Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 1 Hypertont saltvand til behandling af forhøjet intrakranielt tryk efter traumatisk hjerneskade OSVAL II opgave Af stud.med. Rune Sort November 2007
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 2 I opgaven er anvendt følgende forkortelser: ACTH = Adrenocorticotropt hormon ADH = Antidiuretisk hormon ANP = Atrielt natriuretisk peptid ATP = Adenosin trifosfat AVP = Arginin-vasopressin BBB = Blood Brain Barrier = Blod-hjerne-barrieren Ca 2+ = Calcium (ioniseret) CBF = Cerebralt blodvolumen CD = Cluster of Differentiation CI = Confidence Interval = Konfidensinterval CPP = Cerebral Perfusion Pressure = Cerebralt perfusionstryk CNS = Centralnervesystemet CSF = Cerebro-Spinal Fluid = Cerebrospinalvæske ECV = Ekstracellulærvolumenet GCS = Glasgow Coma Score GOSE = Extended Glasgow Outcome Score HES = Hydroxyetyl-stivelse HTS = Hypertont saltvand ICH = Intracranial hypertension = Intrakraniel hypertension ICP = Intracranial pressure = Intrakranielt tryk IL = Interleukin i.v. = intravenøst MAP = Mean Arterial Pressure = Det arterielle middelblodtryk Na + = Natrium (ioniseret) NaCl = Natriumklorid RCT = Randomised Clinical Trial = Randomiseret kontrolleret (klinisk) forsøg LR = Lactated Ringers solution = Ringers laktat TBI = Traumatic Brain Injury = Traumatisk hjerneskade TNF = Tumor necrosis factor
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 3 Indledning 1 Natrium og hjernen: Fysiologi under normale og patologiske forhold 2 Natriumbalance i raskt hjernevæv 2 Regulering af natriumkoncentrationen i blodet 2 Natriumbalancens betydning for hjernen 2 Blod-hjerne-barrierens rolle i den intrakranielle fordeling af natrium og vand 3 Natriumbalance i beskadiget hjernevæv 3 Blod-hjerne-barrieren ved TBI 3 Hyponatriæmi 4 Forhøjet intrakranielt tryk ved TBI 4 Definition og forekomst af forhøjet ICP ved TBI 4 Årsager til forhøjet ICP ved TBI 4 Fysiologisk baggrund 4 Cerebralt ødem 5 Effekt af forhøjet ICP ved TBI 6 Primær og sekundær hjerneskade 6 Cerebral perfusion 7 Behandlingsmuligheder ved forhøjet ICP nutidens praksis 7 Kirurgisk behandling 7 Medicinsk behandling med fokus på osmoterapi 8 Mannitol til behandling af forhøjet ICP efter TBI 8 Virkningsmekanismer, administration og klinisk evidens 8 Kendte og potentielle bivirkninger 9 Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 10 Virkningsmekanismer teoretisk rationale og laboratorieforsøg 11 Osmotisk effekt 11 Hæmodynamisk effekt 11 Vasoregulatorisk og mikrovaskulær effekt 12 Immunologisk effekt 12 Neurokemisk effekt 13 Aquaporiner 13 Klinisk evidens 14 Kendte og potentielle bivirkninger 18 Diskussion 20
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 4 Konklusion 22 Referencer 23
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 5 Indledning Formålet med dette litteraturstudie er at give en oversigt over rationalet bag anvendelsen af hypertont saltvand til behandling af forhøjet intrakranielt tryk efter traumatisk hjerneskade. Ved traumatisk hjerneskade (TBI) forstås en beskadigelse Faktaboks 1 af hjernen forårsaget af et mekanisk traume. TBI er relativt hyppigt forekommende (1.693 tilfælde i Danmark Traumatisk hjerneskade (TBI) i 2002) 13 TBI er en beskadigelse af og er en af de hyppigste årsager til død og invaliditet blandt yngre mennesker. 4,13,37 hjernevæv ved mekanisk Svær TBI påvirkning. Svær TBI medfører medfører ofte forhøjet intrakranielt tryk (ICP), en ofte forhøjet intrakranielt tryk livstruende og akut behandlingskrævende tilstand. (ICP). Ukontrolleret ICP-stigning Forhøjet ICP medfører sekundær hjerneskade, og medfører sekundær hjerneskade og ukontrolleret stigning i ICP er den hyppigste dødsårsag er den hyppigste årsag til død blandt hjerneskadede. 15 Fordelene ved optimal blandt yngre mennesker. 15 behandling af forhøjet ICP er derfor åbenlyse både for den enkelte patient og fra en samfundsøkonomisk synsvinkel. En hjørnesten i behandlingen af forhøjet ICP efter TBI er osmoterapi. Rationalet bag osmoterapi er, at et osmotisk aktivt stof benyttes til at trække væske fra det ødematøse hjernevæv ind i blodbanen, hvorved ICP falder. Traditionelt benyttes mannitol. Denne behandling er dog ikke optimal, og andre osmotiske substanser har været undersøgt. De senere år er hypertont saltvand (eller hypertont natrium) (HTS) kommet i fokus. Studier tyder på, at HTS er et effektivt middel til at sænke ICP efter TBI, også i tilfælde hvor mannitol og anden supplerende behandling har vist sig uden effekt. Desuden er bivirkningsprofilerne for HTS og mannitol forskellige. Der er endnu kun begrænset klinisk evidens på området, og den optimale administrationsform og dosis af HTS er ikke fastslået. Langtidseffekten og potentielle bivirkninger er heller ikke grundigt belyst. På den baggrund er HTS omtalt, men ikke rekommanderet i de nyeste TBI guidelines (2007) fra Brain Trauma Foundation. 7 De lovende resultater gør dog, at HTS behandling vinder stadig større indpas i klinikken og i den nye TBI behandlings-algoritme (2008) fra Dansk NeuroTraume Udvalg 11 (bilag 1) indgår HTS som et muligt alternativ til mannitol. HTS har allerede i 2003 fået plads i de pædiatriske guidelines fra Paediatr. Crit. Care Med. 1 Den kliniske udbredelse trods begrænset evidens gør denne oversigt relevant. Opgaven vil kort beskrive de normalfysiologiske forhold i hjernen, de patofysiologiske forandringer ved TBI og øget ICP samt nutidens behandlingsregimer. Rationalet bag effekten af HTS-behandling gennemgås, og
