mig og mit immunsystem

Kursus for Folkeuniversitetet i Aarhus november 2016. Mig og mit immunsystem Alt materiale i denne fil er Ib Søndergaard,. mig og mit immunsystem Ib Søndergaard Materialet er til privat brug og må ikke bruges i kommerciel sammenhæng eller til afholdelse af kurser på universiteter, højere læreanstalter, skoler og lignende. 1 Knowledge sharing in biochemistry and immunology Immunsystemet et overblik Lymfesystemet - immunsystemets datingbarer Hukommelse i immunsystemet Introduktion til infektioner Bakterieinfektioner Virusinfektioner Parasitter Svampeinfektioner Immunologisk forsvar mod cancer Når immunsystemet ikke virker Immunsystemet tager fejl Allergi Vaccination Hvad skal immunsystemet kunne og kan det det? Ib Søndergaard - Cand.scient i biokemi fra Københavns Universitet. - Forskningsassistent på Farmakologisk Inst. KU. - Leder af Lab. for Medicinsk Allergologi, Rigshospitalet. - Lektor på Kemisk Institut, KVL. (Det Biovidenskabelige Fakultet KU). - Lektor på DTU System Biology. Center for Mikrobiel Bioteknologi (CMB). - Undervist i immunologi og biokemi 1992-2010 på DTU. - 100+ specialestuderende og 17 PhD studerende. - 116 publikationer og 200+ bidrag til kongresser og møder. - Startede i 2010. - Bogen Immunforsvar - kampen i kroppen sammen med Mads Duus Hjortsø i 2016. Knowledge sharing in biochemistry and immunology Knowledge sharing in biochemistry and immunology Du kan ikke forstå noget som helst immunologi før du kender hele immunologien men vær ikke bekymret - brikkerne falder på plads. til sidst

Immunsystemet -et overblik Immunsystemet handler om at genkende det, der angriber os og om at give et passende respons. Det handler om at skelne mellem det der er os selv, og det der ikke er selv. Hvad er truslerne? Det er bakterier, virus, parasitter og mikrosvampe, som vi møder dagligt. Men det er også cancer. Kroppen har forskellige strategier til at forsvare os mod disse forskellige angreb. Kroppen har statiske forsvarsystemer, som er de samme hver gang kroppen bliver angrebet, og kroppen har dynamiske forsvarssystemer, der har mulighed for at tilpasse sig forskellige trusler. Statiske forsvarsystemer Hud og slimhinder beskytter os. Hud (ca. 2 m 2 ) Slimhinder (ca. 400 m 2 ) To slags beskyttelse Medfødt (Innat) immunitet Fysiologiske barrierer - lavt ph i maven, enzymer, antimikrobielle stoffer Komplement Mønstergenkendelse af faresignaler (bl.a. toll-like receptors) Forskellige celletyper (makrofager, neutrofile, NK celler og flere andre) Godartede bakterier Adaptiv immunitet Antigen specificitet Diversitet Immunologisk hukommelse Selv/ikke-selv diskriminering

Det medfødte immunsystem Det adaptive immunsystem Det er et hurtigt indsættende forsvar mod det der angriber os nu og her. Det er: Celler, der kan fagocytere ( æde ) Det er et mere specialiseret forsvar, der kan sættes ind mod hvad som helst. Det er langsommere og mere specifikt. Komplementsystemet, der kan reagere hurtigt på fare. Balance på en knivsæg Immunsystemet handler om Beskytte mod ydre farer (bakterier, virus, mikrosvampe og parasiter) Ikke angribe godartede bakterier, føde, fostre Ikke angribe os selv Genkendelse Respons Makrofager, neutrofile og NK-celler Mikroorganisme Overfladestrukturer Makrofagen og den neutrofile celle er fagocyterende celler - ædeceller. Antigen Epitoper der kan genkendes enkeltvis NK-celler (natural killer celler) er i stand til at opdage visse faresignaler og derefter sende signaler ud, der aktiverer makrofagerne. De kan også under visse omstændigheder ødelægge virus-inficerede celler. De kan samarbejde med det adaptive immunforsvar. Receptorer der er specifikke

En infektion en bakterie har typisk en fordoblingstid på 30 minutter Det bliver til 2,8 x 1014 bakterier på et døgn Makrofag Makrofag Vi har ca. 3,72 1013 celler i kroppen Annals of Human Biology, November-December 2013, Vol. 40, No. 6 : Pages 463-471 An estimation of the number of cells in the human body Makrofager har receptorer der genkender faresignaler på bl.a. bakterier. De kan også sende signaler (cytokiner) til andre celler Fagocytose Fagosom Lysosom Makrofag Faresignaler er fedtstoffer og kulhydrater i f.eks bakteriecellevæggen. De findes på bakterier, men ikke hos os selv Når makrofager æder bakterien udskiller de stoffer (cytokiner) som forøger blodgennemstrømningen (rødmen, varme), Lad os lige få cellerne i immunsystemet på plads får væske til at trænge ud i vævet (hævelse) stimulerer nerverne til at sende et signal til hjernen (smerte). De klassiske tegn på inflammation. Der sendes også signaler til andre celler om at der er noget i gang.

Det adaptive immunsystem Antistoffer og B-celler Vi kan have angreb, der foregår udenfor cellerne - det gælder mange bakterier. og Vi kan have angreb, der ender indeni cellerne f.eks. virus og visse bakterier. Forsvaret er henholdsvis antistoffer og T-dræberceller - Tc-celler. Men da vi har et begrænset antal B-celler (ca. 2-3 milliarder) er der jo ikke mange der genkender lige det der angriber os i dag. Vi kan lave ekstremt mange forskellige antistoffer (op mod 10 12 ), men vi har kun ca. 25.000 gener ialt. Derfor vil der gå nogen tid før et angreb kan standses, fordi det tager tid for de rigtige B-celler at formere sig.

