Evidens for brug af nikotin substitution hos gravide rygere

1 Evidens for brug af nikotin substitution hos gravide rygere Forskningsprojekt januar 2012 Af Troels Buus Treebak Rune Linderoth Christiansen

2 Indhold Formål...3 Baggrund...4 Metode...7 Resultater...7 Diskussion...12 Konklusion...16 Litteraturliste... 17

3 Formål Der er videnskabeligt belæg for at rygning er skadeligt. Det er ligeledes vist, at det kan være overordentligt svært at få motiveret rygeren til at stoppe.(1) En gruppe af rygere der især har fået sundhedsmyndighedernes opmærksomhed er gravide. Dette skyldes at rygning under graviditet fører til øget risiko for spontan abort, præmatur fødsel, lav fødsels vægt, foreliggende placenta og placenta løsning samt perinatal død (2) Som en del af svangreomsorgen tilbydes gravide 4 graviditetsundersøgelser hos deres praktiserende læge. 1. Graviditetsundersøgelse i uge 6-10 2. Graviditetsundersøgelse uge 25 3. Graviditetsundersøgelse uge 32 4. Graviditetsundersøgelse 8 uger postpartum. I forbindelse med svangreomsorg af den gravide har den praktiserende læge en oplagt mulighed for at tilbyde hjælp og rådgivning, der kan påvirke den gravides vaner under svangreforløbet, herunder også rygestop. Der er således både stort videnskabeligt belæg for at anbefale rygestop til gravide rygere og samtidig en nær og god kontakt til den gravide ryger i forbindelse med svangreomsorgen. Som led i udfyldelse af svangrepapirerne ved 1. graviditetsundersøgelse i uge 6-10 skal den gravide udspørges til rygning og såfremt hun ryger tilbydes hun et rygestopskursus. På trods af en øget indsats i form af rygestopskursus og information om vigtigheden af rygestop, er der gravide som ikke formår at ophøre med tobaksrygning. Det er vist, at det primært er nikotinafhængighed, der gør det vanskeligt at stoppe. (1)

4 I forlængelse af dette, er det nærliggende at stille følgende spørgsmål: Kan man hjælpe denne gravide ved at tilbyde nikotinsubstitution (NRT produkter)? Er det sundhedsmæssigt forsvarligt at tilbyde dette i forhold til den gravide og i forhold til fostret? Er det således et mindre onde at anvende NRT produkter i stedet for tobaksrygning? Denne opgave skal forsøge at belyse om der er videnskabeligt belæg for at anbefale NRT produkter som led i rygestopbehandlingen af gravide rygere. Baggrund Tobaksrøg og risiko for den gravide og fostret Tobaksrøg er associeret med adskillige skadelige virkninger I forhold til graviditet og fødsel. Komplikationer som placentaløsning og foranliggende placenta er hyppigere. Rygere har ligeledes øget risiko for for tidlig fødsel. Ydermere er rygning under graviditet forbundet med øget risiko for foetus mortus og spædbarnsdødelighed (død i det første leveår). Perinatal død og spædbarnsdødelighed har i nogle undersøgelser vist sig at være dobbelt så stor hos børn født af rygere i forhold til børn født af ikke-rygere. Risikoen for vuggedød er 2-4 gange større, hos børn der udsættes for tobaksrøg både under graviditeten og efter fødslen. Risikoen for astma og luftvejssygdomme synes i visse undersøgelser at være forøget hos børn, hvis moderen har røget under graviditeten, blandt andet på grund af risiko for dårligere vækst og udvikling af lungevævet. Børn født af rygere vejer i gennemsnit 250 gram mindre end børn født af ikke-rygere og er oftere dysmature (under 2500 gram). Nogle undersøgelser har også vist, at risikoen for visse medfødte misdannelser samt spædbarnskolik og adfærdsforstyrrelser er større, hvis moderen ryger under graviditeten.(1, 3) Problemets omfang I dag ryger ca. 22,3% af voksne, danske kvinder dagligt og af dem er 48,7% stor-rygere (det vil sige de ryger mere end 15 cigaretter dagligt)(4). Det skønnes, at ca.1/5 af gravide ryger. Gravide under 20 år er de mest rygende. Der er omkring 63.000 fødsler om året i Danmark. Dermed er der i absolutte tal over 10.000