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 6 der gives en oversigt over relevant klinisk evidens for HTS-behandling. Endelig vil HTS blive sammenlignet med mannitol-behandling. Litteraturen til denne oversigt er fundet gennem søgninger på PubMed, The Chochrane Library og www.braintrauma.org samt via litteraturlister og links i de fundne artikler. Som søgeterm er brugt forskellige kombinationer af Hypertonic (saline OR natrium OR Na OR sodium), Intracranial (pressure OR hypertension), Traumatic brain injury, TBI, ICP, ICH, Mannitol, Osmotherapy og Osmotic therapy. Der er fokuseret på nyere udgivelser. Desuden er udvalgte kapitler fra lærebøger i fysiologi samt en behandlingsalgoritme fra Dansk NeuroTraume Udvalg inddraget. Natrium og hjernen: Fysiologi under normale og patologiske forhold Natriumbalance i raskt hjernevæv Regulering af natriumkoncentrationen i blodet Natrium (Na + ) er en vandopløselig ion, der er fordelt i alle kroppens væskefaser. Koncentrationen af natrium i ekstracellulærvæsken (ECV) afhænger derfor af kroppens totale vandindhold og kan ændres ved regulering af indtag og udskillelse af såvel natrium som vand. Den vigtigste mekanisme til regulering af natriumkoncentrationen er udskillelsen af antidiuretisk hormon (ADH, vasopressin) fra hypofysen. ADH øger reabsorptionen af vand i nyrernes samlerør og tilbageholder derved vandet og koncentrerer urinen. 19,29 Koncentrationen af Na + i plasma er hverken et udtryk for kroppens totale natrium- eller vandindhold. Den angiver mængden af natrium i forhold til mængden af vand, hvilket er det vigtigste for de patologiske forhold, som behandles i denne oversigt. Natriumbalancens betydning for hjernen Aktive transportmolekyler i neuroners cellemembraner, primært Na + /K + -ATPasen, opretholder konstant en stor koncentrationsgradient af natrium over cellemembranen. Under normale omstændigheder er natriumkoncentrationen intracellulært ca. 14 meq/l mens den ekstracellulært er ca. 142 meq/l. 16 Med natriums positive ladning er den fysiologiske koncentrationsforskel med til at opretholde neuronets negative membranpotentiale (omkring -65 mv), hvilket er helt afgørende for dets impulsledende egenskaber.
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 7 Natriums anden vigtige rolle ligger i hjernens væskefordeling. Natrium er kraftigt osmotisk aktivt. I menneskekroppen er natrium hovedsageligt bundet til anionerne klorid og bikarbonat og er sammen med disse ansvarlig for 86% af den normale osmolalitet i ECV. 29 Natriumkoncentrationen er derfor afgørende for, hvorledes væsken fordeler sig mellem intra- og ekstracellulære depoter. Det faktum har stor betydning for patologien og behandlingen af forhøjet ICP efter TBI, som er fokus i denne oversigt. Blod-hjerne-barrierens rolle i den intrakranielle fordeling af natrium og vand Endothelet i hjernens kapillærer er tæt forbundet med tight junctions, som gør kapillærvæggen impermeabel for makromolekyler og kun marginalt (eller slet ikke 15 ) permeabel for passiv transport af natrium og andre elektrolytter. Dette betegnes blod-hjerne-barrieren (BBB) og kun vand, ilt, kuldioxid og fedtopløselige stoffer kan helt frit passere gennem den. 15,16 BBB er af stor vigtighed for reguleringen af hjernevævets væskeindhold og dermed volumen. Vands passage ind og ud af kapillærer reguleres af en balance mellem hydrostatiske og osmotiske kræfter, som beskrevet af Starling: 6 Q f = k[(p C + π i ) (P i + π p )] Q f er væskestrømmen, som har retning ud af kapillæren ved positive værdier og ind i blodbanen ved negative værdier. k er en konstant og P er det hydrostatiske tryk i kapillæren (C) og i interstitialvæsken (i). π er det kolloidosmotiske tryk i plasma (p) og i interstitialvæsken (i). Osmotisk aktive molekyler, der normalt kan passere cellemembraner, herunder natrium, tilbageholdes i blodet af BBB. Når natriumkoncentrationen i blodet stiger, bidrager det dermed reelt til det kolloidosmotiske tryk π p i Starlings hypotese (selvom natrium ikke er et kolloid) og kan trække væske fra hjernevævet ind i blodbanen. Natriumbalance i beskadiget hjernevæv Blod-hjerne-barrieren ved TBI Man har endnu ikke detaljeret kendskab til alle de mekanismer, der gør sig gældende, når hjernevæv bliver beskadiget. Væsentligt er det, at BBB beskadiges ved TBI. 15 Den funktionelle forstyrrelse af BBB medfører ændringer i natriumfordelingen og dermed også i vandfordelingen i hjernevævet. Resultatet er ødemdannelse og øget ICP.