Klon-selektion B-celler identificerer angriberne ved hjælp af antistofferne. Forskellige B-celler Andre må gøre det beskidte arbejde Antistoffer fra B-celler opsoniserer dvs. gør en fremmed celle nemmere at fagocytere - at æde. Det vil sige at den B-celle, der genkender et givet antigen begynder at dele sig. Nogle antistoffer kan også aktivere komplementsystemet. Opsonisering Det virker fint - også med virus. Men kun så længe virus er udenfor cellen. Når de er inde i cellen må der andre midler til. T-dræbercellen! Makrofag T-celler stammer også fra knoglemarven, men færdigudvikles i thymus - deraf navnet T-celle Vi kan også lave ekstemt mange forskellige T- celle receptorer (igen op mod 10 12 ) CD8 CD4 De B-celler og T-celler, som genkender os selv, bliver på forskellig måde eliminerede. Henholdsvis i knoglemarven og i thymus. T-dræbercelle T-hjælpercelle Hertil kommer regulatoriske T-celler

Antistoffer kan genkende noget direkte T-celle receptorer kan ikke MHC klasse I MHC klasse II MHC klasse I MHC klasse II T-celler skal have det præsenteret - i fordøjet form - sammen med MHC I eller II MHC klasse I har vi på alle celler med cellekerne MHC klasse II har vi på aktiverede makrofager, dendritiske celler og B-celler Det der bliver præsenteret er små stumper af proteiner kaldet peptider. MHC klasse I MHC klasse II MHC klasse I præsenterer antigen for T-dræberceller MHC klasse II præsenterer antigen for T-hjælperceller T hjælpercellen aktiveres Antigenpræsenterende celler kan være makrofager, B-celler eller dendritiske celler Th cellen bliver aktiveret af to signaler et specifikt og et uspecifikt (et der er det samme for alle antigener) B7 CD28 B7-1 kaldes også CD80 og B7-2 kaldes CD86. I resten af dette kursus nævnes kun B7 :-)

Det innate immunsystem beskytter mod det meste Det innate immunsystem styrer! og meget vigtigt det kan vise det adaptive immunsystem hvad der er farligt det har det adaptive immunsystem ikke en anelse om... Lymfesystemet -immunsystemets datingbarer Lymfesystemet Der kommer et par bakterier ind i din højre storetå. Hvis det medfødte immunsystem ikke er i stand til at klare problemet, bliver vi nødt til at aktivere det adaptive immunsystem. I det adaptive immunsystem er der kun nogle få celler, der er i stand til at genkende den bakterie, der er kommet ind, så hvordan får de overhovedet en chance for at mødes? Det gør de i immunsystemets datingbarer - lymfeknuderne. Her er forholdene på alle måder optimerede for at mødes. Lymfesystemet -immunsystemets datingbarer Primære lymfoide organer: Knoglemarv (alle immunsystemets celler dannes her) Thymus (her færdigudvikles T-cellerne) Sekundære lymfoide organer: Lymfeknuder Peyers pletter Milten

Lymfeknude Lymfoid follikel Germinalt center Peyers pletter Milten Hvid miltpulpa

Hukommelse i immunsystemet Medfødt immunologisk hukommelse (Mønstergenkendelse) Adaptiv immunulogisk hukommelse Toll-like receptorer Medfødt immunologisk hukommelse Toll-like receptorer Faresignaler kan detekteres af Toll-like receptorer (TLR). Vi har TLR 1 - TLR 10 hos mennesker. De detekterer forskellige bakterier og DNA og RNA fra virus. Adaptiv immunologisk hukommelse TLR detekterer generelle mønstre på de mikroorganismer, der udgør en trussel. En vigtig pointe er at TLR genkender strukturer der er vigtige for patogenet selv.

Generelt om infektioner Vi kan have angreb, der foregår udenfor cellerne - det gælder mange bakterier. og Vi kan have angreb, der ender indeni cellerne f.eks. virus og visse bakterier. Forsvaret er henholdsvis antistoffer og T-dræberceller - Tc-celler. Bakterieinfektioner Bakterieinfektioner Hvad er bakterier? Bakterieceller er såkaldte prokariotiske celler, hvilket betyder, at de ikke har nogen cellekerne. Det er i modsætning til eukariotiske celler, som har en cellekerne, og som er dem vores krop består af. En bakteries DNA findes altså ikke inde i en cellekerne, men i cellevæsken. Bakterier findes som regel i størrelser fra 0,0005mm til 0,025mm. Hvis en bakterie er 0,001mm (1 mikrometer), skal der 1000 bakterier til at fylde 1 mm, hvis de bliver lagt efter hinanden. Verdens største bakterie (Thiomargarita namibiensis) kan blive op til 0,75 mm og kan derfor ses med det blotte øje, men den er meget sjælden.

Størrelsesforhold Hvor store er celler, bakterier, virus eller antistoffer i forhold til noget vi kender? Første beskyttelse mod bakterier Overflader er beskyttet af forskellige enzymer, der kan nedbryde mikroorganismer og af antibakterielle stoffer (peptider). Hvis bakterierne rent faktisk trænger ind, så møder de makrofager og dendritiske celler og senere neutrofile celler som kan opdage faresignaler. De møder også komplementsystemet som kan reagere lynhurtigt ved at opdage faren, sende signaler til cellerne i immunsystemet og selv slå bakterier ihjel. ic3b er inaktiveret C3b som stadig er bundet til en celleoverflade. Det er et faresignal der også bruges af den adaptive del af immunsystemet.

