Ved hvilken gestationsalder er det sikkert at sætte fødslen i gang?

Ved hvilken gestationsalder er det sikkert at sætte fødslen i gang? Risici for barnet ved ikke-medicinsk indiceret fødsel < uge 39+0 Tværfagligt Obstetrisk Forum 1/11-14 Julie Glavind, hoveduddannelseslæge, ph.d. Regionshospitalet Randers, Julie.glavind@dadlnet.dk

Afgrænsning af emnet Ikke-medicinsk indiceret induktion eller sectio Risici for barnet Uge 37: 37+0 til 37+6 Uge 38: 38+0 til 38+6 Osv.

Timing of Indicated Late-Preterm and Early-Term Birth Catherine Y. Spong, MD, Brian M. Mercer, MD, Mary D Alton, MD, Sarah Kilpatrick, MD, PhD, Sean Blackwell, MD, and George Saade, MD Obstetrics and Gynecology 2011

Er til termin ikke godt nok? Definition Gestationsalder Early term 37+0-38+6 Full term 39+0-40+6

Hvad øger fødsel uge 37+38 risikoen for på kort sigt Neonatal mortalitet Neonatal indlæggelse Neonatal respiratorisk morbiditet Respiratorisk distress syndrom Transitorisk tachypnø Persisterende pulmonal hypertension Hyperbilirubinæmi

og på længere sigt Chan 2014: Dårligere læse-, skrive-, matematik-, tale- og lyttekundskaber i 7 års alderen Mackay 2010: Mere specialundervisning i skolen Noble 2012: Dårligere læse og matematik kundskaber i 3. klasse Poulsen 2013: Dårligere læse- og matematikkundskaber i 7 års alderen Yang 2010: Lavere IQ i 6 års alderen Rose 2013: Ringere psykomotorisk og mental udvikling 1 års alderen Dietz 2012*: Øget risiko for indlæggelse + øget risiko for 13+ skadestuebesøg op til 1 års alderen

JAMA Paediatrics 2013 > 29.000 fødsler 37+38 (27%) versus 39-40 (73%) Effektmål Neonatal indlæggelse, respiratorisk morbiditet, varighed af indlæggelse, iv-væske, iv-antibiotika

JAMA Paediatrics 2013

JAMA Paediatrics 2013 Analyser justerede for Køn, prenatal care, mors alder, fødselsmåde, etnicitet Ingen confounder kontrol vedrørende Indikation for fødsel, induktioner, graviditetskomplikationer

Risici for barnet ved ikke-medicinsk indiceret fødsel < uge 39+0

Hvilke svar har vi på spørgsmålet? Studiedesign Exponering: Før vs. efter uge 39 Randomiseret studie elektivt sectio Randomiseret elektiv studie pp.med Findes det? Styrker + Svagheder - Ja Nej + Meget lav risiko for bias - Begrænset mængde oplysninger Cohorte studie elektivt sectio Cohorte studie elektiv pp.med Historisk cohorte dvs. før vs. efter procedureændringer. Ja Ja Ja + Store datasæt - Kun elektive kvinder i fødsel ekskluderes. Confounding by indication! Hvad var indicerede fødsler? + Pragmatisk ligner den kliniske virkelighed Udfordring: Hvad skal være i nævneren? + Betydning på institutionsniveau - Effekten af procedureændringen isoleret set svær at bedømme

Exponering og udfald På hvilket niveau kan vi skelne gestationsalder? Dage? Uger? Før eller efter uge 39+0? Hvad måler vi på: Mortalitet, neonatal indlæggelse, neonatal morbiditet? Hvad med morbiditet for moderen? (ikke emnet i dag)

Hvilke svar har vi på spørgsmålet? Studiedesign Exponering: Før vs. efter uge 39 Randomiseret studie elektivt sectio Randomiseret studie elektiv pp.med Cohorte studie elektivt sectio Cohorte studie elektiv pp.med Historisk cohorte dvs. før vs. efter procedureændringer. Findes det? Styrker + Svagheder - Ja Nej Ja + Meget lav risiko for bias - Begrænset mængde oplysninger + Store datasæt - Kun elektive kvinder i fødsel ekskluderes. Confounding by indication! Hvad var indicerede fødsler? Ja + Udfordring: Hvad skal være i nævneren? Ja + Betydning på institutionsniveau - Effekten af procedureændringen isoleret set svær at bedømme