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 8 Hyponatriæmi Man ved, at hyponatriæmi er den hyppigste og vigtigste elektrolytforstyrrelse, som forekommer hos neurointensive patienter. Hyponatriæmi kan ligeledes medvirke til udvikling af hjerneødem, forhøjet ICP og forværret neurologisk outcome. 9,26,28,29 Prævalensen af hyponatriæmi som følge af TBI er endnu ikke klarlagt, men tilstanden er ganske hyppig og ses oftest efter flere dages forløb. 9,28 Forhøjet intrakranielt tryk ved TBI Definition og forekomst af forhøjet ICP ved TBI Forhøjet ICP, eller intrakraniel hypertension (ICH), kan forekomme i forbindelse med en lang række intrakranielle lidelser og er en hyppig og meget alvorlig komplikation til TBI. Under normale forhold er trykket i det intrakranielle rum 5-15 mmhg i liggende stilling hos voksne 26 og under 7 mmhg hos børn. 21 Forhøjet ICP betegner således en patologisk tilstand, hvor trykket overstiger dette niveau (i klinisk praksis anvendes som hovedregel grænsen 20 mmhg i mere end 5 min). Forhøjet ICP forekommer hos 40-50% af alle patienter med sværere TBI (GCS 3-8). 14 Årsager til forhøjet ICP ved TBI Fysiologisk baggrund Det kranio-spinale rum er stort set helt lukket. Derfor vil øget volumen af vævet indeni kraniet føre til forhøjet intrakranielt tryk, når de spatiale kompensationsmekanismer ikke længere er tilstrækkelige. Denne volumenkompensation er begrænset til få mulige mekanismer, hvilket fremgår af Monro-Kellie-doktrinen 21,22,26 : V hjerne + V blod + V CSF + V patologisk = Konstant 26 Heraf ses, at en volumenforøgelse pga. en patologisk proces (blødning, ødem, tumor etc.) kun kan kompenseres ved at nedjustere volumenet af cerebrospinalvæske (CSF), blodvolumenet i hjernen (CBV) og selve hjerneparenchymets volumen. I praksis kan begrænsede, hurtige øgninger i volumen udlignes ved, at veneplekser i spinalkanalen komprimeres. 26 Ved større ekspanderende intrakranielle processer kan CBV mindskes, idet cerebrale vener komprimeres, og cerebrale arterier og specielt arterioler kontraheres, så den cerebrale perfusion (CBF) nedsættes. 21 CSF-volumenet i
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 9 hjernen kan mindskes, idet CSF kan resorberes hurtigere end normalt og desuden ledes til det spinale subarachnoidalrum. Såfremt volumenøgningen pågår langsomt, kan selve hjernen blive gradvist deformeret. 26 Figur 1 Effekten af disse kompensationsmekanismer overstiges dog hurtigt ved større patologiske volumenstigninger, og herefter stiger det intrakranielle tryk med risiko for cerebral herniering (figur 1). Tærsklen for, hvor stor en volumenøgning, der udløser ICP stigning (compliance) er i praksis individuel. 22 Cerebralt ødem Det er påvist, at ætiologien for øget ICP ved TBI er væskeophobning frem for øget CSF eller blodvolumen. 15 Cerebralt ødem begynder allerede at udvikles umiddelbart efter TBI og øges over de følgende 72 timer. 22 Generelt kan hjerneødem have tre forskellige patogeneser. Man taler om ødem af vasogen, cytotoxisk og interstitiel type. 21,22,38 Ved TBI opstår såvel vasogent som cytotoxisk ødem. 21,22,23,37 Interstitielt cerebralt ødem ses som resultat af øget hydrostatisk tryk i CSF ved f.eks. obstruktiv hydrocefalus 22,38 og vil ikke blive omtalt yderligere i denne oversigt. Vasogent cerebralt ødem er et resultat af øget permeabilitet af cerebrale kapillærer, altså en forstyrrelse i funktionaliteten af blod-hjerne-barrieren (BBB). Osmotiske substanser siver ud i hjernevævet, og blodets osmolaritet mindskes betydeligt. Uden den osmotiske modstand, dominerer det hydrostatiske tryk i karrene, og væske siver ud til hjerneparenkymets interstitialrum jf. Starlings hypotese (Q f bliver positiv). Immunologiske mediatorer som bradykinin, arachidonsyre og leukotriener frigives efter TBI og har vist sig at bidrage til dannelsen af vasogent ødem. 23 Cytotoxisk cerebralt ødem skyldes iskæmi og hypoxi, som fører til cellebeskadigelse og celledød. Beskadigede, nekrotiske og apoptotiske celler har en forstyrret væskeregulering resulterende i intracellulær væskeansamling. 21 En del af årsagen er forstyrrelser af normale ion-gradienter. Ved mekanisk påvirkning som TBI sker der en eksitation af hjernens neuroner med frigivelse af kalium- ioner samt glutamat og andre eksitatoriske aminosyrer. 23,33 Disse kan aktivere ligand-gatede ionkanaler, mens eksitationen åbner spændingsafhængige ionkanaler, førende til ionstrømninger og
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 10 ophævning af normale koncentrationsgradienter. 23 Hypoxien gør, at energikrævende pumper som Na + /K + -ATPasen ikke kan genoprette fysiologiske forhold, og nettovirkningen menes at være intracellulær ophobning af osmotisk aktive kationer som Na + og Ca 2+, der trækker væske med ind i cellerne. 23 Også hyponatriæmi, som kan opstå efter TBI, 9,26,28,29 kan forårsage cerebralt ødem, fordi et fald i Na + -koncentrationen ekstracellulært mindsker gradienten over cellemembranerne og forårsager bevægelse af vand ind i cellerne. Det ses især ved akut hyponatriæmi, som udvikles indenfor 48 timer. 29 Dyrestudier antyder, at hyponatriæmi potentierer sekundær hjerneskade ved at øge såvel fokal kontusion som diffus axonal skade. 