Vagten: Makrofagen - lever længe og signalerer hvis der er noget galt. Soldaten: Den neutrofile celle - lever kort. Meget effektiv til at destruere indkommende mikro-organismer. Kan føre til vævsødelæggelse og tilkaldes derfor kun når det er nødvendigt. Vi laver 10 11 hver dag så det er tit nødvendigt!! 10 11 = 100.000.000.000 eller 100 milliarder.. Tilkaldes af signaler fra komplementsystemet, makrofagen og fra bakterie overflademolekyler. Natural killer cells (NK-celler) IFN-Ɣ LPS LPS=lipopolysaccharid fra bakterier (f.eks. salmonella og campylobakter) NK-celle Aktiverer makrofager Natural killer cells (NK-celler) Natural killer cells (NK-celler) Kill MHC I Mål-celle NK-celler kan f.eks. tage sig af cancer-celler, men især virusinficerede celler Don t kill

Det adaptive immunsystem Let kæde Let kæde Hvordan laver vi ekstemt mange forskellige antistoffer (op mod 10 12 ), når vi kun har ca. 25.000 gener alt i alt? Antigen bindende region (Fab) Tunge kæder Fc del DNA består af baser der 3 af gangen koder for en aminosyre gennem nogle trin... DNA RNA Protein Proteiner er kæder af aminosyrer. Tunge kæder V1 V2 V3 D1 D2 J1 J2 CM CD ca. 50 ca. 25 6 ca. 10 Let kæde Let kæde Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder V2 D1 J2 CM CD

Diversitet kan opnås ved en form for mutation. Så lad os lige se på nogle eksempler på mutationer CTA ATA CAA-----> (punkt mutation) -----> CTA ATG CAA GAC TTC CTG GAA GAC TTC CTG GAA -----> (læserammeforskydning) -----> GAC TTA CCT GGA A.. A Tunge kæder V1 V2 V3 D1 D2 J1 J2 CM CD ca. 50 ca. 25 6 ca. 10 Let kæde Let kæde GAC TTA CCT GGA A.. Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder V2 D1 J2 CM CD Lette kæder V1 V2 V3 J1 J2 C C ca. 40 6 Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Let kæde Antigen bindende region (Fab) Fc del Let kæde Når det hele ganges sammen og der indføres ekstra basepar giver det rigelige muligheder for en meget stor diversitet (op mod 10 12 forskellige antistoffer) V3 J1 C C Tunge kæder

Fintuning af antistofferne Aktivering af B-celler Affinitet Jo højere affinitet jo bedre binding Somatisk hypermutation Finjustering af affiniteten Klasseskift Aktivering af T-hjælpercelle Aktivering af B-celler Plasmacelle producerer antistoffer Opsonisering

B-cellen kan også aktiveres uden T-celle hjælp. Antigener med repeterende epitoper krydsbinder B-celle receptoren. Kræver et faresignal. Let kæde Let kæde Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder T-celle uafhængig aktivering. Antistoffer mod ikke-protein antigener (Tceller har kun fokus på proteiner). Klasseskift: B-celler kan skifte antistofklasse uden at ændre specificiteten Klasseskift V D J C M C D C G C E C A S S S S CM C D Vi har fire forskellige klasser af antistoffer, der alle har deres særlige opgaver og en klasse vi egentlig ikke rigtig ved hvad laver! Antistofklasse IgM Egenskaber Første antistof på banen. God til at opsonisere. Rigtig god til at aktivere komplement. V D J C G C E C A CG Vi kan skifte antistofklasse på B-cellerne i en særlig rækkefølge. IgD?????? Så hvis nogen står og mangler en Nobelpris... V D J V D J S S C E C A S S C A S CE Cytokiner styrer klasseskift så den rigtige antistofklasse laves til det rigtige formål. Husk at forskellige antistofklasser aktiverer komplement forskelligt IgG IgE IgA Kan aktivere komplement. God til at opsonisere. Hjælper NK celler (ADCC). Kan krydse placenta. Allergiantistof. Beskytter egentlig mod parasitter. Beskytter vore slimhinder. Tåler mavesyre. Udskilles med mælk. Aktiverer ikke komplement. S IgG Fc-receptor Målcelle IgM er det første antistof på banen. Rigtig god til at aktivere komplement NK-celle Antistof ADCC (antibody-dependant cellular cytotoxicity)

IgE IgA er det mest almindelige antistof i kroppen IgG er det mest almindelige i blodet IgA binder ikke komplement. Ville give en konstant inflammation på vores slimhinder. Somatisk hypermutation Finjustering af antistoffers affinitet Til sidst skal B-celler vælge mellem at blive plasmaceller eller hukommelsesceller Virusinfektioner Virusinfektioner Virus er meget mindre end bakterier. 10 gange mindre end de mindste bakterier og 400 gange mindre end et menneskes hvide blodlegemer (fx B-celler). Virus har ikke noget selvstændigt stofskifte, bruger ikke energi, laver ikke deres egne proteiner, og kan altså ikke danne kopier af sig selv. Virus gemmer sig inde i kroppens celler. En virus har et behov for en velfungerende værtscelle at snylte på for at skabe kopier af sig selv. For at kunne gøre det, må virussen trænge ind i cellen og aflevere sit arvemateriale. En virus er således ikke levende i den normale betydning.

