Vaccination af børn født af mødre fundet hepatitis B positive i Danmark 2006-2010

i Vaccination af børn født af mødre fundet hepatitis B positive i Danmark 2006-2010 Vaccinationsdækning og risikofaktorer for mangelfuld vaccination Hepatitis B vaccination of children born to HBsAg positive mothers in Denmark, 2006-2010 Vaccination coverage and risk factors for incomplete vaccination Afhandling Master of Public Health Asja Kunøe, læge Københavns Universitet, 2012

ii Indholdsfortegnelse 1 Forord og taksigelser 1 2 Resumé 2 2.1 Dansk 2 2.2 English 3 3 Introduktion 5 3.1 Baggrund 5 3.2 Hepatitis B om sygdommen 5 3.3 Hepatitis B i verden 6 3.4 Hepatitis B blandt gravide i Danmark 6 3.5 Screening af gravide 7 3.6 Forebyggelse af mor-til-barn smitte 8 3.7 Formål 12 3.8 Hypoteser 12 4 Materiale og metoder 12 4.1 Design 12 4.2 Datakilder- og indsamling 13 4.2.1 Database med oplysninger fra månedsopgørelser og individuelle indberetninger fra blodbankerne 13 4.2.2 Database over monitoreringen af den to-årige forsøgsperiode med generel screening af gravide for hepatitis B 13 4.2.3 Det Centrale Personregister (CPR-registeret) 14 4.2.4 Sygesikringsregistret 14 4.2.5 Fødselsregisteret 16 4.2.6 Fødeafdelinger i Danmark 16 4.2.7 Praktiserende læger 17 4.3 Studiepopulationen og dannelsen af kohorten 18 4.4 Afgrænsning af vaccineret til tiden 19 4.5 Risikofaktorer 20 4.5.1 Moderens oprindelsesland/geografisk oprindelse 20 4.5.2 Fødested 21 4.5.3 Fødselsår 21 4.5.4 Moderen fulgt op under og efter graviditeten 21 4.5.5 Moderens alder 21 4.5.6 Samlet antal år i Danmark før barnets fødsel 22 4.6 Statistiske analyser 22 4.7 Godkendelser og etiske overvejelser 22 4.8 Litteratursøgning 23 5 Resultater 23 5.1 Beskrivelse af mødrene 24 5.2 Vaccination af børnene 24 5.3 Risikofaktoranalyser for ingen vaccination ved fødslen og for manglende vaccinationer ved alderen 15 måneder 29 6 Diskussion 34 6.1 Materiale og metoder styrker og svagheder 34

iii 6.1.1 Studiedesign 34 6.1.2 Power 35 6.1.3 Bias 35 6.1.4 Afgrænsning af vaccineret til tiden 36 6.2 Diskussion af resultater 37 6.2.1 Kommentar til beskrivelse af mødrene 37 6.2.2 Diskussion af resultaterne af vaccinationsopgørelsen 37 6.2.3 Diskussion af resultaterne af risikofaktoranalyserne 40 6.2.4 Validitet 42 6.3 Perspektiver - Implikationer for praksis og forskning 42 6.3.1 Implikationer for forebyggelse i praksis 42 6.3.2 Implikationer for yderligere forskning 43 6.4 Konklusioner 43 7 Referencer 45 8 Bilag 50 8.1 Oplysningsseddel fra blodbankerne: Månedlig opgørelse over gravide screenet for hepatitis B, hiv og syfilis 50 8.2 Oplysningsseddel fra blodbankerne: Oplysning om gravid positiv for HBsAg, hiv eller syfilis 51 8.3 Kopi af brev til den ledende overlæge på obstetrisk afdeling 52

1 1 Forord og taksigelser Denne afhandling under Master of Public Health - uddannelsen, Københavns Universitet, er udarbejdet på Epidemiologisk afdeling, Statens Serum Institut. Det er et ønske, at den kan være med til at få flere børn født af mødre med kronisk hepatitis B vaccineret fuldt og rettidigt. Først tak til alle jordmødre, sekretærer, sygeplejersker, journalmedarbejdere og læger på landets fødeafdelinger og hos de praktiserende læger, der har fundet data frem, som ikke fandtes i registrene. Tak til de ledende overlæger på landets fødeafdelinger for at give lov til kontakt vedrørende udlevering af oplysninger. Stor tak til mine vejledere afdelingschef Kåre Mølbak og afdelingslæge Susan Cowan, Epidemiologisk afdeling, for muligheden for at udføre dette studie på afdelingen, for diskussion og kommentarer til studiets opbygning og for god hjælp, opbakning og engageret rådgivning undervejs. Tak til Kenn Schultz Nielsen, Epidemiologisk afdeling der har overført data fra centrale registre. Tak til Michael Galle, Epidemiologisk afdeling, der har overført data fra centrale og lokale registre og introduceret Access-verdenen. Tak til statistiker Jens Nielsen, Epidemiologisk afdeling, for effektiv hjælp til de mere avancerede analyser og engagerede diskussioner om fremstilling af data. Tak til sygeplejersker Lisbeth Knudsen og Annette Hartvig Christensen, og afsnitssekretær Linda Roth, Epidemiologisk afdeling, for diverse opslag af børn og mødre. I afhandlingen er de tabeller og figurer der er tiltænkt at skulle benyttes i en videnskabelig artikel på engelsk. Øvrige tabeller er på dansk. Asja Kunøe, læge København, April 2012

2 2 Resumé 2.1 Dansk Baggrund Mor-til-barn smitte med hepatitis B virus (HBV) kan forhindres, såfremt den nyfødte påbegynder vaccination umiddelbart efter fødslen. Der er ikke mange gravide med kronisk hepatitis B i Danmark, men hepatitis B smitte har store konsekvenser. Hvis den nyfødte ikke vaccineres kan omkring 90% udvikle kronisk sygdom senere i livet og 30% vil dø af deres leverlidelse fra 40-års-alderen og frem. Derfor er det vigtigt at finde kommende mødre med hepatitis B og vaccinere deres børn så snart de fødes. I Danmark har der eksisteret generel screening af gravide for hepatitis B siden slutningen af 2005. De første to år som forsøgsordning med intensiv monitorering. Det er uvist hvad overgangen til permanent ordning har betydet for vaccinationsdækningen af børnene og hvilke risikofaktorer der er for mangelfuld vaccination. Denne viden er nødvendig for at styrke forebyggelsen så børnene vaccineres ifølge anbefalingerne. Formål At redegøre for vaccinationsdækningen af børn født af mødre med kronisk hepatitis B før og efter forsøgsordning med generel screening samt at identificere risikofaktorer for mangelfuld vaccination og foreslå muligheder for yderligere forebyggelse. Materiale og metoder Et retrospektivt kohorte studie 2006-2010, med 699 børn i alderen 0-2 år og deres mødre. Vaccinationsog risikofaktoroplysninger blev indhentet fra centrale registre, lokale databaser og aktiv indsamling af data. Resultater Af de 699 børn blev totalt 93% vaccineret ved fødslen indenfor 48 timer. Multivariat analyse viste, at mødre af dansk oprindelse havde en større risiko for ikke-vaccination på fødestedet sammenlignet med mødre af ikke-dansk oprindelse. RR=0,14 (95% CI 0,07-0,29) for ikke-dansk oprindelse. Multivariat analyse viste, at der var stor variation mellem fødestederne i forhold til ikke-vaccination. Fødesteder med >= 95% chance for vaccination havde en RR=0,17 (95% CI 0,08-0,36) versus fødesteder med <95% chance. Af de 699 børn havde 44% modtaget deres anden vaccinationsdosis 5 uger gamle hos egen læge. Af 475 børn der i studiet nåede alderen 2 år, havde kun 64% modtaget tre vacciner hos egen læge ved 2-års alderen. Af de 475 børn, havde 10% ikke modtaget en eneste vaccine hos egen læge da de var 2 år. Risikofaktorer for mangelfuld vaccination hos egen læge opgjort ved 15-måneders alderen i den