Randomiseret studie 38 vs. 39 uger Formål At sammenligne neonatal indlæggelse og morbiditet efter elektivt sectio i uge 38+3 og 39+3 1274 kvinder Primære effektmål Neonatal indlæggelse indenfor 48 timer efter fødslen Analyser ved intention-to-treat

Forskel i gestationsalder mellem de to grupper på 6 dage (median). 38 +3 uger (n = 635) 39 +3 uger (n = 637) Relativ risiko (95% konfidens) Neonatal indlæggelse indenfor 48 timer 88 (13.9%) 76 (11.9%) 0.86 (0.65 1.15)

Hvilke svar har vi på spørgsmålet? Studiedesign Exponering: Før vs. efter uge 39 Randomiseret studie elektivt sectio Randomiseret elektiv studie pp.med Findes det? Styrker + Svagheder - Ja Nej + Meget lav risiko for bias - Begrænset mængde oplysninger Cohorte studie elektivt sectio Cohorte studie elektiv pp.med Historisk cohorte dvs. før vs. efter procedureændringer. Ja Ja Ja + Store datasæt - Kun elektive kvinder i fødsel ekskluderes. Confounding by indication! Hvad var indicerede fødsler? + + Pragmatisk ligner den kliniske virkelighed Udfordring: Hvad skal være i nævneren? + Betydning på institutionsniveau - Effekten af procedureændringen isoleret set svær at bedømme

Kohortestudier elektivt sectio Tita, New England Journal of Medicine 2009 Wilmink, American Journal of Obstetrics and Gynecology 2010 Inklusion Elektivt sectio Singleton, sectio antea N=13,258 Periode: 1999-2002 Elektivt sectio Singleton N=20,973 36% af kvinderne primipara Periode: 2000-2006 Exclusion Flerfold, malformationer, women with other medical or obstetrical conditions that would warrant early or immediate delivery. Veer, vandafgang, flerfold, mothers with adverse medical and obstetrics history and/or complications of pregnancy

Tita Wilmink Primære effektmål = composite neonatalt Primære effektmål Uge 38+4-38+6 versus uge 39 Death, adverse respiratory outcomes, hypoglycemia, newborn sepsis, necrotizing enterocolitis, hypoxic ischemic encephalopathy, cardiopulmonary resuscitation or ventilator support within 24 hours after birth, ph < 7.0, 5- minute Apgar score 3, admission to the NICU 15.3 % uge 37, OR 2.1 11.0 % uge 38, OR 1.5 8.0 % uge 39 Neonatal mortality, severe resuscitation, sepsis, respiratory complications, respiratory support, hypoglycemia, neurologic morbidity, admission to the NICU, admission to any neonatal ward 5 days, and 5- minute Apgar score 3. 20.6 % uge 37, OR 2.4 12.5 % uge 38, OR 1.4 9.5 % uge 39 1.21 (1.04-1.40) 1.3 (1.1-1.4)

Obstetrics and Gynecology 2013 19 US institutioner over 4-årig periode N=23.749 repeat cesarean sections Exponering: Gestationsalder ved repeat sectio Sammenligning: Expekterende behandling (senere indiceret sectio + elektivt sectio + sectio pga. fødsel) Effektmål: Composite neonatal (død, respiratorisk morbiditet, necrotizerende enterocolitis, sepsis, respirator, kramper, encephalopati, sepsis, neonatal indlæggelse, apgar 5 3)

Neonatalt composite Odds ratio med 95% konfidens 37 1.71 (1.45 2.01) 38 1.44 (1.28 1.62) 39 0.83 (0.71 0.97) 40 0.57 (0.42 0.76)

