9. Post ASCO Symposium

9. Post ASCO Symposium Gastrointestinale tumorer Øvre GI tumorer Eva Soelberg Vadstrup, Rigshospitalet Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 1

Agenda Esophagus- og ventrikel cancer Giver det en ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling? Er der fordele ved nye kombinationer af konkomitant kemoterapi? Fås et bedre respons ved intensiv adjuverende kemoterapi? Har taxaner en plads i neoadjuverende/1. linje behandling? Pancreas cancer Kan man nøjes med modificeret dosis af FOLFIRINOX - med samme effekt og mindre toksicitet? Neuroendokrine tumorer i gastrointestinalkanalen Betydning af Ki-67 index mht valg af behandling? Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 2

Ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling til 1.linje beh af lokal avanceret/metastatisk sygdom? Baggrund REAL 2 studiet (2008) 1 : Epirubicin + Oxaliplatin+ Capecitabin (EOC) Epirubicin + Cisplatin + 5 FU (ECF) OS 11,2 mdr OS 9,9 mdr 30-50% af adenocarcinomer i esophagus har EGFR overekspression 1 N Engl J Med 2008; 358:36-46 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 3

Ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling til 1.linje beh af lokal avanceret/metastatisk sygdom? Nyt fase 3 studie med 553 pt. #LBA4000, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 4

Ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling til 1.linje beh af lokal avanceret/metastatisk sygdom? #LBA4000, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 5

Ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling til 1.linje beh af lokal avanceret/metastatisk sygdom? #LBA4000, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 6

Ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling til 1.linje beh af lokal avanceret/metastatisk sygdom? #LBA4000, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 7

Er der ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling til 1.linje beh af lokal avanceret/metastatisk sygdom? Nej, ikke ved tillæg af Panitumumab til EOC-regimet, da det var associeret med dårligere OS Kunne skyldes det modificerede EOC-regime i Panitumumab-gruppen? Udvikling af udslæt har en prædiktiv rolle KRAS mutation formentlig negativ prognostisk faktor Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 8

Er der ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling til lokal avanceret/metastatisk sygdom? Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 9

Er der ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling til 1.linje beh af lokal avanceret/metastatisk sygdom? Ja, ved tillæg af trastuzumab til 1.linje (tostof)kombinationskemoterapi til HER2-positive patienter med adenocarcinom i øsofagus og ventrikel Ca 20% af adenocarcinomer er HER2-positive Indført som national standard i DK Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 10

Er der ekstra gevinst ved tillæg af targeteret behandling som 2.linje behandling?? Uafklaret! Studie Cetiri # BevIri Linje fase 2.Linje Fase II 2.Linje Random. Fase II No Endepunkt Behandling Effekt 63 RR Sek:PFS,OS Irinotecan + cetuximab RR 11% SD 37% mpfs 2,8 m mos 6,1 m 90 TTP Irinotecan+bevacizumab Irinotecan Afventer start # K.Schønnemann, Eur J Cancer 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 11

Er der fordele ved nye kombinationer af konkomitant kemoterapi til lokalavanceret c. esophagus? Baggrund Kemoradioterapi med Ciplatin/5FU er forholdsvis toksisk (20% har høj toksicitet). Fase II studie (97 pt) viste at FOLFOX gav en favorabel toksisk profil samtidig med klinisk respons på linje med Cis/5FU Conroy et al. Br J Cancer 2010; 103:1349-55 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 12

Er der fordele ved nye kombinationer af konkomitant kemoterapi til lokalavanceret c. esophagus? Nyt fase 3 studie med 267 pt. Primært endepunkt: PFS Sekundært endepunkt: OS, toksicitet og QoL #LBA4003, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 13

Er der fordele ved nye kombinationer af konkomitant kemoterapi til lokalavanceret c. esophagus? #LBA4003, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 14

Er der fordele ved nye kombinationer af konkomitant kemoterapi til lokalavanceret c. esophagus? Desuden: FOLFOX gav signifikant mere neurotoksicitet Cis/5FU gav signifikant mere nefrotoksicitet, mucositis og alopeci #LBA4003, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 15

Er der fordele ved nye kombinationer af konkomitant kemoterapi (FOLFOX) til lokalavanceret c. esophagus? Ja, i FOLFOX-regimet var der tendens til færre toksiske og pludselige dødsfald, mindre mucositis, hårtab og nefrotoksicitet, men mere neurotoksicitet. Da der var ens CR, PFS og OS i begge grupper, kunne FOLFOX være et godt regime til mere skrøbelige pt. OBS: Ikke et non-inferiort design! Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 16