Virusinfektioner Virusinfektioner Så længe en virus er uden for cellerne kan den bekæmpes på samme måde som bakterier. Virus er specifikke for bestemte celletyper. F.eks. kan hepatitisvirus kun inficere leverceller. Det vil sige, at der er mønstergenkendelse af viruspartiklerne, og at de bliver spist af ædecellerne. Kroppen kan også danne antistoffer mod epitoper på viruspartiklen. Dette antistofsvar er i mange tilfælde nok til at begrænse smitten væsentligt under en akut infektion. Virusinfektioner Virusinfektioner Første trin i forsvaret mod virus: Toll-like receptorer, som kan mærke når virus er til stede. Cellen udsender signaler til naboerne om fare. Nabocellerne begynder at producere enzymer, der kan forhindre - eller i hvert fald bremse - virusproduktion. Andet trin: NK-celler bliver aktiveret, hvis de støder på faresignaler som dem, der udskilles af virusinficerede celler. Virusinfektioner Det tredje trin. Specifik destruktion af celler, der er inficerede, med T-dræberceller. Alle raske celler forbliver uskadte. Præsentation af endogene peptider med MHC-I

Antigenpræsentation med MHC-I Præsentation af eksogene peptider med MHC-II Antigenpræsentation med MHC-II Aktiverede dendritiske celler Den dendritiske celle er vigtig fordi den - efter den er aktiveret - rejser afsted til den nærmeste lymfeknude. Her er der T-celler Dendritiske celler lever i kort tid.

Dendritiske celler tager et billede af hvad der foregår ude ved fronten (infektionsstedet, tumoren) og bringer det tilbage til lymfeknuderne hvor der er T-celler. De lever kort så billedet er up-to date. Før de rejser til lymfeknuderne rekrutterer de monocytter der udvikles til nye dendritiske celler så afløserne er klar. Størrelsen af immunresponset vil afhænge af mængden af cytokiner fra makrofager og dermed antallet af dendritiske celler. Da de lever kort afspejler det den aktuelle situation. Dendritiske celler dræber ikke, men rejser. Makrofager dræber, men rejser ikke. De første aktiverer naive T-celler og de sidste aktiverer erfarne T-celler. B-celler kan også være antigenpræsenterende celler. Når makrofager ikke rejser til den nærmeste lymfeknude, hvem skal de så præsentere antigen for? Det skal de for de erfarne T-celler, der er blevet aktiverede af de dendritiske celler, men som jævnligt skal re-stimuleres. MHC er vævstypemolekyler MHC klasse I MHC klasse II

Vi har 3 MHC gener der koder for MHC I HLA-A, HLA-B og HLA-C Vi har 6 MHC gener der koder for MHC II HLA-DP, HLA-DM og HLA- DOA, HLA-DOB, HLA-DQ og HLA-DR. Det giver ialt 6 MHC I proteiner da vi arver gener både fra mor og far. Det giver ialt 12 MHC II proteiner. MHC klasse I MHC I på næsten alle celler MHC II på antigenpræsenterende celler: Aktiverede dendritiske celler, makrofager og B-celler. MHC klasse II Hvert MHC molekyle kan præsentere et stort repertoire af peptidstumper. Vi er alle meget forskellige i forhold til vores MHC molekyler. Hvorfor? For at beskytte arten. Det betyder også at vi ikke er lige gode til at tage os af alle mulige infektioner. MHC klasse I MHC klasse II Sikkerhed Hvorfor antigen præsentation? Hvorfor ikke lade T-celler genkende antigen direkte? Ved MHC I præsentation får vi fokus på T-dræberceller ikke virus og andre patogener udenfor cellen. Det ville heller ikke være muligt at få øje på antigen inde i cellen.

T-celler Modnes i thymus (brislen) Mulige varianter = 7x10 20 T-celle receptoren består af to proteinkæder enten α og β eller ɣ og δ. 95% er αβ og har enten en CD4 eller en CD8 co-receptor på overfladen. αβ T-celler genkender MHC plus peptid. ɣδ T-celler genkender formentlig antigen uden MHC. Helt ærligt - vi ved ikke så meget om ɣδ T-celler - som vi gerne ville...

Tc-cellen kan slå andre celler ihjel på 3 forskellige måder: Med Tumor Nekrose Faktor (TNF) Perforin plus granzym B Lade FAS-L interagere med FAS (Apoptosis Stimulating Fragment) Alle 3 typer resulterer i programmeret celledød Th-celler dirigerer immunforsvaret Vi har Th1 Th2 Th17 og regulatoriske T-celler (Tregs) Th1-celle aktivering Th2-celle aktivering Aktiverer T-dræberceller, øger MHC-I Aktiverer B-celler til at lave IgA eller IgE

Th17-celle aktivering T-cellens modning Positiv selektion Negativ selektion 1-2% slipper igennem begge selektioner! Aktiv ved parasit- og svampeinfektioner T-cellens aktivering NK-cellen og virusinficerede celler Når infektionen er bekæmpet..

I husker det co-stimulatoriske signal? CD28 findes på hvilende og aktiverede celler CD28 B7 Th celle Makrofag eller anden APC CTLA-4B7 CTLA-4 findes på aktiverede celler og har meget højere affinitet for B7 end CD28. De våben på infektionsstedet skal demonteres, når infektionen er bekæmpet. Det er neutrofile, NK celler og plasma B-celler. Det klares ved at de har et kort liv. Makrofager går tilbage til et hvile stadium når der ikke tilføres aktiverende cytokiner (IFN- Ɣ) fra NK celler. Hvad så med T-cellerne der har deltaget i bekæmpelse af en infektion? De lever relativt længe. De fjernes når der ikke er brug for dem ved en proces der kaldes AICD (Activation-Induced Cell Death). Parasitter Parasitter er organismer, der lever på eller i en anden organisme - værten - hvor de får deres næring. De kan enten få næring fra værten eller på bekostning af værten. Parasitter, der kan forårsage sygdomme hos mennesker forekommer både som encellede og flercellede organismer. Parasitter De kan inddeles i tre hovedgrupper: 1) protozoer, der er encellede (eks. malaria og leishmaniasis) 2) indvoldsorme, der er flercellede 3) ektoparasitter, der er flercellede, og som lever uden på os.