Neonatal respiratorisk morbiditet efter elektivt sectio uge 38 og 39 Forfatter (effektmål) 38 uger 39 uger Bailit (Respirator) 13 (1.1) 6/555 (1.1) OR 1.0 (0.4-3.4) Balchin (RDS eller TTN) Caucasian 179 (2) Asians 13 (0.1) African 14 (2) Caucasian 38 (0.1) Asians 8 (1.3) African 4 (1.3) OR 2.1 (1.5-3.1) OR 0.7 (0.3; 1.9) OR 1.5 (0.5; 6.2) Chiossi (RDS og TTN) Sammenligner med expekterende gruppe RDS 98 (2.1) TTN 196 (4.3) RDS 178 (1.3) TTN 439 (3.2) OR 1.6 (1.3-2.1) OR 1.3 (1.1-1.6) Doan (composite) 100 (1.2) (37+38 uger) 28 (0.5) (39-41 uger) OR adj. 2.7 (1.8-4.2) Ertugrul (RDS eller TTN) 27 (2.8) 6 (1.7) OR adj. 1.7 (0.7 4.0)

respiratorisk morbiditet fortsat Glavind (composite) 57 (9.0) 43 (6.8) OR 1.4 (0.9-2.1) Hansen (Respiratory morbidity) 60 (5.1) 23 (2.1) OR 2.5 (1.5-4.2) Hefny (composite) 25 (25) 11 (11) OR 2.7 (1.3 5.8). Melamed (composite) 19 (7.2) 5 (4.4) OR 1.7 (0.6-5.9) Mohammed (RDS) 14 (4.6) (<39 +0 uger) Morrison (Neonatal indlæggelse pga. RDS eller TTN) Nir (Dyspnø) 11 (2.0) (37+38 uger) 2 (1.6) ( 39 +0 uger) OR 2.9 (0.6-26.5) 45 (4.2) 9/505 (1.8) OR 2.5 (1.2-5.8) 4 (0.8) ( 39 +0 uger) OR 2.1 (0.6-9.2) Tita (RDS eller TTN) 213 (5.5) 221 (3.5) OR adj. 1.7 (1.4 2.1) Wilmink (composite) 356 (3.5) 136 (2.1) OR adj. 1.7 (1.4 2.1)

Neonatal indlæggelse efter planlagt sectio uge 38 og 39 Forfatter (type indlæggelse) 38 uger 39 uger Bailit (NICU) 97 (9.6) 92 (7.9) OR 1.2 (0.9; 1.7) Chiossi (NICU) 493 (10.3) 1083 (7.9) OR 1.4 (1.2; 1.6) OR 1.0 (0.7; 1.5) OR 2.3 (0.9; 5.5) Clark (Neonatal) Repeat 58 (8.3) Primært 16 (16.5) (38 uger) Repeat 62 (8.0) Primært 12 (7.8) (39+ uger) Ertugrul (NICU) 76 (7.8) 28 (7.8) OR 1.0 (0.6; 1.6) Glavind (Neonatal) 88 (13.9) 76 (11.9) OR 1.2 (0.8; 1.7) Hefny (NICU) 6 (6) 3 (3) OR 2.0 (0.5; 8.5) Melamed (NICU) 21 (8.0) 8 (7.1) OR 1.1 (0.5; 3.1)

neonatal indlæggelse fortsat Mohammed (NICU) 14 (4.6) 2 (1.6) (<39+0 uger) ( 39+0 uger) OR 2.9 (0.6; 26.5) Nicoll (NICU) 13 (10.5) 6 (4.6) OR 2.4 (0.8; 8.0) Nir (NICU) 26 (4.4) 11 (2.6) (37+38 uger) ( 39+0 uger) OR 1.8 (0.9; 4.2) Parikh (NICU) 183 (4.6) 343 (3.4) OR 1.4 (1.1; 1.7) Tita (NICU) 316 (8.1) 382 (5.9) OR adj. 1.5 (1.3-1.7) Wilmink (NICU) 32 (0.3) 16 (0.2) OR adj. 1.3 (0.7-2.3)