5 gravide rygere om året. Ca. 25% af de gravide rygere ophører med at ryge i starten af graviditeten, og yderligere 20% nedsætter tobaksforbruget. (5) Således står tilbage en stor gruppe, på lidt over halvdelen, der efter 1.trimester stadig ryger, samt en stor del heraf der ej heller har nedsat sit tobaksforbrug. Tallene viser dog, at den gravides motivation til rygestop, når den praktiserende læge møder hende ved 1. Svangreundersøgelse - som forventet - er større end motivationen hos ikke-gravide rygere. Det vil naturligvis være første skridt, at forsøge at motivere den gravide til rygestop vha. rygestopskurser og samtaleterapi. Hos en gruppe gravide rygere vil dette jvf. ovenstående ikke kunne lade sig gøre. Man står således tilbage med muligheden for at erstatte/substituere tobaksrøgen medicinsk gennem dele af eller resten af graviditeten. Tobaksrøgen indeholder ca. 4.000 forskellige stoffer, hvoraf ca. 200 er skadelige for mennesker, og mindst 40 er kræftfremkaldende (6). Nikotin er det kemiske stof i tobaksrøgen, der har betydning for den fysiske afhængighed. Nikotin stimulerer nervecellerne i hjernen. Dette opleves af tobaksrygeren som behageligt og skaber afhængigheden.(1) Medicinsk behandling af nikotinafhængighed Til rygeafvænning findes nu 3 lægemiddeltyper: Bupropion (Zyban), nikotinsubstitution (NRT) og Vareniclin (Champix). Vareniclin er endnu ikke undersøgt tilstrækkeligt hos gravide til at man sikkert kan anbefale præparatet til den gruppe af patienter (1). Med hensyn til bupropion kan dette præparat om nødvendigt anvendes, idet der er prospektive data for ca. 1.000 1. trimester-eksponerede uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. Et stort retrospektivt receptdatabasestudie fandt ingen tegn på association mellem bupropion og uønsket fosterpåvirkning (7). Statens Serum Institut og Institut for Rational Farmakoterapi anbefaler dog, at NRT anvendes frem for bupropion ud fra blandt andet en cost benefit analyse, samt at NRT er meget mere velafprøvet af gravide end bupropion. På baggrund af ovenstående har vi derfor valgt, at denne opgave

6 skal handle om NRT og ikke de to øvrige medicinske alternativer ved rygestopsbehandlingen. NRT som lægemiddel. Indikationsområdet for NRT i Danmark er både tobaksafvænning og rygereduktion (8). NRT produkterne kan ikke i sig selv gøre en umotiveret ryger røgfri. Ved brug af NRT i forbindelse med et rygeophør mindskes de fysiske abstinenser som rygetrang, rastløshed, koncentrationsbesvær og stress, og hermed øges chancen for, at et rygestop vil lykkes. Afhængighed af tobaksrygning er en social, vanemæssig, psykologisk og fysisk afhængighed (1), og NRT mindsker som nævnt kun de fysiske abstinenser. Cigaretrøg indeholder ca. 4.000 giftige bestanddele, som kan opdeles i fire hovedkategorier: Tjære, irritanter, kulilte og nikotin (9). Ved behandling med NRT produkter tilføres kroppen stadig nikotin, men i mindre mængde, uden at cigaretternes andre skadelige stoffer tilføres. Nikotin griber ind i centrale følelsesmæssige, tankemæssige og kropslige funktioner. Nikotinens virkning i nervesystemet udgør det fysiologiske grundlag for afhængighed og er samtidig årsag til en række psykologiske fænomener, som opstår ved indtagelse af nikotin eller ved ophør med brug af nikotin. Efter rygning af en cigaret, optages nikotinet meget hurtigt i den arterielle blodbane. Der sker en hurtig optagelse af nikotin på den arterielle side, og efter blot få sekunder opnås en høj koncentration af nikotin. Dette arterielle peak kan være årsagen til en større sundhedsskadelig effekt af nikotin fra cigaretter, i hvert tilfælde når det gælder nogle af nikotinets kardiovaskulære påvirkninger (10). Derfor er det muligt, at nikotin absorberet via lungerne er mere skadeligt end en langsom absorption fra ikke røget tobak, selv om den daglige mængde nikotin er den samme. Ved cigaretrygning optages nikotinet på gasform, som går direkte over på den arterielle side, hvorimod optagelsen af nikotin ved brug af NRT sker via det kapillære system, som så fører nikotinet over på den venøse side.