Svampeinfektioner Svampeinfektioner De fleste svampe fremkalder ikke nogen infektion. Normalt er svampeinfektioner ikke alvorlige og udvikler sig sædvanligvis ret langsomt. Visse svampe som f.eks. Candida er normalt til stede på vores hud, i mave-tarmsystemet og vagina og holdes normalt nede af de bakterier, der normalt er til stede der. Hvis immunsystemet undertrykkes kan svampene få overtaget, og vi vil se en egentlig infektion. Det ses ved antibiotikabehandling, ved kemoterapi, behandlinger med kortikosteroider og behandling med immunundertrykkende stoffer f.eks. i forbindelse med transplantationer. Man ser også hyppigt svampeinfektioner ved sygdomme, der undertrykker immunsystemet som f.eks. AIDS, men også ved diabetes. Hvad er en tumor? Cancer og immunsystemet Normalt er kroppens celler underlagt en streng kontrol af deres vækst. Cancer opstår ved at enkelte celler i kroppen bryder denne kontrol og begynder at dele sig ukontrolleret. De fylder derved mere end de burde og vi kan nu kalde det en tumor.

Multihit-hypotesen Hvad adskiller en rask celle fra en cancercelle? Ubegrænset delingspotentiale. Ufølsomhed over for anti-vækstsignaler. Selvforsynende med vækstsignaler. Ufølsomhed over for apoptose (programmeret celledød). Evne til at metastasere (sprede) sig. Dannelse af nye blodårer. Nøglen er genetisk ustabilitet - ophobning af mutationer T-celler kan potentielt genkende tumorantigener De er godt nok antigener på vores egne celler, men de er også muterede og derfor fremmede for os. Disse ophobninger af mutationer kan gøre det vanskeligt at designe en vaccine mod cancer. Vacciner mod cancer er behandlende hvor normale vacciner er forebyggende. En undtagelse er vaccination mod HPV (Human Papilloma Virus)

Et immunhæmmende nærmiljø Vacciner der skal aktivere T-celler kan være baseret på at anvende dendritiske celler til aktivere de relevante T-dræberceller. De dendritiske celler fodres med peptider, der så bindes til MHC. Når T-cellerne så endelig har opdaget tumoren, hvorfor virker det så ikke altid? Fordi tumoren danner et immunhæmmende nærmiljø omkring sig. Et immunhæmmende nærmiljø Tumorer kan tiltrække regulatoriske T-celler. Tumorer kan lave immunregulerende enzymer fx et tryptofan nedbrydende enzym. T-celler kan lave CTLA-4 som dæmper immunresponset. Der findes også andre bremser PD-1, LAG3 og TIM3. Et immunhæmmende nærmiljø Man kan prøve at ophæve den hæmning af immunsystemet, der kan ske inde i selve tumoren. Man blokkerer så at sige bremsen. Man har også prøvet at trykke på speederen med et anti-cd28 antistof (aktivering af T-celler). Det endte rigtig galt. Alle forsøgspersoner indlagt på intensiv afdeling. Reaktionen lignede septisk chok.

Det kan være forvirrende at B7 optræder på T-celler. Jeg har tidligere sagt at de findes på antigenpræsenterende celler og her er med til at aktivere T-celler. Men det kan altså findes begge steder. Det er endnu en af de ting der gør immunologi så vanskeligt og samtidig fascinerende.

Pointen er: Overlad cancercellerne til T-dræbercellerne - de professionelle.. Immundeficiens der skyldes genetiske defekter. Immundeficiens Ikke funktionelle CD40 og CD40L proteiner, hvor B-celler ikke kan aktiveres p.gr.a. manglende co-stimulatorisk signal. Manglende thymus. DiGeorge syndrom. Mangel på funktionelle T-celler. SCIDS (severe combined immunodeficiency syndrome) hvor hverken T- eller B-celler er funktionelle. Fejl i det innate immunsystem f.eks. mangel på C3 eller mangel på MBL. MBL binder til Bakterier som salmonella og streptokokker Virus som influenza A og HIV Protozoer som giver f.eks. malaria Svampe som Candida albicans Døende celler og hjælper til fagocytose og hermed til oprydning

MBL-mangel kan være skyld i visse autoimmune sygdomme. MBL spiller en rolle ved fjernelse af såkaldte immunkomplekser. Immunkomplekser som kan give autoimmune sygdomme f.eks. lupus. MBL-mangel kan faktisk være godt ved visse sygdomme. Leishmaniasis skyldes infektion med den encellede parasit (protozo) Leishmania. Den bruger MBL til at komme ind i cellerne. Autoimmune sygdomme De fleste autoimmune sygdomme skyldes at et af sikkerhedslagene, der skal sikre at autoreaktive celler elimineres, ikke fungerer. Så for at en autoimmun sygdom kan optræde må en person have MHC molekyler, der præsenterer selv-antigener, og lymfocytter, der har receptorer, der kan genkende selv-antigen. Men herudover skal der også være sket et sammenbrud af de tolerance mekanismer, der eliminerer selvreaktive lymfocytter. Tænde og slukke for immunsystemet Autoimmunitet CD28 findes på hvilende og aktiverede celler CD28 B7 Th celle CTLA-4B7 CTLA-4 findes på aktiverede celler Makrofag eller anden APC Antigener der normalt er skjulte kan komme i kontakt med immunsystemet Antigener fra bakterier eller virus kan krydsreagere med egne antigener. MHC II kan udtrykkes på almindelige celler Hvis CTLA-4 mangler kan det føre til autoimmune sygdomme