Hvilke svar har vi på spørgsmålet? Studiedesign Exponering: Før vs. efter uge 39 Randomiseret studie elektivt sectio Randomiseret elektiv studie pp.med Findes det? Styrker + Svagheder - Ja Nej + Meget lav risiko for bias - Begrænset mængde oplysninger Cohorte studie elektivt sectio Cohorte studie elektiv pp.med Historisk cohorte dvs. før vs. efter procedureændringer. Ja Ja Ja + Store datasæt - Kun elektive kvinder i fødsel ekskluderes. Confounding by indication! Hvad var indicerede fødsler? + Ligner den kliniske virkelighed Udfordring: Hvad skal være i nævneren? + Betydning på institutionsniveau - Effekten af procedureændringen isoleret set svær at bedømme

Stock et al. 2012 Skotsk kohorte studie, 1981-2007 data Singletons, 37-41 uger, N=176.136 Exponering: Gestationsalder ved elektiv induktion Sammenligning: Ekspekterende behandling til 1. Fødsel i en senere gestationsuge 2. Fødsel i samme eller en senere gestationsuge Effektmål Perinatal mortalitet Indlæggelse på neonatalafsnit

Stock et al. 2012 Perinatal mortalitet (stillbirth og død 1. levemåned) lavere odds ved elektiv induktion i alle gestationsaldre (37-41) Indlæggelse på neonatalafsnit højere odds ved elektiv induktion i alle gestationsaldre (uge 37-40)

Elective Induction of Labor at Term Compared With Expectant Management Maternal and Neonatal Outcomes Darney et al. Obstetrics and Gynecology 2013 Californisk retrospektivt kohorte studie N=362.154 fødsler, 37-40 uger Exponering: Gestationsalder ved elektiv induktion Sammenligning: Ekspekterende behandling (fødsel i efterfølgende uge eller senere op til 42 uger). Effektmål Maternelle og neonatale

Elective Induction of Labor at Term Compared With Expectant Management Maternal and Neonatal Outcomes Darney et al. Obstetrics and Gynecology 2013

Elective Induction of Labor at Term Compared With Expectant Management Maternal and Neonatal Outcomes Darney et al. Obstetrics and Gynecology 2013

Elective Induction of Labor at Term Compared With Expectant Management Maternal and Neonatal Outcomes Blair G. Darney et al. Obstetrics and Gynecology 2013 Konklusion Hyperbilirubinæmi risiko øget ved elektiv induktion uge 37 og 38 Ikke andre neonatale risici øget ved induktion

OBSTETRICS Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term pregnancies Kelly S. Gibson, MD; Thaddeus P. Waters, MD; Jennifer L. Bailit, MD, MPH AJOG 2014 12 US institutions 2002-2008 37-41 uger, singleton, hovedstilling, N=131.243 kvinder, low-risk Medicinske komplikationer ekskluderet, men graviditetsrelaterede komplikationer beholdt. Exponering: gestationsalder ved induktion Sammenligning: Ekspekterende behandling (indicerede induktioner + spontan vaginal fødsel) Neonatal composite effektmål: Perinatal død, respiratorisk morbiditet, sepsis, fødselsskader m.m.

OBSTETRICS Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term pregnancies Kelly S. Gibson, MD; Thaddeus P. Waters, MD; Jennifer L. Bailit, MD, MPH AJOG 2014 Hos nullipara fra uge 38 og frem en lavere risiko for neonatale komplikationer Kun meget få tilfælde af perinatal død

OBSTETRICS Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term pregnancies Kelly S. Gibson, MD; Thaddeus P. Waters, MD; Jennifer L. Bailit, MD, MPH AJOG 2014 Samme mønster hos multipara