3 multivariate analyse var: ingen vaccination ved fødslen (RR= 0,47 (95% CI 0,41-0,54) for ja til vaccination) og ingen/faldende antal graviditetsundersøgelser (RR =0,70 (95% CI 0,47-1,04) for tre undersøgelser). Multivariat analyse viste, at flere børn blev vaccineret ved fødslen indenfor 48 timer ved forsøgsordning sammenlignet med permanent ordning. RR=4,34 (95% CI 1,05-18,0) for ingen vaccination ved permanent ordning. En tendens der blev gentaget, når manglende vacciner i 15-måneders alderen blev analyseret. Konklusioner Fødestedernes vaccinationsindsats viste en ujævn fordeling, med total dækning nogle steder og mangelfuld dækning andre steder. Vaccinationsdækningen af børn hos de praktiserende læger var alt for lav. Organisatoriske forhold på både sygehus og hos den praktiserende læge havde stor betydning. Automatisk indkaldelse til vaccination fx via en SMS-ordning bør overvejes, samt aktiv inddragelse af sundhedsplejersken i kommunen. Der bør være fokus på fastholdelse hos egen læge, inddrapportering til ydelsesregisteret og opmærksomhed på mødre af dansk oprindelse ud over de udenlandske mødre. Dermed kan forebyggelsen af mor-barn smitte styrkes og folkesundheden forbedres. 2.2 English Background Mother-to-child transmission of the HBVcan be prevented provided that the newborn starts vaccination immediately after birth. The numbers of pregnant women with chronic hepatitis B in Denmark are few, but infection with hepatitis B has numerous consequences. If the newborn is not vaccinated, around 90% will develop chronic disease later in life and around 30% will die from liver disease from the age of 40 and on. Therefore it is important to find future mothers infected with hepatitis B and vaccinate their children when born. In Denmark, universal screening programs have existed since the end of 2005. The first 2-year was a trial period with enhanced surveillance. It is unknown what implications the change to permanent universal screening have meant to vaccination coverage among the children and which risk factors exist for incomplete vaccination. This knowledge is vital in order to strengthen the prevention efforts in getting children vaccinated according to specific recommendations. Aims To describe the vaccination coverage among children of HbsAg positive mothers before and after the universal screening program s trial period. To identify risk factors for incomplete vaccination and to suggest possibilities for additional prevention.

4 Material and methods A retrospective cohort study from 2006-2010 including 699 children, ages 0-2 years, and their mothers. Information on vaccination and risk factors were collected from central registrars, local databases and active collection of data. Results In total, 93% of the 699 children were vaccinated within 48 hours of birth. Multivariate analysis showed that mothers of Danish origin had an increased risk of no vaccination after birthcompared with mothers not of Danish origin. RR=0.14 (95%CI 0.07-0.29) for non-danish origin. Multivariate analysis showed considerable variation between birthplaces concerning no vaccination. Birthplaces with >=95%chance of vaccination had a RR=0.17 (95% CI 0.08-0.36) versus birthplaces with <95% chance. In total, 44% of the 699 children had received their second vaccination from their general practioner (GP) at 5 weeks old. 475 children had reached the age of 2 during the study. Of these children, only 64% had received three vaccinations at the GP s when at the age of 2. 10% had not received one single vaccination at the GP when 2 yers old. Risk factors for incomplete vaccination through the GP was looked upon when the children were 15 months old. In the multivariate analysis these showed to be: No vaccination at birth (RR=0.47 (95% CI 0.41-0.54) if yes to vaccination) and none/falling numbers of pregnancy examinations (RR= 0.70 (95% CI 0.47-1.04) if three examinations). Multivariate analysis showed that more children were vaccinated within 48 hours of birth during the trial period, compared with permanent universal screening. RR=4,34 (95% CI 1,05-18,0) for no vaccination during permanent screening. This tendency was also seen when incomplete vaccinations at 15 months of age were analysed. Conclusions Vaccination efforts at the birth sites showed an uneven distribution with total coverage in some places and partial coverage in others. Vaccination coverage through the GP s was all too low. Organizational conditions at both the hospitals and at the GP s were an important factor. Automatic invitations via for instance an SMS scheme should be considerated, together with active involvement of the visiting nurse. Focus should be on keeping the pregnant women at the GP s, reporting to the National Health Insurance Registrar of Settlements and attention on mothers of Danish origin, besides the foreeign mothers. In that way, the prevention of mother-to-child transmission will be strengthened and public health improved overall.

5 3 Introduktion 3.1 Baggrund Hepatitis B er en virusinfektion, der forekommer i hele verden. Hepatitis B virus(hbv)-infektion angriber leveren og kan medføre både akut og kronisk sygdom. Hepatitis B smitter mellem mennesker ved kontakt med blod eller andre kropsvæsker. Hvis en gravid har hepatitis B, kan hun smitte sit barn under fødsel. Af nyfødte, der smittes vil omkring 90% udvikle kronisk sygdom senere i livet. Hepatitis B kan forebygges ved en sikker og effektiv vaccine (1). For at forhindre kronisk leversygdom, er det vigtigt, at børn hvis mødre er kronisk hepatitis B bærere vaccineres umiddelbart efter fødslen og efterfølgende hos egen læge for at undgå mor-til-barn-smitte med hepatitis B. Det vides ikke, i hvilket omfang børn født af mødre med kronisk hepatitis B i Danmark vaccineres i henhold til anbefalingerne. Formålet med denne undersøgelse er; på basis af historiske data fra en kohorte af gravide screenet positive for HBV 2006-2010, og deres børn, at bestemme vaccinationsdækning og identificere mulige risikofaktorer for ikke-vaccination og derved muligheder for yderligere forebyggelse. 3.2 Hepatitis B om sygdommen Virus kan overføres via ikke-screenet donorblod (ikke i Danmark pga. screening), i.v. stofmisbrug, stikuheld, ubeskyttet sex, perkutant med blod og under fødsel fra mor til barn (perinatal smitte) og kan under særlige forhold overføres ved tæt kontakt mellem børn eller børn og forældre i husstanden eller hustandslignende forhold (horizontal smitte) (2). HBV kan overleve udenfor kroppen op til 7 dage og kan i perioden fortsat smitte (1). Smitte med HBV kan føre til enten symptomatisk eller asymptomatisk infektion. Gennemsnitlig inkubationstid er 90 dage. Den primære infektion forløber ofte subklinisk hos børn (<10 år). Kronisk infektion fremkommer hos 90% af smittede helt små børn, hos 30% af smittede børn (<5 år) (3) og hos <5% smittede personer >= 5år (4). Ca. 30% af dem, der er smittet perinatalt vil dø af deres leverlidelse, enten pga. skrumpelever (levercirrhose) eller pga. levercellekræft (hepatocellulært carcinom (HCC)). Disse dødsfald optræder fra 40- års alderen og frem (2). Et 20-års-follow-up studie fra Taiwan viste en signifikant lavere risiko for at udvikle HCC i hepatitis B vaccinerede fødselskohorter, hvis der var modtaget mindre end tre vaccinedoser ( OR=4,32(CI 2,34-7,91)) (5). HBV er et lille DNA virus. I blodet fremkommer forskellige virusmarkører afhængig af hvor i forløbet (faser) af en hepatitis B infektion personen befinder sig. Disse oplysninger bruges til diagnostik og beslutning om evt. behandling/vaccination af personen og forholdsregler. Antigener og antistoffer