Nogle autoimmune sygdomme risiko for antistoffer mod selv Insulin krævende diabetes. Her laves antistoffer og sikkert også T-dræberceller mod de insulinproducerende beta-celler i pankreas. hjælp polyclonal aktivering Sklerose. Her dannes selvreaktive T-celler der fører til ødelæggelse af det myelinlag, der skal være med til at sikre at nerveimpulser i hjernen bliver effektivt overført. Makrofager menes at spille en rolle (herpes virus og Epstein-Barr virus spiller måske en rolle ved starten af sygdommen). Nogle autoimmune sygdomme Rheumatoid arthritis (gigt). Kronisk inflammation af led. Selvreaktive T-celler og makrofager spiller en rolle. Inflammationen skyldes TNF, der kommer fra makrofager. Der ses også autoreaktive IgM-antistoffer mod Fc-delen af IgG antistoffer. Nogle autoimmune sygdomme Crohns sygdom. Det er en inflammatorisk tarmsygdom. Her dannes reaktive T celler mod antigener fra intestinale bakterier hvilket giver inflammation af tarmvævet og dannelse af arvæv. Måske en sygdom der skyldes mangler i det medfødte immunforsvar. Myasthenia gravis. Her produceres antistoffer mod receptoren for en vigtig neurotransmitter - acetylcholin. Systemisk lupus erythematosis er en autoimmun bindevævssygdom, der giver hudforandringer og udslæt i ansigtet, ledsmerter og træthed. Sygdommen skyldes auto-antistoffer mod DNA og kromatinproteiner i cellekernerne. Nogle autoimmune sygdomme Graves sygdom. Her dannes autoantistoffer mod receptoren for thyroid stimulerende hormon. Det vil sige at antistoffet kommer til at virke som thyroidhormon. Virker som en overproduktion af thyroidhormon, som giver en forøgelse af stofskiftet. Allergi Hishimotus thyroiditis. Her dannes autoantistoffer og auto-reaktive T-celler mod thyrodea (skjoldbruskkirtlen), der helt eller delvist ødelægger den. Nedsat stofskifte da der ikke dannes de normale mængder af thyroidhormon.

Allergi og IgE antistoffer IgE receptor IgE Overfølsomhedsreaktioner har traditionelt været kan inddelt i 4 typer: Type 1,2,3 og 4 Det vi til daglig kalder allergi er en type 1 reaktion. Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles Mast-celle eller basofil granulocyt Men hvorfor er det lige vi har IgE? IgE Parasit IgE Parasit Død over parasitten IgE receptor IgE receptor T-celler er nøglen til at forstå allergi T-hjælper celler kan udskille en lang række cytokiner, der kan bruges til at kommunikere med resten af immunsystemet fx: TNF, IFN-ɣ, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17, IL21 Dog ikke alle på en gang. Nogle af disse cytokiner spiller en stor rolle for udvikling af allergi.

Bakteriefaresignaler kan aktivere Th1-celler LPS IFN-ɣ TNF IL-2 Klassiske Th1 cytokiner IFN-ɣ Th1 Th1 IL-12 IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL-21 IL-12 Th2 Th17 Th0 Th1 IFN-ɣ standser Th2 udvikling Th1 Th2 IL-2 stimulerer IL-10 standser Th1 udvikling IL-4 stimulerer Th1 cytokiner aktiverer makrofager, NK-celler og T-dræberceller. Får B-celler til at lave antistoftyper, der er gode til opsonisere og til at aktivere komplement. Th2 cytokiner får B-celler til at producere antistoffer, der er effektive ved en parasitinfektion (IgE) eller til at beskytte slimhinderne (IgA). Husk at B-celler kan skifte antistofklasse uden at ændre specificiteten Vi har fire forskellige klasser af antistoffer, der alle har deres særlige opgaver og en klasse vi egentlig ikke rigtig ved hvad laver! Vi kan skifte antistofklasse på B-cellerne i en særlig rækkefølge. Cytokiner styrer klasseskift så den rigtige antistofklasse laves til det rigtige formål. Husk at forskellige antistofklasser aktiverer komplement forskelligt Antistofklasse IgM IgD IgG IgE IgA Egenskaber Første antistof på banen. God til at opsonisere. Rigtig god til at aktivere komplement.?????? Så hvis nogen står og mangler en Nobelpris... Kan aktivere komplement. God til at opsonisere. Hjælper NK celler (ADCC). Kan krydse placenta. Allergiantistof. Beskytter egentlig mod parasitter. Beskytter vore slimhinder. Tåler mavesyre. Udskilles med mælk. Aktiverer ikke komplement.

Så lad os se på hvad IgE gør Hvis T-hjælpercellen er en Th2 celle får vi lavet IgE antistoffer. Første signal CD40 CD40L Andet signal IgE receptor IgE Allergi og IgE antistoffer Disse meget aktive stoffer har bl.a. følgende effekter: Sammentrækning af bronkier (sammentrækning af glat muskulatur) Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles (leukotriener, prostagandiner, cytokiner) Kar-udvidelse Øget kar-permeabilitet Smerte Mast celle eller basofil granulocyt Kløe Almindelige allergener er: IgE receptor IgE Allergi og IgE antistoffer Plantepollen: Græsser Birk Nødder Peanuts Æg Mælk Skaldyr Mugsvampesporer Dyrehår og skæl Husstøvmideproteiner Bi- og hvepesegift Vacciner Fremmede proteiner generelt Penicillin Forskellige medikamenter Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles Degranuleringen er en kompleks serie af reaktioner Mast celle eller basofil granulocyt