28 Effekt af forhøjet ICP ved TBI Primær og sekundær hjerneskade Den primære hjerneskade opstår i traumeøjeblikket og kan med nutidens metoder ikke behandles. Den skyldes direkte mekanisk skade på hjernevævet, som kan være fokal eller mere diffus af karakter. Kontusionen medfører neuronskader og -død samt evt. blødninger. 14 Umiddelbart i forbindelse med den primære hjerneskade indtræder vasogent ødem, idet kapillærer beskadiges ved traumet. Den sekundære hjerneskade består af yderligere neuronskade og død. Den udvikles over timer til dage på baggrund af cerebral hypoxi og nedsat CBF: Det vasogene ødem kompromitterer blodforsyningen i området med lokal iskæmi og hypoxi til følge. Hypoxien resulterer i cytotoxisk ødem. Iskæmien medfører kompensatorisk vasodilatation af arterioler, hvilket øger det hydrostatiske tryk i kapillærerne og medfører progressiv forværring af det vasogene ødem. Større udbredning af ødemet forårsager stigning i ICP med fald i cerebral perfusion og generel iskæmi til følge. Iskæmien medfører hypoxi, som forårsager yderligere øget permeabilitet af områdets kapillærer og anaerob forbrænding i neuroner og gliaceller, hvorved energikrævende Na + -pumper ikke kan opretholde arbejdet. Natrium og væske strømmer ind og ophobes i cellerne. Ødelagte celler frigiver immunologiske mediatorer som interleukiner, TNF og prostaglandiner samt flere osmotisk aktive stoffer, hvilket forårsager, at der trækkes yderligere vand ud af blodbanen. 16,21,22,33 Det fremgår af disse mekanismer, at sekundær hjerneskade efter TBI forårsages af cerebral iskæmi og hypoxi, som forværres markant ved forhøjet ICP og nedsat cerebral perfusion. Denne sammenhæng bliver klinisk tydelig, idet et ICP > 20 mmhg (hos voksne) har vist sig at være
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 11 kraftigt associeret med et dårligt neurologisk outcome, 21,22,36 En anden hyppig årsag til forværring af cerebral hypoxi er generel hypoxæmi hos den multitraumatiserede TBI-patient med lungekontusion og nedsat lungefunktion. Derfor indgår optimal ventilation som en vigtig del af den basale behandling af TBI-patienter. Cerebral perfusion Den cerebrale perfusion afspejles i det cerebrale perfusionstryk (CPP), 21,22 som kan udregnes idet sammenhængen mellem ICP og CPP er som følger: 21,22 CPP = MAP ICP MAP er det arterielle middelblodtryk. Den cerebrale perfusion er altså både afhængig af ICP og MAP, hvorfor det er vigtigt at holde ICP nede og samtidig opretholde sufficient arterielt blodtryk hos TBI patienter. Klinisk er hypotension i forbindelse med hovedtraumer forbundet med dårligere neurologisk outcome og en fordobling af dødeligheden (i USA). 10 Under normale omstændigheder er autoregulation vigtig for den cerebrale perfusion. Autoregulation er vedligeholdelsen af jævn CBF ved vasokontraktion og dilatation på trods af svingninger i det systemiske blodtryk. 22 Det er imidlertid helt usandsynligt at den cerebrale autoregulation er intakt ved svær TBI, og CPP benyttes altid i klinikken som en vurdering af CBF. Behandlingsmuligheder ved forhøjet ICP nutidens praksis Kirurgisk behandling Kirurgisk er der to grundprincipper til behandling af forhøjet ICP. Det intrakranielle volumen kan mindskes ved at udtømme større hæmatomer og/eller drænere CSF. Alternativt kan pladsen i det intrakranielle rum øges ved en dekompressiv kraniotomi. Følgende afsnit er vejledt af den nye danske behandlingsalgoritme for TBI. 11 Kirurgisk behandling udføres primært, når man billeddiagnostisk kan visualisere et betydeligt og tilgængeligt, rumopfyldende hæmatom. Er der ikke indikation for kirurgi, bliver patienten overvåget klinisk med neurologiske vurderinger og evt. intraventrikulær eller intraparenkymal ICP-måling. Trykmåling er også nødvendig, hvis patienten holdes sederet, idet neurologiske symptomer så ikke kan observeres. Hvis ICP stiger til > 20 mmhg i mere end 5 min, udføres CSF-drænage, såfremt målefejl kan udelukkes og patienten er respiratorisk og cirkulatorisk optimeret. Ved fortsat forhøjet
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 12 ICP benyttes medicinsk osmoterapi og ultimativt evt. let hyperventilation. Først ved manglende effekt af alle disse interventioner overvejes dekompressiv kraniotomi hos udvalgte patienter. Medicinsk behandling med fokus på osmoterapi Medicinsk behandling af TBI patienter begynder med et standardregime ved indlæggelsen. Behandlingen er rettet mod at undgå forhøjet ICP og for lav CPP og dermed sekundær hjerneskade. Der indledes CPP-monitorering (mål: 60-70 mmhg for voksne), og der sikres blandt andet optimal iltning og normovolæmi samt mange steder et natriumniveau i blodet, der ligger højt i normalområdet. 11 Hvis ICP alligevel bliver kritisk forhøjet, på trods af cirkulatorisk og respiratorisk optimering, dyb sedation og evt. kirurgisk behandling, anvendes osmoterapi. 11 Alternativt kan osmoterapi anvendes inden kirurgisk behandling, hvis der er progredierende neurologiske symptomer eller tegn på cerebral herniering, som ikke kan skyldes ekstrakranielle årsager. 7 Mannitol er det foretrukne osmotiske stof til osmoterapi i nationale og internationale behandlingsregimer og beskrives yderligere nedenfor. Samtidig med mannitolbehandling opretholdes normovolæmi og serum-osmolariteten bør kontrolleres. Målet med behandlingen er at holde ICP under 20 mmhg og patienten veloxygeneret med optimal cirkulation. Mannitol til behandling af forhøjet ICP efter TBI De sidste 30-40 år har mannitol været foretrukket til osmoterapi. Det skyldes at mannitol er effektivt til at sænke ICP og er forholdsvis ufarligt at anvende. Mannitol er imidlertid ikke optimalt, og svaghederne i ligger hovedsageligt i begrænset virkningstid og potentielt alvorlige bivirkninger. Virkningsmekanismer, administration og klinisk evidens Mannitol har teoretisk tre hovedeffekter, som bidrager til at sænke forhøjet ICP efter TBI. Det drejer sig om en osmotisk effekt, en mikrovaskulær/reologisk effekt og en cirkulatorisk effekt. Den osmotiske effekt går på, at mannitol er osmotisk aktivt og tilbageholdes relativt effektivt af en intakt BBB (jf. faktaboks 2). Dermed øges den intravaskulære osmolaritet og vand trækkes fra