6 associeret med HBV-infektion er: HBsAg og anti-hbs, anti-hbcigm, HBeAg og anti-hbe 1. Hvis en person er HBsAg positiv tyder det på aktuel HBV infektion. HBeAg tyder på akut eller kronisk infektion og høj virusproduktion og derved høj smitsomhed (4). Kronisk infektion defineres som tilstedeværelse af HBsAg i mere end 6 måneder. (6). For en nyfødt, hvis mor er både HbsAg og HbeAg positiv, er risikoen for infektion 70%-90%. For nyfødte hvis mødre alene er HbsAg positive er riskoen for kronisk infektion < 10% (4). Et australsk studie fra 2009 har undersøgt virologiske faktorer hos mødrene associeret med højest risiko for smitte af barnet og finder i den undersøgte kohorte, at perinatal smitte udelukkende forekom, hvis moderen var HbeAg-positiv (7). 3.3 Hepatitis B i verden Omkring 350 millioner mennesker i verden lever med kronisk hepatitis B. Prævalensen af hepatitis B varierer fra mindre end 0,1% i Nordamerika og Nordeuropa til mere end 20% i visse dele af Afrika og Sydøstasien. Forekomsten af hepatitis B er særligt høj i tropiske områder (dele af Kina, Sydøstasien, Afrika og tropisk Sydamerika) (2). Hepatitis B siges her at være højendemisk, hvilket svarer til en prævalens af HBsAg på mere end 8% (8). I disse højendemiske områder er de største smittekilder fra mor-til-barn og i den tidlige barndom. I Østeuropa, Middelhavslandene, Japan og Mellem og Sydamerika er HBV forekomsten intermediær med HBsAg på mellem 2-7% (2). Et studie fra 2005 estimerer, at global indførsel af hepatitis B vaccination i børnevaccinationsprogrammerne på sigt vil forebygge over 80% af HBV-relateret død i verden (9). Mange steder er dette indført, hvilket har medført faldende incidens og dermed prævalens af kronisk hepatitis B. 3.4 Hepatitis B blandt gravide i Danmark HBV-infektion erhvervet ved fødslen er den hyppigste årsag til kronisk HBV-infektion (10). I Danmark påvises årligt ca. 180 gravide med kronisk hepatitis B (10) og det er primært kvinder fra højendemiske områder for hepatitis B der er kronisk inficerede. Under den første to-årige periode med generel screening, 2005-2007, fandtes 0,26% af de gravide at være HBV-bærere. For ca. halvdelen var det oplyst at denne status var kendt. Prævalensen blandt kvinder af dansk oprindelse var 0,012% og blandt kvinder af udenlandsk oprindelse var den 2,74% (11)(12). 1 HBsAg=Hepatitis B surface Antigen, anti-hbs=hepatitis B surface Antistoffer, anti-hbcigm=hepatitis B core Immunoglobulin M Antistoffer, HbeAg=Hepatitis B envelope Antigen, anti-hbe=hepatitis B envelope Antistoffer

7 3.5 Screening af gravide Generel screening af gravide for hepatitis B blev introduceret i Danmark november 2005 som en forsøgsordning(13) (14). Ordningen gik fra 1-11-2005 til 31-10-2007, hvorefter generel screening blev permanent. I de første to år var monitorering af vaccinationen af børnene og deres familier og af delelementer i screeningsprocessen særlig intensiv; blandt andet påmindelser til de praktiserende læger og fødesteder om fund af HbsAg hos en gravid. Før generel screening blev indført som en fast ordning pr. 1. november 2007, fandtes selektiv screening. Selektiv screening bestod i, at den gravide ved første graviditetsundersøgelse hos egen læge bliver spurgt om en række risikofaktorer (2). Denne fremgangsmåde krævede at relevante gravide, fik de rigtige spørgsmål for at blive tilbudt testning. Risikofaktorer for selektiv screening var: kvinder fra eller med længerevarende ophold i risikoområder, i.v. stofmisbrugere og deres partnere (2) og tidligere hepatitis infektion (15). Mange fra risikoområder er ikke selv klar over, at de er kronisk inficerede og ved selektiv screening afhænger det alene af sundhedssystemet, om de bliver diagnosticeret. Et amerikansk studie fra 2007 viser at 65,4% af den asiatisk amerikanske befolkning ikke er klar over at de er inficerede (16). Generel screening i Danmark har vist, at der er en del udiagnosticerede asymptomatiske HBV-bærere blandt unge indvandrerkvinder og kvinder som i tidlig alder blev adopteret (17). Før generel screening blev indført, har det i flere år i Danmark været diskuteret at den selektive screening langt fra fungerede optimalt. Mange gravide blev ikke testet (28%-68%), fødsler foregik uden oplysning om tidligere hepatitis B forløb (31%) og flere børn blev ikke vaccineret ved fødslen (22%- 33%) (18)(15)(19)(20). Det skønnedes, at det årligt forventedes at finde omkring 50 gravide gennem generel screening, som ikke ville have været opdaget gennem den selektive screening (11). Dette betyder, at disse kvinders børn potentielt kan undgå at blive kroniske HBV-bærere resten af livet. Et hollandsk studie fra 2011 evaluerer den antenatale sceening for HIV, hepatitis B og syfilis, 2006-2008 og estimerer at 50-75 tilfælde af HBV- infektion årligt forebygges som følge af sceeningen (21). Skiftet fra selektiv screening til generel screening er desuden påvist at øge identifikationen af nyfødte med behov for vaccination fra 50% til næsten fuld dækning (12). Generel screening af alle gravide for hepatitis B er introduceret i andre vestlige lande (22)(23)(24) (25). I USA har generel screening eksisteret siden 2004 og et amerikansk studie fra 2009 gennemgår flere systematiske reviews på området og finder fortsat, at screeningen skal anbefales (22). Generel screening i Danmark blev gjort permanent på baggrund af en evaluering af den toårige forsøgsordning (11) (26). Alle gravide i Danmark, som får foretaget 1. graviditetsundersøgelse er omfattet af ordningen. Screeningen gentages ved efterfølgende graviditeter. Undersøgelse af blodprøven i blodbanken for HBV, pr. 1. januar 2010 også for hiv og syfilis, udføres med mindre undersøgelsen