7 Nikotintyggegummi til rygeafvænning bliver registreret og markedsføres i Danmark i 1981 som receptbelagt medicin. I 1989 bortfalder receptpligten, og nikotintyggegummiet er herefter håndkøbsmedicin, som frit kan købes på de danske apoteker. I 2001 er NRTprodukterne blandt de håndkøbslægemidler, som kommer i fri handel da også apoteksforbeholdet bortfalder. Herefter kan NRT købes såvel i dagligvarebutikker som på apoteker. På det danske marked findes følgende dispenseringsformer indenfor NRT: Tyggegummi, en sugetablet, en resoriblet, en næsespray, en mundspray og en inhalator. Det spørgsmål vi stiller med denne opgave er, om der er videnskabeligt belæg for, at brug af NRT produkterne er mindre skadelige for den gravide og det ufødte barn, end det er at fortsætte med rygning? Metode Vi vil belyse formålet ved et litteraturstudie. Vi har søgt på PubMed s MeSH databaser, hvor vi har anvendt søgeordene: "nicotine replacement" AND "pregnancy" AND "smoking cessation" Limits: Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial Søgningens begyndelsesårstal er fastsat til 1981, da det var dette år nikotin substitutions produkterne lanceredes i Danmark. Vi har valgt, at fokusere på de metodisk tungeste studier og derfor begrænset søgningen yderligere til at omhandle randomiserede studier samt metaanalyser. Resultater Ved søgningen fremkom 9 artikler. Ud af disse 9 artikler ekskluderede vi to metaanalyser, da de ikke omhandlede gravide rygere, men handlede om tilbagefalds intervention generelt hos rygere og to randomiserende studier da det ene studie ikke omhandlede NRTs effekt, men fokuserede på hvem der udskrev recepter på NRT, og hvor ofte NRT blev udskrevet til gravide rygere. Det sidste randomiserede studie ekskluderede vi, da det var et studie, der kun fokuserede på i alt 3 gravide rygeres brug af NRT.

8 Ved gennemgang af artiklerne og deres reference lister, inkluderedes yderligere to danske studier. Heraf er det ene et cohordestudie. Vi har dog valgt at medtage det pga. studiets tyngde (stor population) og dets betydelige relevans for vores emne. Således er vores opgave baseret efter ovenstående metode og nedenstående ses de 7 artikler: 1. Predictors of adverse events among pregnant smokers exposed in a nicotine replacement therapy. (Swamy GK et al) 2. Nicotine gum for pregnant smokers: A randomized controlled trial. (Oncken et al) 3. Nicotine replacement and behavioral therapy for smoking cessation in pregnancy (Pollak KI et al) 4. Multimodal intervention raises smoking cessation rates during pregnancy (Hegaard HK et al) 5. Nicotine patches for pregnant smokers: A randomized controlled study. (Wisborg K et al) 6. Maternal use of nicotine replacement therapy during pregnancy and offspring birthweight: A study within the Danish National Birth Cohort. (Lassen TH et al) 7. Efficacy and safety of nicotine replacement therapy for smoking cessation in pregnancy: A systematic review and meta-analysis. (Coleman T et al) Nedenstående har vi gennemgået de 7 artikler (Tabel 1) med hvilke karakteristika og resultater der er for de enkelte studier:

Forfatter Studie år TABEL 1 Type Formål Intervention A/B Intervention kontrol Effektmål (EM) Resultat 9 1) Swamey GK et al 2009 Retrospektivt review af det randomiserede studie the baby steps trial Vurdere NRT's bidrag til de observerede alvorlige perinatale bivirkninger NRT af 1: tyggegummi 2: plaster 3: sugetablet 122/59 Alvorlige bivirkninger Alvorlige bivirkninger optrådte i 17% versus 31% af deltagerne i kontrol og NRT armene respektivt. Afrikansk etnicitet, tidligere kompliceret graviditet samt brug af smertelindrende medicin var signifikante prediktorer. Øvrige covariater inkl randomisering til NRT var ikke statistisk signifikant. 2) Oncken C et al 2008 Randomiseret controlleret trial Estimere sikkerheden og effekten af behandling med 2 mg nikotin tyggegummi hos gravide rygere NRT af 2 mg nikotin- Tyggegummi 100/94 1) Biokemisk valideret rygestop 2) Fødselsvægt 3) Gestations Alder EM(effekt mål)1: Ingen signifikant forskel mellem NRT gruppe kontra placebogruppe. EM2: Fødselsvægt var signifikant større med NRT kontra placebo. EM3: Gestationel alder var signifikant større med NRT end placebo.

TABEL 1 (fortsat) TABEL 1 (Fortsat) 10 Forfatter Studie år Type Formål Intervention A/B Intervention kontrol Effektmål (EM) Resultat 3) Pollak K et al 2007 4) Hegaard HK et al 2003 Open-label randomized trial ("the baby steps tr.") Prospective intervention study At undersøge om tillæg af NRT til cognitiv Behavioral Therapy (CBT) øger antallet af rygestop hos gravide At vurdere effekten af multimodal rygestops intervention NRT af 1:tyggegummi 2: plaster 3: sugetablet CBT mm. samt NTR 1) 2 mg tyggegummi, 2)15 mg nikotinplaster(16 t/dag) 3) eller begge 122/59 327/320 1) Biokemisk valideret rygestop 2)Selvrapporteret rygestop 3) Gestations alder 4) Fødselsvægt 1) Biokemisk valideret rygestop 2)Selvrapporteret rygestop EM1: CBT + NRT påviste 3 gange større biokemisk valideret rygestop i forhold til CBT alene gruppen. EM2: Påvist signifikant større selvrapporteret i CBT + NRT gruppen kontra CBT gruppen. (dog ikke signifikant effekt 3 mdr. post-partum.) EM3: Ingen signifikant forskel imellem de 2 grupper for hverken gestationsalder eller fødselsvægt. EM1: Signifikant højere blandt interventionsgruppen. (7% kontra 2%) EM2: Signifikant højere blandt interventionsgruppen (14% kontra 5%)

TABEL 1 (fortsat) 11 Forfatter Studie år 5) WisborgK et al 2000 Randomised Controlled Study. 6) Lassen TH et al 2010 Cohorde studie 7) Coleman et al 2010 Type Formål Intervention Systematic review and meta-analysis (5 trials) Vurdere effekten af nikotinplaster på contininevalideret rygestop hos gravide og effekten af nikotin på fødselsvægt og præterm fødsel Estimere associationen mellem brug af NRT hos gravide og fødselsvægt Systematisk gennemgå forskning omhandlende NRTs sikkerhed og effektivitet hos gravide Nikotinplaster 15 mg(8 uger) derefter 10 mg (3 uger) A/B Interve ntion kontrol 124/126 Effektmål (EM) 1) Biokemisk valideret rygestop 2) Fødselsvægt 3) Preterm fødsel Ingen *72761 Fødselsvægt Ingen Ingen Sikkerhed vurderet ved 6 parametre (x) Resultat EM1: Ingen signifikant forskel mellem interventions- og placebogruppen. EM2: Gennemsnitlig fødselsvægt var 186 g større i NRT gruppen (signifikant) EM3: Ingen forskel. Ingen signifikant association imellem varigheden af NRT brug og fødselsvægt. Ej heller medførte type af NRT produkt nogen signifikant association til fødselsvægt. Ved brug af et NRT produkt fandtes ingen signifikant association til reduceret fødselsvægt. Men ved simultan brug af mere end 1 NRT produkt tydede resultaterne på at dette kunne have negativ påvirkning af fødselsvægt. (dog ikke signifikant.) I øjeblikket insufficient bevis for at udtale sig om hvorvidt NRT er sikkert og effektivt til at fordre rygestop hos gravide. X: Fødselsvægt, Præterm fødsel, Perinatal mortalitet, Post randomiseret føtal dødsfald, Neonatal intensiv indlæggelse, Spontan abort og foetus mortus. *: Da det er et cohorde studie er der ingen intervention, men man ser på en udvalgt population.