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 13 hjernevævet ind i blodbanen, hvorved ødem mindskes og ICP falder. 1,7,37 Den osmotiske effekt indtræder først, når der er opbygget en osmotisk gradient efter 15-30 min. og varer op til 6 timer 1,7,21 Den reologiske effekt indtræder med det samme og indbefatter ændring i blodets viskositet, som bidrager til optimering af mikrocirkulationen medførende mindre iskæmi og dermed mindre ødem og ICP. 1,7,37 Den cirkulatoriske effekt består i, at mannitol midlertidigt øger det intravaskulære volumen og dermed MAP, CPP og den cerebrale oxygenering. Dette fører til kontraktion af cerebrale arterioler (ved bevaret autoregulation) og dermed nedsat CBV og ICP. 21,37 Udover de tre hovedeffekter, har mannitol en antioxiderende effekt, men det er uvist, hvilken rolle denne spiller i mannitols effekt på ICP. 1,21,38 Den kliniske evidens for mannitol til ICP-behandling er meget mangelfuld. 1,7,35 Anvendelsen af mannitol bygger i høj grad på empiri og kliniske erfaringer. Wakai et al. konkluderede i et Cochrane-review fra 2007 35 at der foreligger utilstrækkelig troværdig evidens til, at der kan foretages rekommandationer om mannitol-behandling af TBI-patienter. På trods af dette rekommanderes mannitol af både nationale og internationale guidelines 1,7,11 på baggrund af klinisk effektivitet og relativ ufarlighed. Mannitol gives ifølge danske retningslinier som gentagne bolusinjektioner, startende med 500 mg/kg i.v. og dernæst 250 mg/kg i.v. efter 6 timer og evt. 12 timer. 11 Kendte og potentielle bivirkninger Mannitol har hyppigt bivirkninger, som man i klinikken er meget opmærksom på, da der er tale om alvorlige følgetilstande eller ligefrem forværring af ICP og dermed sekundær hjerneskade. Nedsættelse af intravaskulært volumen udgør et problem ved brug af mannitol. Årsagen er osmotisk diurese, idet mannitol frit filtreres over glomerulusmembranen i nyrerne og trækker vand med ud. 37,38 På trods af initial øgning af MAP kan mannitolbehandling gennem dehydrering føre til systemisk hypotension, 37,38 der som nævnt er en alvorlig disponerende faktor for udvikling af den sekundære hjerneskade. TBI-patienter er i forvejen ofte i fare for hypotension pga. hypovolæmi. I tillæg til hypotension er blæreruptur pga. overfyldning en reel fare i klinikken, da den mannitolfremkaldte diurese er kraftig og nødvendigheden af blærekateterisation til tider overses i den hektiske situation omkring en evt. multitraumatiseret patient.
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 14 Nyreinsufficiens ses i forbindelse med mannitol-behandling. En del af den formodede mekanisme for nyreinsufficiens ved mannitol-behandling er den intravaskulære dehydrering. 20 Klinisk er hyperosmolaritet over 320 mosm/l er forbundet med nedsat funktion af nyrer og CNS. 1,37 Rebound effekt. Både toleranceudvikling, hvor effekten bliver mindre, og egentlig rebound med reaktiv øgning af ICP ses efter mannitolterapi. Årsagen er omdiskuteret, men der er muligvis tale om ophobning af mannitol i hjernevævet, hvorved væske trækkes fra blodet ud i parenkymet, hvor det bidrager til det eksisterende ødem. 21,36,37 Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI Den ideelle osmotiske substans til behandling skaber en kraftig transendothelial osmotisk gradient ved hovedsageligt at forblive i det intravaskulære rum. Det er ikke-reagerende, ugiftigt og har minimale systemiske bivirkninger. Sådan skriver White, Cook og Venkatesh 37 (frit oversat). Mannitol opfylder ikke disse kriterier fuldstændigt. Det er effektivt i nogle sammenhænge, men virkningslængden er begrænset og mannitol har mange bivirkninger. Derfor har en lang række andre osmotiske substanser været undersøgt i dyrestudier og kliniske forsøg. Hidtil har intet vist sig bedre egnet end mannitol, men HTS ligner nu et lovende alternativ. Tanken om at benytte hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI beskrives første gang af Weed og McKibben i 1919. 37 Behandlingen vandt dog aldrig indpas og først de senere år er interessen for HTS igen øget. Interessen blev vakt, da man i flere studier i 1980 erne og 90 erne undersøgte effekten af HTS som small volume resuscitation (akut stabilisering af kredsløbet med indgift af lille volumen) hos multitraumatiserede patienter med blødningsshock. Her fandt man, at HTS havde god effekt på de hæmodynamiske parametre, og at TBI patienter havde størst effekt i form af bedre overlevelse efter HTS. 7,37,38 HTS er interessant til behandling af TBI patienter, fordi det er effektivt til sænkning af ICP og tilsyneladende har få bivirkninger. Desuden kan HTS modvirke hyponatriæmi og arteriel hypotension, der begge kan forværre den sekundære hjerneskade og er frygtede komplikationer hos TBI patienter. 18,22,28