Ny viden på vej A Randomized Trial of Induction Versus Expectant Management (ARRIVE) Expectant management (unless a medical indication arises) until at least 40 weeks 5 days. Elective induction of labor between 39 weeks 0 days and 39 weeks 4 days Estimated Enrollment: 6000 Study Start Date: March 2014 Estimated Primary Completion Date: June 2016 Primary Outcome Measures: composite of severe neonatal morbidity and perinatal mortality The composite includes any one of the following: Antepartum, intrapartum, or neonatal death, Intubation, continuous positive airway pressure (CPAP) or high-flow nasal cannula (HFNC) for ventilation or cardiorespiratory support within first 72 hours. Apgar 3 at 5 minutes. Neonatal encephalopathy as defined by Shankaran et al. Seizures. Sepsis. The diagnosis of sepsis will require the presence of a clinically ill infant in whom systemic infection is suspected with a positive blood, CSF, or catheterized/suprapubic urine culture; or, in the absence of positive cultures, clinical evidence of cardiovascular collapse or an unequivocal X-ray confirming infection. Pneumonia confirmed by X-ray or positive blood culture. Meconium aspiration syndrome Birth trauma (bone fractures, brachial plexus palsy, other neurologic injury, retinal hemorrhage facial nerve injury). Intracranial hemorrhage or subgaleal hemorrhage. Hypotension requiring pressor support

OBSTETRICS Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term pregnancies Kelly S. Gibson, MD; Thaddeus P. Waters, MD; Jennifer L. Bailit, MD, MPH AJOG 2014 We hope this prospective trial will add clarity to the issue of mode of delivery in the full term period, though we believe this paper and the paper by Darney et al demonstrate the need to consider lowering gestational age at study entry to earlier in the term period.

Hvilke svar har vi på spørgsmålet? Studiedesign Exponering: Før vs. efter uge 39 Randomiseret studie elektivt sectio Randomiseret elektiv studie pp.med Findes det? Styrker + Svagheder - Ja Nej + Meget lav risiko for bias - Begrænset mængde oplysninger Cohorte studie elektivt sectio Cohorte studie elektiv pp.med Tværsnitsstudier før versus efter procedureændringer Ja Ja Ja + Store datasæt - Kun elektive kvinder i fødsel ekskluderes. Confounding by indication! Hvad var indicerede fødsler? + Pragmatisk ligner den kliniske virkelighed Udfordring: Hvad skal være i nævneren? + Betydning på institutionsniveau - Effekten af procedureændringen isoleret set svær at bedømme

Før versus efter Oshiro 2009 (n=160.000) Ingen stigning i neonatale komplikationer Fald i stillbirth uge 37+38 Clark 2010 (n=35.000) Ingen stigning i stillbirth (0.69% to.71%, P=0.38) Nedsat risiko for neonatal intensiv indlæggelser (8.9% til 7.5%, P<0.001)

Før versus efter Ehrenthal 2010 (n=24.000)* Ingen ændring i risiko for neonatal intensiv indlæggelse Stigning i macrosomia (aor=1.11; CI 1.01-1.22) Stigning i stillbirth (3 før versus 6 efter; RR=3.67 (CI 1.02-13.15)) Oshiro 2013 (n=66.000) Ikke-signifikant lavere risiko for neonatal indlæggelse (1.5% to 1.2%, P=0.24) Ingen stigning i føtal mortalitet uge 37-41

Konklusion Risikoen for neonatal mortalitet og morbiditet er højere ved fødsel i uge 37 eller 38 end i uge 39 Vi kan ikke diskrimere gestationsalderen bedre end i hele uger

ELEKTIVT SECTIO Konklusion Observationelle studier er mange og næsten entydige: Neonatale komplikationer lavest omkring uge 39 og efter Det eneste randomiserede studie dog ikke fundet signifikante forskelle på neonatal morbiditet uge 38 og 39

Konklusion INDUKTION 1 studie finder lavere perinatal mortalitet ved elektiv induktion uge 37 eller 38, men højere risiko for neonatal indlæggelse 2 studier finder lavere risiko for neonatale komplikationer ved elektiv induktion i uge 38 (men ikke 37)

Neonatal complications of term pregnancy: rates by gestational age increase in a continuous, not threshold, fashion Caughey et al. AJOG 2005 Tak for opmærksomheden Julie.glavind@dadlnet.dk