12 Diskussion Artikel 1 Undersøgelsen er et retrospektiv review af The baby steps trial (artikel 3). Dette studie blev suspenderet før tid pga. flere alvorlige perinatale bivirkninger i NRT gruppen i forhold til kontrolgruppen. Artikel 1 ønsker at afklare om de alvorlige bivirkninger kan relateres til brug af NRT. Til dette formål er brugt logistisk regression omfattende 19 prediktorer. Informationsindsamlingen foregår ved retrospektiv at se på hospitalsjournaler og patientspørgeskemaer og er således afhængig af subjektive vurderinger. Det kan give underrapporteringer bl.a. vedr. mulig depression, kønssygdomme og medicin forbrug og der kan være mangler i journalføringen. Der kan således være en grad af informationsbias. Et andet problem med studiet er, at populationsgruppen er meget lille, da der kun undersøges 157 kvinder. Der er et frafald fra de oprindeligt inkluderede 181 kvinder på i alt 24, hvilket kan medføre problemer med at generalisere resultatet. Efter udvælgelsen randomiseres i forholdet 2:1. Dette kan medføre en ubalance i baseline karakteristika, men dette forsøges korrigeret ved den logistiske regressions analyse. Det kan ikke afvises, at der fra forfatternes side er et ønske om, at afvise NRTs negative betydning for de opståede alvorlige bivirkninger, da flere at forfatterne har været involverede i det oprindelige studie. Artikel 2 Her ser man på sikkerhed og effekt i forhold til rygestop ved behandling af gravide rygere med 2 mg nikotintyggegummi. Man finder, at de 100 der får nikotin og de 94 der får placebo er sammenlignelige grupper. Et midtvejsanalyse viser, at der er rygestops rater på hhv. 14 og 7 % i NRT og placebogruppen. Således er en mulig effekt i forhold til rygestop så lille, at det vil kræve, at man undersøger en betydelig større population for at finde signifikante resultater, hvorfor forsøget blev afsluttes. I studiet indgik relativ mange socioøkonomisk belastede kvinder, inklusiv en del misbrugere. Dette højner den eksterne validitet af studiet, men kan også have nedsat succesraten af NRT behandlingen. Det dobbeltblindede design med brug af placebotyggegummi giver studiet høj styrke. Compliance er generelt dårlig og forskellig i de to grupper (NRT:65%; placebo:50%). Det er et problem med dårlig compliance og forskellig compliance mellem grupperne. Hvem er det der falder fra? Har de en fællesnævner? Og hvordan påvirkes det samlede resultat?