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 15 Virkningsmekanismer teoretisk rationale og laboratorieforsøg Mange studier har vist at HTS effektivt sænker ICP efter TBI, og i sammenlignende studier med mannitol har HTS vist sig overlegent. 3,7,8,10,17,18,21,33,34,36,37 Virkningerne af HTS er vidtgående både systemisk og i hjernen. De mulige effekter, hvormed HTS mindsker cerebralt ødem og dermed ICP, er endnu ikke kortlagt fuldstændigt. Udover en potent osmotisk effekt i hjernen har HTS vidtgående hæmodynamiske, vasoregulatoriske, immunologiske, neurokemiske og hormonstimulerende virkninger. 8,18,21,33,36 Osmotisk effekt HTS øger ligesom mannitol den intravaskulære osmolaritet, hvorved væske trækkes ind i karrene fra de omgivende intra- og intercellulærrum 8,21,33 jf. Starlings lov. Derved modvirkes en del af de beskrevne mekanismer bag cerebralt ødem. Natrium har større osmotisk potentiale i hjernen end mannitol pga. en højere refleksionskoefficient (faktaboks 2) over BBB, 8,18,37,38 og opbygningen af en osmotisk gradient mellem blod og hjernevæv er formentlig grundlaget for hovedparten af de ICP-sænkende egenskaber ved HTS. Den osmotiske effekt kan formentlig også mindske volumenet af CSF, hvilket også bidrager til ICP-fald. 8,23 Den osmotiske effekt kræver dog teoretisk en nogenlunde intakt BBB. Uden BBB kan HTS tænkes at sive ud i interstitialrummet med fare for en modsat effekt, hvor osmolariteten stiger ekstrakapillært og øger det cerebrale ødem. BBB beskadiges ofte i det primært skadede hjerneområde, og flere studier har vist at HTS primært yder sin osmotiske effekt i den uafficerede del af hjernen. 7,15,18,37 Faktaboks 2 Refleksionskoefficient Et stofs refleksionskoefficient over BBB angiver, i hvor høj grad det pågældende stof tilbageholdes i blodbanen af en intakt BBB. Værdien 0,0 angiver at stoffet kan diffundere frit gennem BBB og værdien 1,0 at det slet ikke kan. Følgende er refleksionskoefficienten for nogle af de stoffer, som har været anvendt til osmoterapi: 8,38 Urea 0,48 Glycerol 0,59 Mannitol 0,9 Natrium 1,0 Hæmodynamisk effekt HTS har i flere studier af resuscitation vist sig hurtigt, længerevarende og effektivt at hæve MAP. 18,21,22,33,37 Årsagen antages at være flere additive mekanismer. Cardiac output øges dels pga. natriums osmotiske effekt, som øger blodvolumenet og formentlig samtidig på baggrund af hormonal stimulation. 8,33 Da CPP afhænger af MAP, øges CPP og dermed den cerebrale perfusion. Når CBF øges, hæmmes den cytotoxiske cerebrale ødemudvikling, hvilket kan være medvirkende til at stabilisere eller mindske ICP.
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 16 En anden fordel ved HTS til tryktruede patienter er en mindsket risiko for hæmodilution og overhydrering, fordi der kræves mindre væskeinfusion. 33 HTS kombineres ofte med kolloider (f.eks. dextran), når det bruges til resuscitation, da virkningen på MAP derved forlænges, antageligt fordi kolloider, modsat natrium, også forbliver intravaskulært i de ekstracerebrale kapillærer. 33 Det skal dog nævnes, at et større studie publiceret i år har vist, at resuscitation af TBI-patienter med albumin, som også er et kolloid, er forbundet med signifikant større dødelighed sammenlignet med fysiologisk saltvand. 24 Vasoregulatorisk og mikrovaskulær effekt Ligesom mannitol har HTS en reologisk effekt. HTS menes at øge CBF gennem dehydrering af cerebrovaskulære endothelceller, som giver en vasodilaterende effekt, idet karrenes indre diameter øges. 7,21,33,36,38 Dehydrering af erytrocytter øger deres evne til deformitet og øger plasmavolumenet, hvorved blodets viscositet ændres, så det microvasculære flow øges. 7,21,33,36,38 Øget CBF og microvaskulært flow bidrager til at øge hjernens ilttilbud og forhindre cytotoxisk ødem og dermed forhøjet ICP. Denne reologiske effekt menes også ved HTS at være den hurtigst virkende og indtræder, før den osmotiske effekt gør sig gældende. 21 Immunologisk effekt Ved TBI iværksættes straks en akut inflammatorisk reaktion, som kan have den uønskede effekt at bidrage til sekundær hjerneskade 8,33 via celledød, cerebralt ødem og dermed forhøjet ICP. Det cerebrale immunrespons adskiller sig grundlæggende ikke væsentligt fra immunresponset andre steder i kroppen: Meget hurtigt efter traumet (sekunder til minutter) rekrutteres og aktiveres leukocytter fra blodbanen, som forårsager lokal inflammation i hjernen. Senere (timer til dage) præges inflammationen i højere grad af makrofager og mængder af cytokiner, som virker kemotaktisk på immunceller og medierer yderligere og mere kronisk inflammation. Traditionel farmakologisk immunsuppression med f.eks. steroider, har ikke vist klinisk effekt på sekundær hjerneskade og overlevelse. 4,33 HTS har vist sig at have adskillige komplekse indvirkninger på immunresponset, som kan tænkes at bidrage til dets ødembegrænsende effekt. Disse effekter er fundet ved studier af både hjernen og andre organer hos forsøgsdyr og mennesker, 18,33 men er endnu ikke fuldt forstået: HTS menes at hæmme leukocytternes aktivering og adhæsion til kapillærvæggen, som er påkrævet for deres migration til hjernevævet. 7,8,18,33,37,38 HTS har desuden vist at øge de antiinflammatoriske hormoner ACTH og kortisol samt at hæmme niveauet af immunologiske mediatorer som prostaglandiner og en række interleukiner i blodet. 8,33 HTS ser ud til at hæmme antallet af proinflammatoriske receptormolekyler som CD14 og CD16 på monocytter og CD11b på neutrofile granulocytter og derved hæmme aktiveringen af disse celler. 8,33 På trods af disse immunsupprimerende effekter ser HTS ud til at øge de neutrofiles fagocytotiske aktivitet og