8 aktivt fravælges af den gravide (27). Dog ses fx i de områder, hvor de praktiserende læger skal indsende to blodprøveglas (hhv. til blodtypebestemmelse og HBV-screening), at screening af den gravide kan mangle, selv om hun ikke har fravalgt undersøgelsen (11). Hepatitis B er en af de anmeldelsespligtige sygdomme i Danmark (28). I forbindelse med den generelle screening som forsøgsperiode blev det noteret, at antallet af 20-39-årige kvinder, der blev anmeldt med kronisk HBV-infektion steg. Da den intensive monitorering ophørt i 2007, faldt antallet af anmeldelser i denne gruppe til udgangspunktet. Antallet af gravide/år der blev diagnosticeret med kronisk HBVinfektion var konstant (17). 3.6 Forebyggelse af mor-til-barn smitte Hepatitis B har siden 1982 kunnet forebygges med en sikker og effektiv vaccine (95% effektiv). I 1992 anbefalede WHO global introduktion af vaccination mod hepatitis B i børnevaccinationsprogrammerne (1). I mange lande i verden er hepatitis B vaccination nu en del af børnevaccinationsprogrammet, men ikke i Danmark (29). Denne beslutning blev truffet i 2003 af Sundhedsstyrelsen (SST) på baggrund af en Medicinsk Teknologi Vurdering (30). Rapporten fandt bl.a. at incidensen af hepatitis B i Danmark havde været konstant lav de sidste 10 år og at der ikke var noget der tydede på en stigning i nær fremtid. Et studie fra 2007 argumenterer dog for at også lande med lav forekomst af hepatitis B, herunder Danmark, igen overvejer om hepatitis B vaccination skal introduceres i børnevaccinationsprogrammet på grund af den øgede rejseaktivitet og integration af immigranter (31). Hepatitis B infektion kan forebygges ved at give immunprofylakse, enten som aktiv immunisering (hepatitis B vaccine) alene eller som aktiv og passiv immunisering samtidig (6)(4). Passiv immunisering gives som hepatitis B immunglobulin (HBIG). Aktiv immunisering alene er billigere og forebygger 70-95% af perinatale HBV infektioner hos børn født af mødre positive for både HBsAg og HBeAg. Kombineret aktiv og passiv immunisering forebygger 85-95% af de perinatale infektioner (4). Hepatitis B vaccination af nyfødte i Danmark, hvis mødre er fundet HBsAg positive i forbindelse med den generelle screening af gravide, består af i alt 4 vaccinationer: Dag 0, 1 måned, 2 måneder og 12 måneder. Samtidig med vaccination dag 0 gives HBIG (27)(2). Når der gives en dosis ved alder 2. måneder er der tale om et fremskyndet program. Programmet anbefales ved vaccination af børn født af mødre som er HBV-bærere, da der opnås et hurtigere indsættende immunrespons. En fjerde dosis skal gives for at sikre en længerevarende beskyttelse, da antistoftitren efter tredje dosis er lavere end ved et program med tre vacciner i alt (32). Vaccinationsserien er gratis (33). Vaccineres barnet efter 2-års-alderen, er vaccinen fortsat gratis idet barnet bor i en husstand med mindst en person med kronisk hepatitis B (moderen) (34).

9 Opgaver og procedurer på fødestedet for vaccination af nyfødte er nærmere beskrevet i vejledningen om generel screening af gravide 2010 (27). Det anbefales, at vaccination og immunglobulin gives inden kvinden forlader fødestuen, men det kan gives i op til 48 timer efter fødslen, hvorefter effekten er tvivlsom. Grunden til at det anbefales at vaccinere på selve fødestuen er for at give en rutine som sikrer, at man ikke glemmer at vaccinere barnet indenfor det anbefalede tidspunkt for vaccination. Vaccinen virker desuden bedre (35). Den intrauterine infektionsrate er hos nyfødte beskrevet til at være 6,7% (Kinesiske studie hvor 21 ud af 75 cases var HbeAg positive) (36). Børn født af HbeAg positive mødre er i høj risiko for intrauterin smitte med hepatitis B. Et studie fra Kina har påvist at lækage af HbeAg-positivt blod fra moderen transplacentalt, er den mest sandsynlige årsag til intrauterin infektion (37). Behandling af mødre antiviralt med lamivudin under graviditeten, er undersøgt hos mødre med høj risiko for at smitte ders børn intrauterint (38). Lamivudin forebygger effektivt intrauterin smitte og mor-til-barn smitte med hepatitis B. Når en gravid findes positiv for HBV opfordres egen læge til at iværksætte undersøgelse af den gravides husstand, for at se om der er flere med HBV-infektion og give opfølgende vaccinationer (27). Formålet med dette er at forebygge smitte inden for husstanden. De opfølgende vaccinationer af pårørende i husstanden er gratis ligesom vaccinerne til børn (34). Det blev fundet i en italiensk populationsbaseret undersøgelse at prævalensen af HB vaccineinduceret immunitet var betydeligt lavere blandt husstandskontakter (25%), end de, der var vaccineret gennem universel vaccination i ungdommen, 81,6% (39). Dette tyder på, at der er behov for øget opmærksomhed på vaccination af husstandskontakter til personer med kronisk hepatitis B. Første dosis Det anbefalede tidspunkt for, hvornår den første vaccine senest skal være givet efter fødslen, varierer mellem <=12 timer (4) til <=24 timer (6) (1) til >=48 timer (27) (40). Administrationstidspunktet afhænger bl.a. af om der samtidig gives immunglobulin. Immunglobulin giver beskyttelse når det indgives kort tid efter udsættelse for virus. Immunisering med immunglobulin alene giver ikke langtidsbeskyttelse, hvis barnet igen udsættes for virus, og kombineres derfor med vaccine. Børn født af hepatitis B positive mødre lever i en husstand med en inficeret mor og eventuelt andre inficerede og vil derfor blive udsat for smitte gennem deres opvækst. De fleste post-exsposure profylakse studier har undersøgt børn, der har modtaget den første vaccine 12-24 timer efter fødslen. Vaccinens effekt til at forebygge perinatal smitte aftager jo længere tid efter fødslen den første dosis gives (35).

