatisk identificeres og CO udregnes. Den ekstrapolerede kurve vises på grafen sammen med den målte voltkurve 5. Der skal nu trykkes på stop 6. Hvis ROI og CO blev tilfredsstille bestemt kan data gemmes som.mat-fil og i excel-ark ved tryk på Save data 7. Hvis ROI af den ene eller anden grund ikke blev identificeret eller der blev foretaget fejlekstrapolation, kan der ved brug af Manual Overwrite defineres et nyt ROI 8. Dette kan gentages indtil tilfredsstille resultater nås, hvorefter resultatet kan gemmes som før beskrevet Nedenfor ses et flowdiagram over UI.m 21
Fig. 9 UI.m flowchart. Øverst ses brugerfladen, og nedenunder hvilke funktioner denne aktiverer. 22
Herunder er screenshots af CORA under brug af alle dets funktioner. Fig. 10 CORA før der trykkes på start. Fig. 11 Efter at der er trykket på start loades data og de sidste 5 sekunder vises 23
Fig. 12 Efter tryk på set baseline vises alt data, og CORA leder efter ROI Fig. 13 Efter at have fundet ROI udregnes CO, og hvis realistisk vises dette 24
Fig. 14 Ved tryk på stop bliver knapperne Manual override og Save data brugbare Fig. 15 Ved tryk på Manual override laves musen om til et sigtekorn og det første punkt up skal sættes 25
Fig. 16 Efter up er sat skal max sættes. Bemærk at det kun er musens position på x aksen der har betydning, da y værdien findes på grafen Fig. 17 Efter max er sat skal min sættes. 26
Fig. 18 Når de tre punkter er sat udregnes et nyt CO og vises Fig. 19 Ved tryk på save data åbnes et standard fil-dialog vindue. 27
Fig. 20 Ved tryk på Save gemmes data. Data gemmes både i excel format samt i.mat format. 3.3 findcurve.m findcurve.m leder efter ROI ved at opstille en række simple forudsætninger der vil være opfyldt af den karakteristiske kurve. ROI defineres af 3 punkter. up max min Først findes "max" ved at lede efter det globale maksimum for kurven ved hjælp den indbyggede MATLAB funktion max(). Det er indeksværdien der bruges til at beskrive punktet, svare til det nummer sample punktet forekommer ved. Hvis dette punkt ligger inden for det sidste sekund forkastes det. Dette gøres for at undgå lokale maksimumpunkter der opstår på grund af støj samt for ikke at finde maksimum mens kurven stadig er stige. Hvis "max" bliver tilskrevet en værdi, fortsætter funktionen med at at bestemme punktet "up". "up" beskriver punktet hvor den første mængde ICG kan registreres af densitometret. Dette bliver defineret som det sidste punkt hvor kurven har værdien svare til 1 af "max". Når variablen "up" bliver tilskrevet en ikke-nul værdi, og ikke er en tom vektor fortsætter funktionen med at bestemmes "min". Dette gøres ved at lede efter minimum på datastykket der ligger efter punktet "max", ved hjælp af MATLABs min() funktion. Igen forkastes punktet "min" hvis det er et punkt fra det sidste sekund data. Figur 21 viser funktionen som flowdiagram. Funktionen returnerer indeksværdien for punkterne den har fundet og nul for resten. De punkter der får tilskrevet en ikke-nul værdi bliver vist løbe i brugerfladen. Når alle tre punkter får tilskrevet ikke-nul værdier, vil ROI være bestemt, og UI.m vil fortsætte med databehandling. 28
Fig. 21 findcurve.m flowchart 3.4 findco.m findco.m udregner CO ved at modtage de tre punkter der definerer ROI samt det foreløbige datasæt som input. Derved bliver den først bliver kaldt når findcurve.m har returneret ikke-nul værdier for alle tre punkter. For at finde arealet under kurven approksimeres koncentrationskurven uden recirkulation ved ekstrapolation. findco.m identificerer den midterste tredjedel af kurvestykket der ligger mellem punkterne "max" og "min". Denne mængde datapunkter bruges til at lave eksponentiel regression efter ved hjælp af MATLABs fit funktion. Måden hvorpå denne datamængde udvælges er inspireret af cosimple.m s metode, der fungerer på en ligne vis. Hvis CO er mindre 0 eller større 40, forkastes CO, så UI.m ikke viser det. Dette har vist sig at være en meget bedre måde at finde det rigtige CO på at forsøge at gøre findcurve.m bedre til at skelne støj og udsving fra den karakteristiske form. Det er muligt at findcurve.m finder flere ROI, men findco.m forkaster de urealistiske CO disse ville give. Hvis et realistisk CO bliver fundet returneres dette til UI.m der viser det i brugerfladen. Samtidig bliver den ekstrapolerede kurve returneret til UI.m og vist i displayet så der kan foretages en vurdering af ekstrapolationen som findco.m har foretaget. Nedenståe figur viser et flowdiagram over funktionen. 29