Studie Regime No. Effekt P Cooper 1999 Fase III RTOG8501 KRT cis/5fu + 50 Gy RT 64 Gy 60 61 8yr: 22% 8yr: 0% P<.001 84% SCC T1/T2 92% Øsof.+cardia Minsky 2002 Fase III KRT cis/5fu + 50 Gy KRT cis/5fu + 64,8 Gy 109 109 2yr: 40% 2yr: 31% n.s. Bedenne 2007 Fase III KRT (cis/5fu + 46 Gy) +kirurgi KRT (cis/5fu + 66 Gy) 129 130 2yr: 34% 2yr: 40% n.s. 90% SCC Øsof. Lledo 2011 Fase II EraFox Folfox x 2 + C efterfulgt af konkom. Folfox + C + 50,4 Gy 80 RR 77% 65% SCC Øsof.+cardia Haagen 2012 Fase III CROSS KRT (carbo/taxol) +S S 178 188 mos 49 m mos 24 m HR 0,66 p=0,003 75% ADC Øsof. + cardia

Kemoradioterapi - øsofaguscancer Definitiv kemoradioterapi: lokalavanceret, ikkeresektabel sygdom og medicinsk inoperable Neoadjuvant kemoradioterapi: resektabel sygdom Lerfox-C Design Inklusion Oxaliplatin, 5FU, Cetuximab og RT 50 Gy Multicenter, faseii ADC eller SCC, esophagus og cardia Lokalavanceret, ikke-resektabel, medicinsk inoperabel Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 18

Fås et bedre respons ved intensiv adjuverende kemoterapi efter resektion af cardia- og ventrikelcancer? Baggrund Meta-analyse 1 viste en lille gevinst ved adjuverende 5FU end kirurgi alene Derfor kunne det være interessant at undersøgt om et mere intensivt adjuverende regime vil resultere i forlænget DSF og OS. 1 GASTRIC, JAMA 2010 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 19

Fås et bedre respons ved intensiv adjuverende kemoterapi efter resektion af cardia- og ventrikelcancer+ #LBA4001, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 20

Fås et bedre respons ved intensiv adjuverende kemoterapi efter resektion af cardia- og ventrikelcancer? Stort antal pt Mange D2- resektioner #LBA4001, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 21

Fås et bedre respons ved intensiv adjuverende kemoterapi efter resektion af cardia- og ventrikelcancer? #LBA4001, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 22

Fås et bedre respons ved intensiv adjuverende kemoterapi efter resektion af cardia- og ventrikelcancer? Median follow-up tid: 48 mdr Høj 5 års overlevelse: 52,2% #LBA4001, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 23

Fås et bedre respons ved intensiv adjuverende kemoterapi (FOLFIRI -> Docetaxel+Cis) efter resektion af cardia- og ventrikelcancer? Nej, det mere intensive regime resulterede ikke i forlænget DFS eller OS sammenlignet med 5FU Tilgengæld var der meget højere toksicitet Den fantastisk høje 5 års overlevelse i begge grupper kan formentlig forklares ud fra den høje frekvens af D2 resektioner (>75%) Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 24

Fås et bedre respons ved intensiv adjuverende kemoterapi (FOLFIRI -> Docetaxel+Cis) efter resektion af cardia- og ventrikelcancer? Nej, og adjuverende kemoterapi er ikke standard Perioperativ kemoterapi (3 serier kemoterapi før og 3 serier kemoterapi efter operation) er standard til resektabelt adenocarcinom i øsofagus og ventrikel Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 25

Metaanalyse Gebski 2011 KT-S vs. S 2062 ptt 10 studier Ingen effekt for SCC Adenoc: HR 0,83, p=.01 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 26

Har taxaner en plads i behandlingen? Neoadjuverende 1. linjebehandling Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 27

NeoFLOT Har taxaner en plads i behandlingen? Neoadjuverende behandling Fase II studie med 58 pt med resektabel cardia- og ventrikelcancer 6 serier 5FU, Oxaliplatin og Docetaxel givet hver anden uge. Primært endepunkt: R0-resektionsrate Resultat:. R0-resektionsrate 86 % 43/50 pcr 20 % 10/50 PD (under behandlingen) 7 % 4/58 Dosisreduktion 43 % 25/58 Grad 3/4 neutropeni 29 % 8/58 Grad 3/4 diare 14 % 14/58 Mortalitet 3,4 % 2/58 Konklusion: Veltolereret og meget effektivt #4072, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 28