10 Vaccination til tiden Det er vigtigt, at vaccinerne bliver givet til tiden for at barnet er beskyttet og ikke selv bliver kronisk hepatitis B bærer. Da det ikke altid lykkes at vaccinere præcis på de tidspunkter, der er de anbefalede, er det relevant at interessere sig for, hvor forsinket de enkelte vacciner kan gives, for at barnet er dækket ind. I produktresumeet for hepatitis B vaccine til børn beskrives at beskyttelsesgraden ved vaccination efter 0, 1, 2 og 12 måneder og samtidig immunglobulin ved fødslen er 98%. Ved programmet, dog uden immunglobulin, vil hhv. 15% og 89% af de vaccinerede have beskyttende antistofniveauer henholdsvis en måned efter første dosis og en måned efter den tredje dosis. En måned efter en fjerde dosis vil 95,8% af de vaccinerede have beskyttende antistofniveauer (32). Børn tilbydes i Danmark seks børneundersøgelser: den første når barnet er 5 uger gammel og de efterfølgende hele år indtil 5 år. For ikke at glemme, at barnet får sine hepatitis B vaccinationer kan den anden vaccine gives ved 5 ugersundersøgelsen, dvs. én uge forsinket i forhold til vaccinationsprogrammet, og den tredje kan gives ved moderens efterfødselsundersøgelse (27). Denne undersøgelse finder normalt sted 8 uger efter fødslen, og barnet skal så med. Den fjerde og sidste hepatitis B vaccine kan gives ved ét års undersøgelsen når barnet også skal have andre vacciner. Når forældrene til barnet og den praktiserende læge skal planlægge vaccinationstidspunkter, skal minimumsintervallerne huskes. Mellem første og anden dosis vaccine skal der gå mindst fire uger og mellem anden og tredje dosis også fire uger (35). Dette betyder, at hvis barnet fx vaccineres 5 uger gammel og barnet næste gang vaccineres ved moderens efterfødselsundersøgelse, så skal denne udskydes med én uge for at minimumsintervallerne overholdes. Overholdelse af minimumsintervaller har betydning for opnåelse af det ønskede antistofrespons og dermed ønsket beskyttelsesgrad. Flere studier har undersøgt problemstillingen omkring hepatitis B vacciner til tiden: Et studie fra Thailand fandt, at der var en 3,74 gange større risiko for at barnet blev kronisk inficeret, hvis intervallet mellem første og anden dosis oversteg 10 uger (41). Et schweizisk studie (2007) fandt, at kun 54% af børnene samlet fik deres vacciner til tiden (0, 1, 6 måneder). I samme studie sættes grænserne for vacciner til tiden til: den første indenfor 24 timer, den anden 21-60 dage efter den første og den tredje 60-300 dage efter den anden (24). Et schweizisk studie (2004), kategoriserer vaccination komplet og til tiden ved: HBIG og første vaccine indenfor 12 timer, anden dosis indenfor 4-6 uger gammel og tredje dosis 6 måneder gammel (+/- 2 uger)(42). I Mortality and Morbidity Weekly Report (MMWR) fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) anbefales, at den sidste dosis i en vaccinationsserie ikke gives før barnet er 24 uger gammel (164 dage) (4). I MMWR beskrives også at HBIG og vaccine ved fødslen, 1 måned og

11 6 måneder og ved fødslen, 2 måneder og 6 måneder giver samme effekt i forebyggelse af akut og kronisk infektion hos børn født af mødre både HbsAg og HbeAg positive. Endvidere beskrives for højendemiske områder høj effekt af vaccination alene ved første vaccine givet hurtigt efter fødslen, anden vaccine i alderen 1-2 måneder gammel og tredje vaccine i alderen 6-8 måneder (4). Et schweizisk studie (2010) understøtter, at der ikke er evidens for at vaccinedosis nr. 2 ikke ligeså godt kan gives ved alder 2 måneder istedet for 1, for at give den ønskede forebyggende effekt (43). Risikofaktorer for vaccination ikke-til tiden I et engelsk studie fra 2005 fandtes at mødre der kommer til helbredsundersøgelse af gravide havde større sandsynlighed for at modtage den første vaccine til tiden, hvilket også galdt for HbeAg-positive mødre (25). I et schweizisk studie fra 2010 fandtes at forsinket anden dosis, var den mest almindelige afvigelse fra vacciner til tiden og komplet færdiggjort vaccinationsprogram lå mellem 54% og 100% afhængig af hvilken geografisk lokation der blev undersøgt (43). Risikofaktorer for mangelfuld vaccination I et engelsk studie fra 2006 fandtes at 69% af de nyfødte modtog tre vaccinationer og 49% modtog en komplet vaccinationsserie på fire doser ved 15 måneders alderen. Komplet vaccination var associeret med bestemte fødesteder, notat fra praktisende læge om mors hepatitis status i fødejournal, bestilt tid til graviditetsundersøgelser, god til engelsk og modtagelse af skriftlig information om hepatitis B (44). Antistoftest efter afsluttet vaccinationsserie Trods korrekt vaccinationsserie er 3-3,3% af børnene ikke dækket ind (de er såkaldt non-responders med antistoftiter <10mIU/l) og er således enten allerede smittet med hepatitis B (HbsAg positive), sandsynligvis intrauterint, og kan smitte eller fortsat udsat for smitte (45)(46)(47). I mange lande anbefales det derfor at teste børn, født af mødre HBsAg positive, efter afsluttet vaccinationsserie, (4) (35) (43) (45) (24). Det anbefales at teste i 9-18 måneders alderen (4). Hvis antistofniveaet ikke er højt nok (> 10 miu/ml) anbefales det at give endnu en tre-dosis vaccinationsserie og genteste igen efter 1-2 måneder (35). Der testes for antistoffer, for at undersøge om vaccinen er slået an og der testes for HBsAg for at sikre, at barnet ikke er smittet med hepatitis B. I Danmark er der ingen anbefaling om at teste børn efter endt vaccinationsserie. Det vides derfor ikke, hvilke børn der er non-responders (og dermed stadig er udsat for smitte/måske allerede smittet) og har brug for flere vaccinationsdosiser for at være beskyttet mod hepatitis B smitte i husstanden. Der pågår aktuelt et studie i Danmark om dette (J. Jensen, S.Cowan, N. Weis).

12 3.7 Formål At analysere vaccinationsmønstret blandt børn, født af mødre med kronisk hepatitis B, før og efter forsøgsordning med generel screening af gravide for hepatitisb-virusinfektion og at identificere risikofaktorer for ikke-vaccination af nyfødte med henblik på mulige forebyggende tiltag, der vil kunne føre til flere fuldt vaccinerede børn. 3.8 Hypoteser Ved årsskiftet 2007/2008 blev monitoreringen af den generelle screening udfaset. Hypotesen er, at denne udfasning har ført til flere ikke-vaccinerede og flere mangelfuldt vaccinerede børn. Følgende faktorer kan være risikofaktorer for ikke-vaccination/mangelfuld vaccination af nyfødte: moderens oprindelsesland, barnets fødested, om moderen er fulgt op under og efter graviditeten, moderens alder og samlet antal år i Danmark før barnets fødsel. Resultaterne vedrørende disse faktorer kan medvirke til at fremme og målrette forebyggelsen af perinatal smitte af hepatitis B. 4 Materiale og metoder Projektets datagrundlag er observationelle data fra centrale registre, overvågningsdata fra Epidemiologisk Afdeling, Statens Serum Institut(SSI) og oplysning om første hepatitis B vaccination aktivt indsamlet via barnets fødested. Ved manglende oplysning om efterfølgende hepatitis B vaccinationer, da telefonisk kontakt til de praktiserende læger. Klassisk epidemiologisk studiedesign og forskningsmetoder benyttes. Data og metoder beskrives detaljeret i det følgende. 4.1 Design Studiet er designet som et historisk (retrospektivt) kohorte studie af gravide med kronisk hepatitis B og deres levende fødte børn i Danmark. Studieperioden dækker 2006 2010, heraf de første to år med generel screening som forsøg 2. 2 Den toårige forsøgsordning gik fra 1-11-2005 til 31-10-2007, hvorefter generel screening blev permanent.