Fig. 22 findco.m flowchart 30
4 Metode 4.1 Introduktion Formålet med resultatet af metoderne var at validere at CORA levede op til kravspecifikationen, samt at vurdere CORA, hardware, opsætning og metodens kliniske anvelighed. Til dette blev følge metoder benyttet: 1. CORA blev testet på 53 udleverede datasæt for at vurdere algoritmen til bestemmelse af ROI samt ekstrapolation 2. CORA s resultater blev sammenlignet med det udleverede program cosimple.m der virkede ved offline databehandling 3. CORA s robusthed blev testet ved at betragte variansen inden for samme operatør og mellem forskellige operatører. Disse varianser blev sammenlignet med tilsvare for cosimple.m 4. Funktionaliteten under realistiske forhold blev testet ved udarbejdelse af en fysisk model der repræsenterede hjertelungekredsløbet og målinger på denne. 4.2 Test på optagede data 4.2.1 Forberedelse Der blev udleveret data fra et forsøg med 8 forsøgspersoner behandlet med EPO, hvor blandt andet CO var monitoreret under variere fysisk anstrengelse. Hvert forsøg strakte sig over en længere tidsperiode og derfor blev flere individuelle segmenter klippet ud, og behandlet som individuelle målinger. Mange forskellige typer af datasegmenter blev udvalgt således, at programmet kunne testes på en bred vifte af forskellige inputs. Herunder er vist en del af originalfilen og forskellige datasegmenter der kunne være blevet brugt som testdata til programmet. 31
Fig. 23 Udklip af udleveret forsøgsdata. Der er samlet data kontinuert i mere en time. Øverst ses voltkurven der er blevet genereret af densitometret, resten er data for dette projekt uvedkomme. Fig. 24 Eksempel på udklippet datasæt 32
Fig. 25 Eksempel på udklippet datasæt 53 datasæt blev udvalgt fra tidligere forsøg hvor forsøgspersonerne fik målt CO under variere fysisk anstrengelse. Af disse 53 blev 13 målinger forkastet grundet støj, kurveudsee eller ufysiologiske resultater. De restere 40 datasæt blev gemt som.mat filer. De blev navngivet S<x>_sheet<y>.mat hvor S<x> refererede til subjekt nummer x, altså forskellige forsøgspersoner. sheet<y> angav forskellige målinger, y, på samme forsøgsperson. Hver.mat fil indeholdt 3 variabler: data, data(:,1) er tiden [s] og data(:,2) er voltsignalet [V] k, kalibreringsfaktoren [VL/g] I, injiceret volumen 5 mg/ml ICG opblanding [ml] Som nævnt kan den specielle version af CORA, navngivet testversion, benytte disse.mat filer som data. Ved tryk på start i CORA testversion bedes man om at vælge en.mat fil hvorefter denne loades ind med en frekvens på 100 Hz. 4.2.2 Reproducibilitetstest For at vurdere i hvor stor grad resultaterne fra CORA var afhængige af operatør og i hvor høj grad de var reproducerbare, blev en metode opstillet til udførsel af en ANOVA test på inter- og intra-operatørvariansen. Den samme ANOVA test blev udført på cosimple.m for at kunne vurdere CORAs præstation i forhold til den tidligere benyttede software cosimple.m. cosimple.m skulle benyttes på allerede udklippede datasæt der kun indeholdt ROI. Et program converter.m blev således udviklet til at udskære ROI fra de 40 datasæt. converter.m er vedlagt i appix samt på cd-rom. To forskellige brugere benyttede CORA testversion til at bestemme CO på de 40 udvalgte målinger Dette blev gentaget 5 gange, således at 5 CO blev fundet for hver måling. 33