Hvad frigives fra mastceller? Symptomerne spænder fra høfeber med røde øjne, løbende næse, eksem, nældefeber til astma. Reaktionen kan også føre til livstruende anafylaktisk chok. Især gift fra stikkende insekter som bi og hveps og visse levnedsmidler kan føre til disse meget alvorlige reaktioner. Enzymer Histamin, heparin IL-4, IL-13 (forøger Th2 respons) IL-3, IL-5 (fremmer eosinofil produktion og aktivering) TNF-alfa (fremmer inflammation) CCL3 (et kemokin, der tiltrækker monocytter, makrofager og neutrofile) En række prostaglandiner der giver sammentrækning af glatte muskler, forøger kargennemtrængelighed og stimulerer slimudskillelse Anafylaktisk chok ses hvis allergenet kommer direkte ind i blodbanen. De kliniske effekter af en allergisk reaktion varierer afhængig af hvor mast-cellerne aktiveres. Hurtigt blodtryksfald da væske trænger ud af blodbanen. Sammensnøring af luftvejene, der fører til besværet åndedræt. Hævelse af strubehovedet, der kan føre til kvælning. Kan ske ved intravenøs indgivelse af et medikament, som patienten er allergisk overfor (eks. penicillin) Ved insektstik (bi og hveps) Visse fødevarer (peanuts) Hvordan kender man forskel på allergi og forkølelse? Allergisk rhinitis viser sig ved nysen og løbende næse. Allergisk conjunctivitis er tilsvarende reaktioner i øjet. Disse reaktioner ses ved høfeber. Alvorligere er astma hvor det er de nedre luftveje der rammes. Vejrtrækningen besværes af sammentrækningen af luftvejene og den forøgede mængde slim der udskilles. Disse reaktioner skyldes hyppigt pollen eller skimmelsvampe. 1. Slim og snot Ved en almindelig forkølelse vil det starte med at være vandigt og gradvist udvikle sig til at blive tykt, uklart og gult - og i visse tilfælde grønt. Ved høfeber, vil det altid blive ved med at være tyndtflydende og vandigt. Hvis man bliver forkølet på samme tid hvert år, så kan det skyldes en pollenallergi. 2. Næsen Ved høfeber kan næsen også blive stoppet. Det sker også nogle gange ved en almindelig forkølelse, men bliver det ved over en uge, som en almindelig forkølelse normalt varer, kan det være et symptom på allergi. 3. Øjnene Øjnene kan også være et mål for allergien. Hvis de bliver røde, klør eller hæver, kan det være tegn på en allergisk reaktion. 4. Temperaturen Selv om pollenallergi populært sagt omtales som høfeber, vil man ikke være ramt af en regulær feber.

Fødevareallergi kan give både systemiske reaktioner og reaktioner der begrænser sig til mave-tarmkanalen. Lokal reaktion giver ofte opkastninger og diarré. Ofte vil fødevareintolerance forveksles med allergi. Nogle krydsreaktioner: Birkepollen: æbler, hasselnødder, mandler, gulerødder, bananer, selleri, kirsebær, fennikel, koriander Ellepollen: æbler, mandler, kirsebær, hasselnødder, ferskner, pærer, jordbær Mikroorganisme Overfladestrukturer Krydsallergi ses når den samme struktur (epitop) findes flere steder. F.eks. på birkepollen og på æble. IgE Antigen Så vil allergi overfor f.eks. birkepollen kunne medføre allergi overfor æble Pollenallergen Fælles epitop IgE Epitoper der kan genkendes enkeltvis Frugtallergen Receptorer der er specifikke Konformationel epitop dvs. en epitop der afhænger af foldningen af proteinet Man kan også se at epitoper er skjult når proteinet er foldet Lineær epitop Lineær epitop Når foldningen af proteinet ændres forsvinder epitopen Når foldningen af proteinet ændres bliver en epitop tilgængelig

Disse forhold kan have betydning når man vil teste om en person er allergisk. Især ved fødevarer, som jo ofte bliver tilberedt ved at man koger eller steger dem, kan proteiner ændre sig. Ændre deres konformation - deres foldning. Herved kan epitoper dukke op eller forsvinde. Intolerance F.eks. kan nogle reagere på frisk frugt, men ikke på den samme frugt hvis den er kogt. Fødevareintolerance kaldes også ikke-allergisk fødevareoverfølsomhed. En rigtig fødevareallergi kræver at der er IgE mod fødevaren til stede og det er der ikke ved fødevareintolerance. Intolerance kan skyldes fravær af kemiske stoffer eller enzymer, der er nødvendige for at fordøje fødevaren. Det kan således skyldes: mangel på de enzymer der skal nedbryde fødevaren f.eks. mangel på lactase. lav-molekylære stoffer der enten forekommer naturligt i fødevaren eller er tilsat som konserveringsmidler, farver, smagsforstærkere eller emulgatorer. at fødevaren ikke optages normalt i mave-tarmkanalen. at immunsystemet opfatter fødevaren som fremmed, men ikke reagerer med at danne allergi-antistoffet IgE. Allergiske reaktioner mod fødevarer starter hurtigt mens fødevareintolerance som regel finder sted over et længere tidsforløb. Derfor kan det være sværere at finde ud af hvilken fødevare, der er ansvarlig for reaktionerne. Symptomerne kan komme fra luftvejene, huden og mave-tarmkanalen. Cøliaki Cøliaki er en sygdom i tyndtarmen. Symptomerne er smerte og ubehag i fordøjelseskanalen, kronisk forstoppelse, diarré og træthed. Man ser også vitaminmangel p.gr.a. dårligere optagelse af vitaminer. Sygdommen skyldes en reaktion mod gliadin og tilsvarende som bl.a. findes i hvede, byg og rug. Hos disse patienter vil gliadin (eller rettere mindre dele af proteinet) blive modificeret af et enzym i tarmvæggen (transglutaminase) og dette fører til aktivering af specifikke CD4 positive T-celler. Disse producerer interferon gamma som fører til inflammation.