13 4.2 Datakilder- og indsamling Tabel 1: Datakilder i projektet Kilde Database i Epidemiologisk afdeling Centralt register Aktiv indsamling af data Database med oplysninger fra blodbankerne over hepatitis X B screening af gravide Database over monitoreringen af den toårige X forsøgsperiode med generel screening af gravide for hepatitis B CPR-registeret X Sygesikringsregisteret X Fødselsregisteret X Fødeafdelinger X Praktiserende læger X X Datakilder er uddybende beskrevet nedenfor. 4.2.1 Database med oplysninger fra månedsopgørelser og individuelle indberetninger fra blodbankerne Epidemiologisk afdeling på SSI samarbejder med blodbankerne om monitoreringen af ordningen med generel screening af de gravide (27). Særlige blanketter med oplysninger om positive fund hos den enkelte kvinde indsendes løbende til afdelingen og ligeledes indsendes en summarisk månedsopgørelse. Se kopi af disse blanketter i bilaget. Oplysninger fra disse blanketter samles i en database der består af de HbsAg-positive kvinder. Databasen indeholder følgende oplysninger: Moderens navn og cpr-nummer År og måned hvor personen er fundet hepatitis B positiv, dvs. screeningsdatoen Hvilken blodbank der har analyseret prøven Hvorvidt prøven var HBsAg og HBeAg positiv eller negativ Hvor den gravide formodes at føde Navnet på den gravides egen læge Variablen prøvedato /sceeningsdato i dette projekt, blev dannet ud fra måned og år i monitoreringsdatabasen og som dag blev benyttet den 15. i måneden. 4.2.2 Database over monitoreringen af den to-årige forsøgsperiode med generel screening af gravide for hepatitis B I den to-årige forsøgsperiode 3 med generel screening af de gravide for hepatitis B blev der oprettet en database i Epidemiologisk afdeling, hvor oplysninger for de HbsAg positive mødre og deres børn, blev samlet. 3 1. november 2005 til 31. oktober 2007

14 Oplysninger i denne database, på børn født i 2006 og 2007, der er benyttet i dette projekt er: Dato og klokkeslæt for vaccination og immunglobulin på fødestedet Oplysninger om abort, dødfødsel og født i udlandet 4.2.3 Det Centrale Personregister (CPR-registeret) CPR-registeret etableredes i 1968, hvor alle levende personer, bosiddende i Danmark blev registreret. CPR-registeret administreres af CPR-kontoret i Indenrigsministeriet. Hver person, der er registreret, får et unikt personligt identifikationsnummer. Data i CPR-registeret er et vigtigt redskab og kan bl.a. benyttes til epidemiologisk forskning. Blandt mange andre variable indeholder det individuel information om køn, fødselsdato, bopæl, fødeland, information om vital status og identifikation af forældre og ægtefæller (48)(49). Dataudtrækket er foretaget på følgende variable: Data på mødrene: oprindelsesland (fødeland/forældrenes fødeland), ind- og udrejseoplysninger (dato) CPR-numre på levende fødte børn af mødre med hepatitis B, ikke udrejste Den første indrejsedato der er registreret i CPR-registeret, er den dato, hvor personen første gang registreres med cpr-nummer i Danmark. 4.2.4 Sygesikringsregistret Sygesikringsregistret giver en oversigt over befolkningens brug af forskellige sygesikringsydelser indenfor de enkelte lægespecialer. Ydelserne registreres på cpr-nummer. Registret opdateres én gang pr. måned. Tabel 2: Hepatitis B ydelser (1.april 2010) Ydelse Ydelsesnummer Honorar Hepatitis B vaccination når barn er 1 måned 8314 128,76 Hepatitis B vaccination når barn er 2 måneder 8315 128,76 Hepatitis B vaccination når barn er 12 måneder 8316 128,76 Hepatitis B vaccination af ikke smittede injektionsnarkomaner 8318 128,76 Hepatitis B vaccination af personer, der bor sammen med smittet samt 8319 128,76 seksualpartner udenfor husstanden Hepatitis B vaccination af børn i daginstitution 8320 128,76 Hepatitis B vaccination af personer, der har fået diagnosen hepatitis C 8326 128,76 infektion Hepatitis B vaccination af børn under 15 år, i boligområder med injektionsnarkomaner 8327 128,76 Hepatitis B ydelserne 8318-8320, 8326 og 8327, udtrækkes for at gøre det muligt at vurdere om den praktiserende læge har valgt en forkert hepatitis B ydelse ved vaccination af barnet. Hepatitis B- ydelserne giver alle det samme honorar. Hvis en forkert ydelse er benyttet på et tidspunkt, der stemmer

15 med intervallerne for en hepatitis B vaccinationsserie hos et barn født af mor med kronisk hepatitis B, formodes det, at der er tale om en forkert valgt ydelse. De specifikke ydelsesnumre (8314-8316) for hepatitis B vaccination af børn opstartet på fødestuen, har eksisteret siden 2004 (50). Koden 8319 benyttes til vaccination af børn, der bor i husstand med en person der er hepatitis B positiv og hvor det ikke var kendt på fødselstidspunktet, at moderen eller et andet familiemedlem var hepatitis B bærer (51). Da hepatitis B ydelserne blev lagt ind i projektdatabasen, blev datoerne hvor der var registeret en ydelse lagt ind frem for selve ydelsesnummeret. Det viste sig at der på en del børn var valgt forkert ydelse, som fx ydelse 8320 og hvis datorækkefølgen stemte, kunne der ikke være tale om andre årsager, til hepatitis B vaccinationerne. Hepatitis B ydelser og datoer for hvornår de er givet er hentet fra SSTs register den 11. april 2011. Vacciner givet i 2011 indtil ca. midten af februar er således med. Tabel 3: Ydelseskoder for helbredsundersøgelse af gravide (1.april 2010) Ydelse Ydelsesnummer Honorar 1. lægeundersøgelse (ca. 6-10 uger) inkl. blodprøvetagning og urinundersøgelse ved stix eller 8110 425,64 mikroskopi 2. lægeundersøgelse (ca. 24 uger) inkl. urinundersøgelse ved stix 8120 153,44 3. lægeundersøgelse (ca. 34 uger) inkl. Urinundersøgelse ved stix 8130 153,44 4. lægeundersøgelse (ca. 8 uger efter fødslen) 8140 185,14 Da datoer for helbredsundersøgelse af gravide blev lagt ind i projektdatabasen, blev først datoer for ydelsesnumre lagt ind på den korrekte plads i rækkefølgen af undersøgelser. Herefter blev datoerne i datasættet sammenlignet, hvad angår datoer for korrekte koder og datoer i datarækkefølge ud af samlet antal ydelser. Hvis der ud fra dette var datoer der ikke var kommet med, blev de lagt ind. Vedrørende ydelsesnummer 8140 (undersøgelsen af den gravide 8 uger efter barnets fødsel), blev undersøgelser foretaget 1-21 dage efter fødslen ikke taget med, da disse ikke vurderes til at være relevante ift. dette projekts formål. Årsagen til ovenstående fremgangsmåde skyldes, at der også for disse ydelser var en del forkert valgte ydelsesnumre og for at få så mange undersøgelsesdatoer med som muligt. Vedrørende datoformat for alle ydelserne Data for hvert ydelsesnummer er ikke registreret på dato, men på uge/år. For at have en dato i projektets database for ydelserne, benyttes torsdag i ugen som standard. Vedrørende ydelsesdag versus faktureringsdag Den dato der registreres i Det Danske Vaccinationsregister (DDV) er onsdagen i den uge hvor vaccinerne er givet, dvs. ikke faktureringsdagen. Der vil højst være 2 dages afvigelse fra korrekt dato og det vil være i de tilfælde, hvor vaccinationen er givet mandag eller fredag, hvor DDV-datoen så vil være