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 17 aktiviteten af T-lymfocytter (CD4 + ) og natural killer (NK) celler, og dermed forbedre antibakterielt immunrespons. 8,33 Neurokemisk effekt HTS har i nyere forsøg på rotter vist sig at kunne reducere mængden af arginin-vasopressin (AVP) i plasma. AVP er vist at kunne facilitere cellulært ødem gennem påvirkning af ion-kanaler og vandpermeabilitet i neuronale gliaceller, hvorfor denne effekt meget vel kan være relevant for den ødemreducerende effekt af HTS. 8,18 Som forklaret under afsnittet om cerebralt ødem medfører TBI eksitation af neuroner og ekstracellulær ophobning af glutamat og andre eksitatoriske transmitter-stoffer. Resultatet er åbning af diverse ion-kanaler, hvilket forårsager forstyrrelser af normale ion-koncentrationsgradienter og ophobning af natrium og væske intracellulært. 23,33 Natriumophobningen fører til en retningsændring af neuronale Na + /Glutamat cotransportere, så mere glutamat pumpes til ekstracellulærrummet i stedet for tilbage ind i cellerne. Resultatet er en ond cirkel med toksisk glutamatophobning ekstracellulært og øget intracellulært ødem. 33,38 HTS modvirker denne effekt ved at reetablere koncentrationsgradienten af natrium over cellemembranen og derved korrigere retningen af glutamattransport. 33,38 Gennem normalisering af koncentrationsgradienten bidrager HTS også til at reetablere det normale hvilemembranpotentiale. 21,33,38 Herved hæmmes post-traumatisk hypereksitabilitet, så mindre glutamat frigives pga. aktionspotentialer. 33,38 HTS stimulerer også frigørelse af atrielt natriuretisk peptid (ANP). 33 ANP-insprøjtninger har vist sig at sænke ICP i forsøgsrotter med cerebral iskæmi, 33 hvorfor ANP-stimulation også kan tænkes at være bidragende til HTS gavnlige effekt på ICP. Aquaporiner Aquaporiner (vand-kanaler) i astrocytternes membraner har på det seneste fået en del opmærksomhed i forskningen af mekanismerne bag cerebralt ødem. Det gælder især aquaporin 4 (AQP4), og forsøg på genetisk modificerede mus uden AQP4 har afsløret, at disse udvikler signifikant mindre cerebralt ødem ved vandforgiftning og eksperimentel cerebral iskæmi. 23,38 Hyponatriæmi har vist sig hurtigt og kraftigt at øge mængden af AQP4 i gliamembranerne. 38 Det er endnu uvist, om HTS kan have en modsat effekt og også ved denne mekanisme hæmme udviklingen af cerebralt ødem.
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 18 Klinisk evidens Der er foretaget mange kliniske studier af effektivitet og sikkerhed af HTS til behandling af forhøjet ICP, men kun få prospektive, randomiserede, kontrollerede, kliniske forsøg (RCT) og kun enkelte omhandlende patienter med isoleret TBI. Tabel 1 viser en oversigt over de mest relevante RCT med HTS til behandling af forhøjet ICP efter TBI udvalgt ud fra kvalitet i form af klassificering (evidensklasse I) og ud fra publikationsår (ikke ældre end 10 år). Pga. begrænset materiale af evidensklasse I, omtales udvalgte studier af evidensklasse II og III i det følgende. Tabel 2 viser en oversigt over disse inklusive væsentlige fejl og mangler. Adskillige kliniske studier har konsekvent vist, at HTS effektivt sænker ICP og hæver CPP efter TBI, også i flere tilfælde, hvor mannitol ikke har haft effekt. 3,7,8,17,20,21,33,34,36,38 Vialet et al. 34 viste at 7,5% HTS effektivt og uden bivirkninger modvirkede ICH hos TBI-patienter, hvor andre supplerende behandlinger som sedation og optimering af hæmodynamiske kriterier ikke havde effekt. Sammenlignende studier af HTS og mannitol har vist at HTS kan sænke ICP hurtigere, til lavere niveauer og i længere tid end mannitol 3,8,17,33,34,36 Vialet et al. s RCT 34 viste som hovedkonklusion at 7,5% HTS er mere effektivt end isovolæmisk 20% mannitol til behandling af ICH. ICP blev sænket mere stabilt med HTS, og der var behov for færre øvrige interventioner. Der var desuden en relativ risiko for død i mannitolgruppen på 1.25 (95% CI 0.47 til 3.33) i forhold til HTS-gruppen. Harutjunyan et al. 17 viste at 7,2% HTS i 6% Hydroxyetyl-stivelse (HES) var mere effektivt end 15% mannitol til at sænke ICP og hæve CPP hos 32 patienter med cerebralt ødem på baggrund af en række forskellige patologier. Ware et al. 36 undersøgte retrospektivt 13 patienter med forhøjet ICP efter svær TBI, som alle udviklede tolerance for mannitol-behandling, hvorefter de fik 23,4% HTS. Både mannitol og HTS sænkede effektivt ICP uden signifikant forskel i størrelsen af ICP-reduktionen, men effekten varede betydeligt længere med HTS end med mannitol (96 mod 59 min. effekt i gennemsnit). Battison et al. 3 udførte et lille RCT på 9 TBI-patienter og undersøgte infusion af 20% mannitol kontra 7,5% HTS i 6% dextran i ækvimolære doser. HST/dextran holdt ICP under 20 mmhg i længere tid end mannitol.