13 Artikel 3 Denne artikel omhandler et randomiseret studie, hvor man undersøger om tillæg af NRT til Cognitive Behavorial Therapy (CBT) øger antallet af gravide der gennemfører rygestop. Man ved, at der er signifikant effekt af CBT i forhold til rygestop samt at NRT er meget effektiv hos ikke gravide rygere. Forsøget blev stoppet før tid fordi der i interventionsgruppen blev observeret en trefolds signifikant forskel i alvorlige fødsels komplikationer. Det er et åbent studie design og dette kan have påvirket rygeophørs raterne, og et blindt design ville have været bedre. Det faktum at deltager samt forskere ved hvilken behandling der gives kan medføre systematisk fejl. Man kan forestille sig, at de deltagere der ikke modtager NRT produkterne er mindre motiverede og i artiklen ses også væsentlig dårligere compliance til samtale behandlingen blandt CBT armen i forhold til CBT+NRT armen (53% versus 70% gennemførte 4 eller flere samtaler). Et andet problem er manglende compliance til NRT behandlingen. Der blev kun anvendt 3,3/5,7 ugers plaster forbrug og 8/18 dages tyggegummiforbrug samt 4/19 dages sugetabletforbrug. Ved randomiseringen burde man have taget hensyn til tidligere graviditetskomplikationer, så man på denne måde havde fået mere sammenlignelige grupper. Den generelle anvendelighed af studiet lider under at kvinderne tabt til follow-up tidligere har haft negative graviditetsforløb, mislykkede rygestopsforsøg og ryger mere. Desuden nedsættes den eksterne validitet ved at en del patienter er udelukket fra forsøget af medicinske årsager, samt at man har rekrutteret kvinder fra et militært område, hvor der uventet opstod øget psykisk stress pga. krigene i Afghanistan og Irak. Artikel 4 Ser på effekten af multimodal rygestopsintervention. Designet er et kvasi randomiseret studie, hvor de gravide allokeres til interventions- eller kontrolgruppe afhængigt af fødselsdato. Dette kan medføre selektionsbias da jordmødrene ved hvilken gruppe den enkelte gravide tilhører, og dermed potentielt kan lave forskelsbehandling. Baseline data tyder dog på at grupperne er sammenlignelige. I interventionsgruppen indgår 327 personer. De tilbydes 1. Individuel rådgivning ved specialtrænet jordemoder (327 personer). 2. Invitation til individuelt eller gruppebaseret rygestopsprogram ved specialtrænet jordemoder (87 personer) 3. Tilbudt NRT behandling (75 personer). Man får i denne artikel således at vide, at der er effekt af intensiv rygestopsintervention, men ikke hvor stor en del af denne effekt der kan tillægges NRT, da

14 kun 75 ud af de 320 kvinder i interventionsgruppen har brugt NRT. Artiklen omhandler danske kvinder, hvilket gør den ekstra relevant, men til gengæld er fokus lagt på CBT behandlingen og kun i mindre grad NRT, som er denne opgaves fokusområde. Artikel 5 Er et randomiseret kontrolleret studie hvor 250 gravide rygere deltager. 124 gravide fik nikotinplaster og 126 fik placeboplaster. Desuden modtag alle ekstra 4 samtaler ud over den sædvanlige graviditets konsultationer hos læge og jordemoder. Det er et dobbelt blindt studie, hvor hverken jordemødre eller den gravide ved om de modtager placebo- eller nikotinplaster. Det er således et stærkt studiedesign. Der er dårlig compliance i begge grupper, hos interventionsgruppen tager kun 17% plastrene korrekt de første 8 uger (15mg) og kun 11% bruger alle plastrene de næste 3 uger(10 mg). For placebogruppen er tallene 8 og 7%. Dette vanskeliggør evalueringen af NRTs effekt og er et stort problem i forhold til tolkningen. Der er et frafald på hhv. 9% ved 2 samtale,13% ved 3.samtale og 13% ved 4.samtale. De personer som ikke kunne kontaktes kategoriseret alle som rygere efter intension to treat princippet. Dette er et potentielt problem, men da frafaldet er lavt vurderer vi, at det er uden betydning. Populationsgruppen er godt udvalgt, da man har ekskluderet kvinder som ikke ønskede NRT behandling og derfor burde stå tilbage med en motiveret population. Derfor kan den lave compliance undre lidt. Artikel 6 Er et cohorde studie og dermed et studie med lavere evidensniveau end de øvrige. Man benytter Den danske nationale fødselscohorde og inkluderer oprindeligt 101.042, hvoraf 72.761 inkluderes i det endelige studie. Ved inkludering af studiepopulationen er der et frafald på 28.281. Det er et stort frafald, men den endelige studiepopulationer fortsat meget stor. Man kan forestille sig, at frafaldet især ligger hos de mest ressourcesvage, og at der her ligger en relativ stor gruppe potentielle NRT brugere i forhold til det samlede deltagerantal, og at disse kunne have givet det endelige resultat mere styrke. Blandt de 72.761 angav 1.828 (2,5%) at de havde anvendt NRT indenfor de først 27 uger af graviditeten. Det er således en lille population ud af de inkluderede gravide som der ses på, og dette kan give problemer med at generalisere resultatet. Dataindsamlingen foregår op til uge 27 (2.trimester) og kan således underestimere NRT s effekt på fødselsvægten i 3.trimester. Fødselsvægt øgningen foregår især i 2. og 3. trimester og man ved, at rygning særligt påvirker fødselsvægten i 3. trimester, hvorfor det kunne være interessant at vide om det samme gør sig gældende for NRT produkter. For at