16 angivet som onsdag. Denne information er relevant for resultaterne, hvad angår vaccinationstidspunkterne. De praktiserende læger sender afregning ind til Danske Regioner hver uge (50). 4.2.5 Fødselsregisteret Fødselsregisteret rummer oplysninger om alle fødsler på hospital og om hjemmefødsler. Registeret indeholder data fra 1973 og frem. Registeret indeholder bl.a. oplysninger om selve fødslen, fødested og civilstandsoplysninger om forældre. Til dette projekt er foretaget udtræk fra registeret vedrørende én variabel: hvilke sygehuse er børnene født på. Fra CPR-registeret kendes CPR-numrene på alle børn født af de mødre der er indeholdt i databasen, dvs. de mødre der har fået foretaget en blodprøve for hepatitis B ved første graviditetsundersøgelse, som led i den generelle screening af gravide. 4.2.6 Fødeafdelinger i Danmark I Danmark findes 27 fødesteder (www.jordemoderforeningen.dk 14-01-11). Det er ikke centralt registreret, at der er givet hepatitis B vaccination og HBIG på fødestedet i forbindelse med fødslen. For at skaffe denne oplysning blev ledende overlæger på de obstetriske afdelinger kontaktet skriftligt, for at få tilladelse til kontakt til relevant person i afdelingen fx fødegangens afdelingsjordemoder eller ledende lægesekretær (se brev i bilag). Ved kontakten blev det aftalt, hvordan de ønskede oplysninger kunne fås: direkte pr. telefon, ved fremmøde på afdelingen eller ved at fremsende et skema som blev udfyldt og sendt tilbage af den relevante person. På fødesteder hvor op til 10 børn fra databasen er født, blev oplysningerne opnået pr. telefon. Flere af fødestederne med mere end 10 børn blev besøgt og børnene slået op i afdelingens system, alternativt blev papirjournalerne fundet frem. Nogle af fødestederne med mere end 10 børn fra databasen ønskede skema tilsendt som de kunne udfylde og sende tilbage. På sygehuse med fælles journalsystem med andre sygehuse, blev kun de sygehuse besøgt, der var nødvendige for at indhente oplysningerne. De indhentede oplysninger var følgende: Klokkeslæt for barnets fødsel Er der givet hepatitis B vaccine til det pågældende barn: ja/nej? og hvis ja klokkeslæt og dato for hvornår det er givet Samme oplysning for hepatitis B immunglobulin. For de børn, der ikke var blevet vaccineret som de skulle, blev der indhentet oplysning om det var noteret i moderens journal, at hun var hepatitis B positiv. Fx noteret i vandrejournalen, via immunologisvar eller noteret på anden måde i journalen. Denne oplysning kommer i journalen både ved

17 at den praktiserende læge informerer fødestedet om svar på HB screening og ved at blodprøvesvar fra blodbanken ligger i journalen. Gennem de sidste ca. 10 år er der i Danmark nedlagt mange fødesteder. På de sygehuse, der havde nedlagt deres fødeafdeling i årene 2006-2010, seks steder i alt, blev der givet tilladelse til indhentning af oplysninger fra den ledende overlæge fra den afdeling, hvor de fødende for fremtiden henvises til. På nogle af sygehusene hvor der tidligere var et fødested, blev journalarkivet efterfølgende kontaktet og besøgt. På andre steder blev oplysninger indhentet telefonisk. Registrering af hepatitis B vaccine og immunglobulin på fødegangen Registrering af ordination og indgivelse af hepatitis B vaccine og immunglobulin foregår forskelligt på landets fødeafdelinger. Der er bl.a. forskelle i registrering indenfor: Papirjournal kontra EPJ (elektronisk patient journal) EPM (elektroniske patientmedicinerings system) ja/nej Fødejournal kontra barnets journal kontra moderens journal Hepatitis B vaccination beskrevet i moderens epikrise til egen læge ja/nej Kodning af oplysninger om hepatitis B vaccination på fødestedet Ud fra dato og klokkeslæt blev det i analyseprogrammet STATA beregnet separat for hhv. vaccination og immunglobulin, om disse var givet indenfor 24 eller 48 timer efter fødslen. For en del af børnene var der ikke angivet et klokkeslæt. Hvis fødedato og vaccinationsdato var den samme blev dette kodet som før 24 timer. Hvis fødedato og vaccinationsdato var forskellig med en dag blev dette kodet som før 48 timer. For enkelte børn blev det oplyst at barnet var vaccineret på fødestedet, men både dato og klokkeslæt var ikke noteret. Det blev besluttet at tælle disse børn med som vaccineret indenfor 24 timer. 4.2.7 Praktiserende læger For de børn, hvor der i ydelsesregisteret (sygesikringsregisteret) ikke var registret vacciner (dato) nr. 2-4 4, blev barnets praktiserende læge kontaktet. Via DDV 5 kan det ses hvilken praktiserende læge der har leveret ydelsen (og hvilke vacciner de enkelte børn har modtaget). Ud fra disse oplysninger blev de praktiserende læger ringet op i perioden 01/07 tilv30/09/2011. Langt de fleste af disse kontakter 4 Den første vaccine der gives på fødestedet er ikke med her, da den ikke registreres centralt og ikke er en ydelse givet af den praktiserende læge 5 Data kommer fra ydelsesregisteret.