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 19 Tabel 1 Prospektive randomiserede, kontrollerede, kliniske forsøg med HTS-behandling efter TBI de seneste 10 år; Evidensklasse I Reference År Type af Type af lidelse Antal HTS- Kontrolsubstans Relevante resultater Svagheder studie patienter administation Battison et al. 3 2005 RCT, Crossover TBI/SAH Øget ICP A 9 7,5% HTS i 6% dextran, 100 ml, infusion over 5 min. 20% mannitol, 200 ml (ækvimolær mængde) over 5 min. HTS/dextran gav signifikant større og længerevarende ICPfald end mannitol. Lille antal patienter. Cooper et al. 10 2004 Dobbelt blindet RCT TBI eller TBI og multi-systemiske traumer (90%). Systolisk BT <100 mmhg, ICP ukendt. 229 7,5% HTS, 250 ml bolus til præhospital resuscitation. LR, 250 ml bolus til præhospital resuscitation. Ingen signifikant forskel i ICP og CPP. Ingen signifikant forskel i neurologisk outcome (GOSE) ved udskrivelse og efter 6 mdr. Studie af resuscitation, ikke ICP-terapi. Initial ICP ukendt. 90% havde ikke kun TBI, men multisystemiske traumer. Harutjunyan et al. 17 2005 RCT Diverse, 10 med isoleret TBI. Alle med cerebralt ødem, GCS < 8, øget ICP. 32 7,2% HTS i 6% HES (200/0.5), infusion til ICP <15 mmhg. Gennemsnitligt 1.4 ml/kg. 15% mannitol, infusion til ICP <15 mmhg. Gennemsnitligt 1.8 ml/kg. Signifikant større ICPfald og CPP-stigning 30 og 60 min. efter HTS/HES end efter mannitol. Ingen bivirkninger. Heterogen patientgruppe, få patienter med samme patogenese. Vialet et al. 34 2003 RCT Svær TBI, ICP >25 mmhg i mere end 5 min. 20 7,5% HTS, 2 ml/kg bolus ved hver ICPforhøjelse. 20% mannitol, 2 ml/kg bolus ved hver ICPforhøjelse. HTS sænker ICP mere effektivt og i længere perioder end mannitol. Ingen bivirkninger ved HTS. De to grupper fik ikke ækviosmolære mængder (gennemsnitligt 361 og 175 mosm/bolus for hhv. HTS og mannitol). A Ved øget ICP forstås ICP 20 mmhg i mere end 5 min, med mindre andet er nævnt.
Rune Sort Hypertont saltvand til behandling af forhøjet ICP efter TBI 20 Tabel 2 Udvalgte kliniske forsøg med HTS-behandling efter TBI de seneste 10 år; Evidensklasse II og III Reference År Type af Type af Antal HTS- Kontrol- Resultater Svagheder studie patientskade patienter administation substans Khanna et al. 20 2000 Prospektivt observationsstudie. Svær TBI. Øget ICP A. Ingen effekt af øvrig behandling inklusiv sedation og mannitol. 10 børn 3% HTS, kont. infusion til ICP < 20mmHg ved hver ICP-forhøjelse. 7,6 dages behandling i gennemsnit. Ingen Øget serum- Na + viste signifikant at sænke ICP og øge CPP. Høj serum- Na + og serum-osmolaritet tåltes godt. Ingen kontrolgruppe, ikke randomiseret. Få patienter. Qureshi et al. 27 1998 Retrospektiv journalgennemgang. Diverse, 8 med TBI. 27 3% HTS, kont. infusion til serum- Na + på 145-155 mmol/l Ingen Øget serum-na + medførte nedsat ICP hos TBIpatienterne. Toleranceudvikling sås efter 72 timer. Heterogen patientgruppe. Retrospektivt. Ingen kontrol. Shackford et al. 30 1998 RCT TBI, GCS 13, Systolisk BT <90 mmhg 34 1,6% HTS, infusion til hæmodynamisk resuscitation. LR, infusion til hæmodynamisk resuscitation. Ingen forskel i ICP og outcome på trods af dårligere patienter i HTSgruppen. Initialt dårligere GCS og ICP i HTS-gruppen. Simma et al. 31 1998 RCT Svær TBI, GCS 3-8, ICP > 15mmHg 32 børn 268 mmol/l HTS. Behandlingsmål: Serum-Na + 145-155 mmol/l i 72 timer. LR (med 131 mmol/l natrium) i 72 timer. Mængde uoplyst. Begge sænker ICP. Ingen forskel i ICP og CPP i de to grupper. Højere serum- Na + assosieret med lavere ICP og højere CPP. Mindre dødelighed, komplikationer, antal interventioner, og tid på intensivafsnit med HTS. De givne mængder af HTS og LR bliver ikke oplyst. Ware et al. 36 2005 Retrospektiv journalgennemgang Svær TBI. Øget ICP. Udviklet tolerance overfor mannitol. 13 23,4% HTS, 30 ml bolus efter manglende effekt af anden behandling. 0.25-1.9 g/kg mannitol HTS havde betydelig længere effekt på ICP end mannitol. Ingen bivirkninger af HTS. Retrospektivt studie. Få patienter. A Ved øget ICP forstås ICP 20 mmhg i mere end 5 min, med mindre andet er nævnt.