TFOX Har taxaner en plads i behandlingen? 1. linje behandling Fase II studie med 41 pt tidl ubehandlet avanceret cardia- og ventrikelcancer ~7,6 serier Docetaxel, 48-timers 5FU og Oxaliplatin - givet hver anden uge Resultat: ORR (n=26) 63,4% PFS 6,5 mdr (5,0-10,9) OS 12,1 mdr (7,3-15,3) Grad 3/4 toksicitet, primært neutropeni og neuropati. 20 pt 48% Efterfølgende R0-resektion 6 pt 15% Efterfølgende R1/R2 resektion 2 pt 5% Efterfølgende kemoradioterapi 2 pt 5% Konklusion: Tyder på en toksicitetsprofil favorabel ift DCF. Bør testes i RCT #4087, ASCO 2012 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 29

Har taxaner en plads i behandlingen af esophagus og ventrikelcancer? Ja, kunne være del af præoperativt regime eller 1. linjebehandling med FOLFOX Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 30

Har taxaner en plads i behandlingen? Ja! Undersøges i dansk fase II protokol TEX (docetaxel, oxaliplatin, capecitabin), 1.linje Standard som 2.linje (docetaxel monoterapi) Phase III study of Docetaxel,Cisplatin and Flourouracil compared with Cisplatin and Floururacil as First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer Van Cutsem et al, JCO 2006 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 31

Pancreas cancer Kan man nøjes med modificeret dosis af FOLFIRINOX? - med samme effekt og mindre toksicitet? FOLFIRINOX = 5 FU Leukovorin Irinotecan Oxaliplatin Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 32

Kan man nøjes med modificeret dosis af FOLFIRINOX? Baggrund Siden 1996 har Gemcitabin været hjørnestenen i behandlingen af c. pancreatis medfølgende en median overlevelse på 5-6 mdr og en 1-års overlevelse på ca. 20 %. 1 GASTRIC, JAMA 2010 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 33

Kan man nøjes med modificeret dosis af FOLFIRINOX? Baggrund Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 34

Kan man nøjes med modificeret dosis af FOLFIRINOX? Mindre toksicitet: GI gener 20% Knoglemarssuppression 6% Neuropati 5-15% Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 35

Kan man nøjes med modificeret dosis af FOLFIRINOX? Ja, ud fra retrospektive erfaringer ser det ud til at et modificeret FOLFIRINOX regime er lige så effektivt, men mindre toksisk end det ikke-modificerede FOLFIRINOX regime. Pågående studier vil prospektivt evaluere FOLFIRINOX som adjuverende behandling, som behandling til lokalavanceret c. pancreas, i kombination med targeterede stoffer, i modificeret dosis Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 36

Kan man nøjes med modificeret dosis af FOLFIRINOX? Folfirinox tilbydes i DK til udvalgte patienter i god PS 14 ongoing studies på clinicaltrials.gov Ny dansk fase II protokol på vej: Folfirinox efterfulgt af KRT til LAPC Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 37

Neuroendokrine tumorer i Gastrointestinalkanalen Betydning af Ki-67 index mht valg af behandling? Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 38

Betydning af Ki-67 index mht valg af behandling af GI NEC? The Nordic NEC Study Verdens største undersøgelse af demografiske og terapeutiske data på 305 (nordiske) patienter med GI NEC Median overlevelse med platin + etoposid: 11 mdr. Multivariat analyse: Ki67 mellem 20% og 55% giver ringere responsrate, men samtidig bedre overlevelse (mediant 14 mdr) end ved Ki67 > 55% (10 mdr). Ligegyldigt om carboplatin eller cisplatin eller tillæg af tredje stof. #4015 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 39

Betydning af Ki-67 index mht valg af behandling af GI NEC? #4015 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 40

Betydning af Ki-67 index mht valg af behandling af GI NEC? Ja, data indikerer således, at der er tale om forskellige undergrupper Ki-67 index </>55%. Dette bør tages ind i designet af prospektive behandlingsstudier og dermed på et tidspunkt med i overvejelserne omkring valg af behandling af GI NEC. Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 41

Tak for opmærksomheden Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 42

Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 43

Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 44

Hepatocellulært carcinom (HCC) Effekt af nye targeterende stoffer? Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 45