18 resulterede i en samtale med sekretær eller sygeplejersker, der kunne oplyse datoer for samtlige givne vacciner. Ved opringningen til de praktiserende læger, omkring de børn der manglede vaccinationer ifølge ydelsesregistreringen, blev sekretær/sygeplejerske/læge bedt om at følge op, så barnet kunne blive færdigvaccineret, evt. forudgået af en antistoftest. Det er ansvarligt at bede om at der bliver fulgt op på barnet og ikke blot indsamle vaccinationsoplysninger. Kodning af oplysninger i databasen, vedrørende hepatitis B vaccination via de praktiserende læger Alle vaccinationer blev noteret i databasen med en dato. Hvis der via den praktiserende læge blev opgivet vaccinationer, som allerede er registreret i databasen via ydelsesregisteret 6, justeredes datoen til den korrekte 7 hvis den afviger, men det bibeholdes at ydelsen kom fra ydelsesregisteret. 4.3 Studiepopulationen og dannelsen af kohorten Studiepopulationen bestod af hepatitis B positive mødre, registreret i Epidemiologisk afd., SSI fra 1. november 2005 til 10. januar 2011, og de børn de havde født fra 1. maj 2006 og frem. Mødrene er alle screenet i forbindelse med den generelle screening af gravide i Danmark, der startede 1. november 2005. Se Figur 1 hvor det illustreres hvordan dannelsen af kohorten af mødre og børn fremkommer. Figur 1: Population and samples in the study Mothers analyzed Children analyzed 779 763 625 Pregnant women looked up in the CPR register 16 unknown cpr-number Mothers have born one or more children Mothers have born one or more children 2006-2010 764 699 Children 2006-2010 Excluded children in total: 65: 7 stillbirth 4 birth records disappeared 5 with a mother false positive for hepatitis B 31 birth place unknown 5 born abroad 13 born before 1 May 2006 Children analysed 6 Den dato der registreres i vaccinationsregisteret (DDV) via ydelsesregisteret er onsdagen i den uge hvor vaccinen er givet. Der vil maximalt være to dages afvigelse fra korrekt dato, i de tilfælde hvor vaccinen er givet mandag eller fredag. 7 Den korrekte dato er den dato, hvor vaccinen er givet hos den praktiserende læge.

19 De gravide kvinder blev slået op i CPR-registeret for at finde frem til cpr-numre på deres børn. Herefter blev børnenes fødselstidspunkt afgrænset til perioden 2006 til 2010. I Figur 1 ses det hvilke børn, der blev eksluderet i den endelige kohorte af børn. Mødre falsk positive for hepatitis B I alt 12 mødre blev af fødegangen eller egen læge beskrevet som ikke værende noteret/kendt som HBsAg positive, dvs. mulige falsk positive. Disse mødre blev nøje gennemgået i arbejdet med datamaterialet. Det blev kontrolleret, at der i Epidemiologisk afdeling, SSI, forelå en indrapportering fra blodbanken om at der var tale om en person screenet positiv for HBsAg ifm. graviditeten. Blodbankerne og egen læge blev ligeledes kontaktet. Resultatet af denne gennemgang blev at kun fire mødre var falsk positive. Nogle mulige forklaringer på misforståelser var: fejltolkning af moderens HB-status på fødegangen (fx noteret som HB negativ i vandrejournalen, HBsAg negativ anført på blodtypesvaret og andre årsager der ikke umiddelbart kan kortlægges), konfirmatorisk prøve aldrig udført eller det kan ikke genfindes at moderen nogensinde er testet for HB. En af de mulige falsk positive mødre serokonverterede mellem to fødsler og har i alt to børn. Det barn, der er født, mens moderen var postiv for HBV-infektion, er inkluderet i data og det barn, der er født hvor moderen ikke er HBV positiv, er eksluderet fra data. En af mødrene havde to børn og de resterende mødre ét barn, hvilket giver i alt fem børn, der ekskluderes på baggrund af dette, se Figur 1. Fødested ukendt Information om fødested er indhentet fra Fødselsregisteret. Hos 31 af børnene (se Figur 1) var denne oplysning ikke noteret i registeret, hvorfor børnene eksluderes. Når fødestedet ikke var kendt, var det ikke muligt at indhente oplysninger om vaccination på fødestedet ad den vej. Børn født før 1. maj 2006 I alt 13 børn var født før 1. maj 2006. Årsagen til at kun børn fra 1. maj og frem blev inkluderet er, at mødrene skal have haft mulighed for at være en del af den generelle screening (startet 1. november 2007) og dermed screenet indenfor de første tre måneder af graviditeten. Dvs. hvis en mor er op til 3 måneder gravid den 1. november 2007 og testes, føder hun tidligst 1. maj under normale omstændigheder. 4.4 Afgrænsning af vaccineret til tiden I afsnit 3.6 om forebyggelse af mor-til-barn smitte, beskrives baggrundslitteraturen for Vaccination til tiden. Hvor forsinket kan en vaccine gives såfremt barnet skal være beskyttet imod at udvikle kronisk hepatitis B?

20 Rettidig vaccination efter fødslen i dette studie er som det anbefalede vaccinationsprogram: ved fødslen inden for 48 timer, 1, 2 og 12 måneder gammel. I det virkelige liv kan det være svært/umuligt at stå præcist på dagen hos den praktiserende læge til den anbefalede vaccination. Samtidig kan det også være svært at afgøre præcis hvor grænsen skal sættes for at vaccinerne er givet med et acceptabelt tidsinterval, der sikrer, at barnet beskyttes mod at blive kronisk hepatitis B bærer. Derfor er det i analyserne i Tabel 6 og Tabel 8, besluttet at udvide tidspunktet for at vaccinen er givet indenfor et acceptabelt tidsrum ift. anbefalingerne således: For vaccine nummer 2 når barnet er 4 uger tillægges 1 uge, dvs. når barnet er 5 uger For vaccine nummer 3 når barnet er 8 uger tillægges 2 uger, dvs. når barnet er 10 uger For vaccine nummer 4 - når barnet er 12 måneder, tillægges 3 måneder, dvs. når barnet er 15 måneder. 4.5 Risikofaktorer Risikofaktorer for ikke-vaccination/mangelfuld vaccination, der undersøges i dette studie, er de risikofaktorer det formodes relevant at undersøge og det har været muligt at få oplysninger om ud fra eksisterende data i databaser og registre (se kildeoversigt i afsnit 4.2). Der er også set på hvilke risikofaktorer der er undersøgt i andre studier, særligt et studie fra England, publiceret i 2009 (44). Resultaterne af risikofaktoranalyserne findes i Tabel 9 og Tabel 10; og de enkelte risikofaktorer er beskrevet nedenfor. 4.5.1 Moderens oprindelsesland/geografisk oprindelse Information om moderens oprindelsesland kommer fra CPR-registeret. Oprindelsesland blev bestemt ud fra kvinden og hendes biologiske forældres fødeland. I nedenstående Tabel 4 illustreres det hvordan moderens oprindelsesland er defineret i dette projekt. Tabel 4: Definition af moderens oprindelsesland Moderens fødeland Moderens forældres fødeland Moderens oprindelssland Danmark Mindst én født i Danmark Danmark Danmark Begge forældre født i samme udland Det pågældende land Danmark Forældre født i to forskellige udland Det udland med højest forekomst af hepatitis B Udlandet Begge forældre født i samme udland Det land hun selv er født i Udlandet Forældre født i to forskellige udland Det udland med højest forekomst af hepatitis B I dette projekt er geografisk oprindelse kodet indenfor 11 områder. Opdelingen i disse områder beror på, hvor stor risikoen for smitte er i de enkelte lande/områder. Dvs. lande i samme kategori har samme