15 undersøge dette har forfatterne lavet en sub-analyse af de tilgængelige 3. trimester data og fundet samme resultat. Dog er 3. trimester gruppen meget lille og vanskeliggør generalisation af 3. trimester resultatet. Data er indsamlet ved telefoninterview og selvrapportering, og dette indeholder en risiko for fejl klassifikation. Man har forsøgt, at mindske dette ved at lave et interview to gange i løbet af graviditeten (uge 16 og 31), så den gravide kun skal huske nogle uger tilbage, og dermed gøres data mere valide. Der er god statistisk styrke (smalt confidens interval) på det samlede resultat men ikke på resultaterne for de forskellige typer af NRT, hvor der ses brede confidensintervaller. Ingen af resultaterne er dog statistisk signifikante. Et andet problem med undersøgelsen er, at man ikke kender nikotin indholdet i de benyttede NRT produkter og dermed ikke kender den reelle nikotin eksposition. De gravide rygere som benytter flere NRT produkter, er også dem som har det største cigaretforbrug, og en mulig underrapportering af dette kan have en negativ effekt på resultatet, og dermed få simultan brug af flere NRT produkter til at fremstå mere skadeligt en det reelt er. Artikel 7 Er en systematisk gennemgang af randomiserede kontrollerede studier hvor kontrol/interventions grupperne er fuldstændig sammenlignelige. Det vil sige, at forsøg hvor der var ulige tilbud, for eksempel øget kognitiv terapi i interventionsgruppen i forhold til kontrolgruppen, er blevet ekskluderet. Efter litteratur gennemgang og ekskludering af de artikler som ikke opfyldte deres kvalitetskriterier står de tilbage med 5 studier indeholdende i alt 695 gravide rygere. Der er en tendens til at fødselsforløbet (fødselsvægt, præterm fødsel, perinatal mortalitet, neonatal intensiv indlæggelse, dødfødsel og spontane aborter) er bedre ved brug af NRT, men det er ikke statistisk signifikant. En generel svaghed ved de analyserede studier er deltagernes dårlige compliance og vedholdenhed i brug af NRT produkterne. Sammenfattende ligger compliance til NRT produkterne på et niveau omkring 25% i de 5 studier, hvilket udvander og vanskeliggør en analyse af resultaterne. Artiklen konkluderer, at der endnu er utilstrækkelig videnskabeligt belæg for at NRT er effektivt eller sikkert at bruge for gravide rygere. Sammenfattende tyder artikel 1,3 og 4 på at NRT er effektivt som middel til rygestop, dette står i modsætning 2 og 5. Artikel 1,3 og 6 viser at der ikke kan påvises nogen effekt i forhold til fødselsvægt, dette står i modsætning til artikel 2 og 5, der begge finder at der er