Effekt af nye targeterende stoffer i behandlingen af HCC? Indtil nu er Sorafinib det eneste systemiske stof til behandling af ikke-resektabel HCC. Der mangler stoffer til 2. linjebehandling. Fase 2 studie: Tivantinib (MET-inhib) Egentlig 3 arme: 1) 360 mg x 2 dgl. 2) 240 mg x 2 dgl. 3) Placebo 360 mg -> 240 mg grundet grad >3 neutropeni Forlænget TTP, men ikke OS (6,6 mdr vs 6,2 mdr) Høj MET var en positiv prognostisk faktor (OS 9 mdr vs 3,8 mdr) Cabozantinib (MET-inhib) 12 uger open label beh med Cabozantinib og herefter randomisering til Cabozantinib eller Placebo PFS: For få patienter til dette endepunkt! Toksicitet: På linje med andre VEGFR TKI s #4006, #4007 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 46

Effekt af nye targeterende stoffer i behandlingen af HCC? Tja Pt med høj MET ser ud til at kunne have fordel af behandling med MET inhibitorer Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 47

Kan man identificere patienter med stor risiko for toksicitet af FOLFIRINOX behandling? Enzymet UGT1A1 er med i nedbrydningen af den aktive metabolit af Irinotecan, hvorfor man regner med at pt med forskellig genotype UGT1A1 kan tolerere forskellige doser Irinotecan. Et nyt fase 1 studie skal derfor undersøge den optimale dosis for 3 forskellige genotyper Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 48

Kan man nøjes med modificeret dosis af FOLFIRINOX? -Også retrospektivt: Sammenlignet med fase 3 studiet, havde Yale pt signifikant mindre grad af -Fatigue -Neutropeni Og på trods af dosis modifikation, var RR, PFS og OS ikke signifikant forskellig fra historiske kontroller. Derfor udføres i øjeblikket fase 2 studie med modificeret dosis. #e14534 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 49

Har taxaner en plads i behandlingen? 2. linje behandling til avanceret cardia- og ventrikelcancer WJOG4007 trial (Japansk studie). Formål: Sammenligne Irinotecan (CPT-11) 150 mg/m 2 hver anden uge med ugentlig Paclitaxel 80 mg/m 2 til pt, der er progredieret på Cis/5FU Metode: 223 pt. Primær endepunkt: OS. Sekundære endepunkter: PFS, ORR og AE s. Resultater: CPT-11 Paclitaxel HR (95%CI), P-værdi Median OS 8,4 mdr 9,5 mdr 1,132 (0,86-1,49), p=0,38 Median PFS 2,3 mdr 3,6 mdr 1,14 (0,88-1,49), p=0,33 ORR 13,6% (12/88) 20,9% (19/91) p=0,20 Ingen forskel i hæmatologisk toksicitet, men mere anorexi og hyponatriæmi i CPT-11 gr. og mere neurotoksicitet i Paclitaxelgr. Konklusion: Ingen forskel på behandlingerne #4002 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 50

Har taxaner en plads i behandlingen? 2. linje behandling til avanceret gastro-esophageal cancer Tesetaxel oralt administreret Taxan Baggrund: I prækliniske studier er Tesetaxel associeret med mindre neurotoksicitet end taxaner til IV-administration og giver ikke hyperreaktivitets reaktioner. Muligvis mere potent antitumor aktivitet. Metode: 24 pt.tesetaxel per os hver 3. uge startdosis 27 mg/m 2 øget til 35 mg mg/m 2 afhængig af tolerance. Primært endepunkt: ORR. Sekundært endepunkt: OS. Resultater: ORR = 21%, (SD = 33%, PD = 46%). Grad 3/4 neutropeni: 41% Grad 3 neuropati: 15% Ingen febril peni, ingen hypersensitivitetsreaktioner Konklusion: ORR lader til at være på niveau med Docetaxel, men uden hypersensitivitetsreaktioner. Afventer svar på kombi med Xeloda. Overall survival Median (mo) - Events/N 10/27 % 37.0% #4077 Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 51

A randomized controlled phase II study of the prophylactic effect of urea-based cream on the hand-foot skin reaction associated with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. SOR was administered 800 mg daily. Urea-based cream was given twice daily for up to 12 weeks starting on Day 1. Grade 2 HFSR; n=96 (21.9%) patients Arm A versus n=126 (29.2%) patients in Arm B, p=0.1638. The median time to the first HFSR event was 2.5 fold longer in Arm A compared to Arm B; 84 days (95% CI 45-93 days) in Arm A and 34 days (95% CI 29-43 days) in Arm B (p<0.001). Eva Soelberg Vadstrup, MD PhD 52