To forskellige brugere kørte converter.m fire gange hver og de fire gange 40 udklippede datasæt blev gemt som sub<x><n>_sheet<y>, hvor <n> antog værdierne a,b,c og d. Et program cosimple_auto.m blev kørt, hvilket udregnede CO på samtlige fire gange 40 udklippede datasæt. cosimple_auto.m findes i appix samt på vedlagt cd-rom En nested model blev benyttet til ANOVA testen. Valget af operatør blev betragtet som en tilfældig effekt. 4.2.3 Sammenligning med cosimple.m Programmet cosimple.m er udviklet på BBH intensivafdeling og er tidligere blevet benyttet til at effektivisere databehandlingsprocessen ved at bestemme. Programmet krævede at der manuelt blev defineret ROI, hvilket gjorde processen en anelse langsommelig når flere datasæt skulle behandles, samt at målingerne ikke kunne foretages i reel tid. Programmet var til gengæld velegnet til at producere resultater til sammenligning med CORA, idet ROI blev bestemt manuelt. For at få et statistisk mål for hvorvidt resultaterne stemte overens eller ej, blev der udført en Bland-Altman analyse på målingerne. Denne blev udført i overensstemmelse med metoden "Measuring Agreement Using Repeated Measurements" som forskrevet i [16]. Analysen betragter forskellene i resultaterne de to metoder producerer. Herefter findes standardafvigelsen,, af forskellene, og et 95 konfidensinterval defineres ved, hvor er den bias der er mellem målingerne. Når der, som i dette tilfælde, ikke tages forskellen mellem en enkelt måling, men mellem gennemsnittet af målinger der blev lavet, skulle justeres, og i stedet blev parameteren brugt, hvor (38) Hvor var standardafvigelsen mellem gennemsnittet af resultaterne produceret af CORA og cosimple.m, mens og beskrev den indbyrdes standardafvigelse af de to metoder. 4.3 Test på model 4.3.1 Forsøgsopstilling For at vurdere hardware, metoder og CORAs anvelighed ved reel tids dataopsamling i et realistisk miljø blev en model konstrueret der kunne foretages målinger på. Modellen producerede koncentrationskurver der lignede de udleverede data og CORA s algoritme til at finde ROI samt ekstrapolationen kunne altså testes. Hvis CORA fungerede og altså fandt ROI og ekstrapolerede korrekt ville der kunne tages målinger til validering af indikatorfortyndingsmetoden ved at sammenligne pumpeindstillingen med CORA s udregnede CO. Modellen bestod af dropslanger forbundet i en cirkel for at kunne reproducere recirkulation, med tilførsel af klart saltvand for at opretholde konstant tryk og et afløb for at simulere en simpel form for lever-clearance. En infusionspumpe gav et kt flow igennem systemet. En 60ml sprøjte udgjorde blandingskammer med variabelt volumen. 34
Nedenfor ses en skematisk opbygning af modellen Fig. 26 Skematisk forsøgsopstilling 1. 2. 3. 4. 5. Drop med NaCl opløsning, der holdt væskemængden i systemet konstant Leverclearance blev modelleret ved at dræne væske fra systemet med et konstant flow Infusionen blev givet på dette punkt. Simulerede en veneinjektion Modificeret 60ml sprøjte udgjorde variabelt blandingskammer Peristaltisk infusionspumpe med variabel flow, TE-171 (TERUMO) 6. Cuvette der passede til densitometer (Waters Inc.). Nedenfor ses modellen 35
Fig. 27 Forsøgsmodel. Den gule spand fungerede som reservoir for det clearede væske. 36
Fig. 28 Infusions og clearance. 5 ml sprøjte opbevarede ICG opblandingen. 1 ml sprøjten blev brugt til at udtage præcise mængder til infusion. Bemærk 3-vejs ventilers placering. Nederst til venstre ses den trevejsventil der lod væske passere fra højre mod venstre under måling. Under infusion var den indstillet som vist. Trevejsventilen nederst til højre var indstillet som vist under måling, men under infusion blev den benyttet til at blokere for clearance for at undgå at ICG blev clearet under infusion. Fig. 29 Modificeret 60ml sprøjte: kanyle gennemtrænger stempelhoved. 37
Fig. 30 Peristaltisk infusionspumpe TE-171 (TERUMO), benyttet under forsøg. Her indstillet på 1200ml/t Fig. 31 Cuvette. Bemærk de to 3-vejs ventiler på hver side. De benyttes under kalibrering. Følge figurer vedrører kalibrering 38
Fig. 32 De tre kalibreringssprøjter der blev benyttet. Fra højre mod venstre: 0.02 g/ml, 0.01 g/ml og 0.005 g/ml Fig. 33 Opstilling klar til at foretage kalibreringsmåling. Cuvette med densitometer påsat og kalibreringssprøjter monteret på 3-vejs ventiler. Bemærk 3-vejs ventilers orientering. Densitometer pakket ind i staniol for at afskærme mod lys. 39