16 signifikant forskel i fødselsvægt for de to grupper. Artikel 2 finder signifikant forskel i forhold til gestationsalder, hvilket artikel 1,3 og 5 ikke gør. Konklusion Efter vores gennemgang af artiklerne må vi konkludere, at der er mange divergerende resultater. Som beskrevet i vores diskussionsafsnit påviser størstedelen af artiklerne en tendens mod en gavnlig effekt af NRT brug til gravide. Dog er resultaterne sjældent signifikante, og generelt er der store compliance problemer med brugen af NRT produkter hos de gravide. Dette gør det yderst vanskeligt at konkludere på undersøgelserne. Tendensen går i retningen af en gavnlig effekt af brug af NRT, men god solid videnskabelig dokumentation mangler fortsat. Der skal yderligere forskning til for at afgøre om NRT er et sikkert og effektivt tilbud til gravide rygere. Indtil dette foreligger må man i det enkelte tilfælde sammen med den gravide ryger overveje fordele og ulemper ved brug af NRT. Er den gravide storryger (>20) virker det mere fornuftigt at prøve med NRT end hvis hun ryger 2-5 cigaretter dgl. Hvis man vælger at tilbyde NRT til den gravide, bør man lave hyppige kontroller i praksis med samtaler omkring rygeforbruget og brugen af NRT produkterne, så man bedst muligt sikrer sig, at den gravide ikke blot risikerer at øge nikotin indtaget. Ved kontrol samtalerne med den gravide skal man vurdere om det er en risikograviditet, d.v.s har NRT ingen effekt og fortsætter den gravide blot med at ryge? Udvikler symfyse-fundus målet sig ikke tilstrækkeligt i forhold til gestationsuge? Er der manglende følelse af liv? o.s.v. I så fald må man hurtigt reagere og henvise til en obstetrisk vurdering. Således er der ikke noget enkelt svar på vores indledende spørgsmål. Er NRT et godt tilbud til gravide rygere? Der foreligger ikke god videnskabelig dokumentation for hverken at kunne tilråde eller fraråde det. Det må derfor være op til en grundig vurdering af fordele og ulemper i hver enkelt situation.

17 Litteraturliste 1. Behandling af tobaksafhængighed Anbefalinger til en styrket klinisk praksis, Sundhedsstyrelsen 2011,Forfatter: Forskningsoverlæge, PhD., MPH Charlotta H. Pisinger, 2. Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed Rygning, graviditet og fødsel, Sundhedsstyrelsen, 2. udgave, 1. oplag, 2009 3. Nicotine replacement and behavioral therapy for smoking cessation in pregnancy, Pollak KI et al, 2007, Am J Prev Med 2007;33(4) 4. Danmarks lungeforening, http://www.lunge.dk/kvinder-og-rygning. 5. Lægemiddelstyrelsen, http://pro.medicin.dk/laegemiddelgrupper/grupper/315353 6. Benowitz NL. Cigarette Smoking and Cardiovascular Disease: Pathophysiology and Implications for Treatment. Progress in Cardiovascular Diseases 2003; 46(1):91-111. 7. www.irf.dk/dk/rekommendationsliste/baggrundsnotater/aandedraetsorganer/midler_ til_rygeophoer.htm 8. http://pro.medicin.dk/medicin/praeparater/974 9. http://www.sst.dk/sundhed%20og%20forebyggelse/tobak/fakta_om_tobak/passiv _rygning/roegens_sammensaetning.aspx 10 Hansen NS. Nikotinens biologiske virkning. Tobakkens Biologi. Tobaksskaderådet, 1994: 15-38. 11 Nicotine gum for pregnant smokers: A randomized controlled trial. (Oncken et al, Obstet Gyn. 2008, Oct) 12 Multimodal intervention raises smoking cessation rates during pregnancy (Hegaard HK et al, Acta Obstet Gyn. Scand. 2003, Sept.) 13 Nicotine patches for pregnant smokers: A randomized controlled study. (Wisborg K et al, Obstet Gyn 2000:96:967-71)) 14 Maternal use of nicotine replacement therapy during pregnancy and offspring birthweight: A study within the Danish National Birth Cohort. (Lassen TH et al, Pæd. And perinatal Epi. 2010, 24, 272-281)

18 15 Efficacy and safety of nicotine replacement therapy for smoking cessation in pregnancy: A systematic review and meta-analysis.(coleman et al, Addiction, 106.52-61)) 16 Predictors of adverse events among pregnant smokers exposed in a nicotine replacement therapy. (Swamy GK et al, Am J Obstet Gyn. 2009, Oct)