Behandlingen er livslang glutenfri diæt. Det er ikke det samme som hvede allergi. 95% af patienterne har en bestemt MHC klasse II - HLA-DQ2. De fleste der har HLA-DQ2 udvikler dog ikke sygdommen. Der er sket en støt stigning i forekomsten af allergiske sygdomme og man mener at op til 30-40% af verdens befolkning har et eller flere allergiske problemer (dette er måske lidt højt sat). Stigningen har især ramt unge. Nogle mener problemer med allergi vil stige yderligere på grund af forurening og stigende temperaturer. Der kunne komme en forøget forekomst af pollen, stikkende insekter osv. Allergiske sygdomme får ofte ikke den bevågenhed som de fortjener (f.eks. manglende speciallægeuddannelse) Et formindsket pres fra mikroorganismer som et resultat af forbedret hygiejne kan formindske antallet af infektioner der fører til Th1 immunstimulering og kan ændre tarmfloraen. Hvis man bliver udsat for infektioner tidligt i barndommen mener man at det drejer immunresponset i retning af et Th1 respons (IgG og IgA) og væk fra et Th2 respons (IgE). Dette kaldes hygiejnehypotesen fordi hypotesen siger at hvis vi lever i et mindre sterilt miljø får vi nogle infektioner, som drejer immunresponset i en gunstig retning. Der er dog også en klart genetisk komponent. Visse MHC typer er hyppige hos allergikere. Allergi kan dog ikke være rent arveligt. Allergi og genetik Allergi er i høj grad arveligt. Enæggede tvillinger har en 70% sandsylighed for at få den samme allergi. Hos tvillinger generelt er den samme sandsynlighed 40%. Allergiske forældre har større sandsynlighed for at få allergiske børn end ikke allergikere. En disposition for allergi kan måske arves, men den stigning i antallet af allergikere vi har set i de seneste par generationer kan ikke forklares genetisk. Så hurtigt kan vores arvemasse ikke ændres. Så er der miljøet. Hygiejnehypotesen handler om at vi er blevet for renlige. Forureningshypotesen handler om at vores omgivelser er blevet forurenet med mange kemiske stoffer, som kan påvirke immunsystemet. Allergenhypotesen handler om at der kan være kommet flere allergener til. Det kunne skyldes den globale opvarmning med f.eks. flere pollen i luften end tidligere.

Behandling af allergi. Behandle symptomerne alene som ved antihistaminer. Immunsuppressiv behandling ved langtidsbehandling af astma og andre kroniske allergier. Her bruges f.eks. kortikosteroider. Disse behandlinger er lindrende frem for at være kurerende. Skal ofte tages hele livet og har bivirkninger. Kortikosteroider kan føre til væskeophobning, vægtforøgelse, diabetes, mistet mineral fra knoglerne og tynd hud. Den klassiske type 2 reaktion Type 2 reaktion skyldes IgG eller IgM antistoffer rettet mod antigener på celleoverflader. Behandling af allergi. Specifik immunterapi - desensibilisering ( vaccinering ). Fc-receptor Eksempler er reaktioner ved blodtransfusion med forkert blodtype, og den reaktion man ser hvis en rhesus-negativ mor venter sit andet rhesus-positive barn. Målcelle Her injicerer man stigende doser af allergenet og ser ofte en forbedring. Målet er at genskabe tolerancen overfor allergenet ved at reducere IgE produktionen. NK-celle Nøglen til dette er at inducere regulatoriske T-celler, der udskiller IL-10 og som drejer responset væk fra et IgE respons. Antistof C3b Blokkerende antistoffer kan også have en betydning. Målcelle med antistoffer kan aktivere komplement Man kan også indgive allergenet oralt. Den klassiske type 3 reaktion C3b Blodtype AA har antistoffer mod B Blodtype BB har antistoffer mod A Blodtype AB har ingen antistoffer mod A og B Blodtype 00 har antistoffer mod både A og B C3b Type 3 reaktion skyldes immunkomplekser. Når disse udfældes på overflader i kroppen aktiveres komplementsystemet. Det fører til en inflammation og et stort antal neutrofile vil dukke op i vævet. Immunkomplekser ses ved forskellige autoimmune sygdomme, ved serumsyge efter flere injektioner af fremmede proteiner f. eks. antistoffer mod slangebid og lignende.

Den klassiske type 4 reaktion Cytokiner Aktiveret T-celle Type 4 reaktion. Ses f.eks. hvor små molekyler reagerer med egne proteiner og derved gør at immunsystemet opfatter dem som fremmede. Eksempler er bl.a. nikkel allergi og reaktion overfor andre små molekyler f.eks. fra giftig efeu. Reaktionerne ses også med infektioner med intracellulære bakterier (tuberkulose) og mikrosvampe. Det er kun allergi, der skyldes svagheder i reguleringen af immunresponset. De andre typer reaktioner er sådan set naturlige reaktioner fra immunsystemets side. Aktiverer makrofager eller T-dræberceller. Det kan give vævsskade Vaccination - Kighoste - Pertussis (whooping cough) bakterie - Fåresyge - mumps virus - Mæslinger - measles mæslinger - virus - Røde hunde - rubella (German measles) - virus - Influenza - virus - Stivkrampe - tetanus bakterie - Børnelammelse - polio virus - Skoldkopper - varicella zoster (chicken pox)- virus - Borrelia - bakterie - AIDS - HIV - virus - Malaria - parasit - Ebola - virus Design af vacciner Hvor mange dør hvert år af influenza i Danmark? Hvilken gren af immunsystemet skal aktiveres? 1000-2000 Den humorale (antistoffer) Den cellulære (T-celler) Hvordan skal der induceres hukommelse (influenza versus polio kort versus lang inkuberings tid - mange antistoffer ved start contra hukommelses B- celler)

Hukommelses Th- og B-celler kan produceres ved at vi bliver udsat for fragmenter af det der angriber os. Uden at vi behøver en egentlig infektion. Noget andet er det med hukommelses T-dræberceller. Her behøver vi en infektion for at få noget præsenteret med MHC 1. Ikke inficerende vacciner Vaccinetyper Inaktiverede virus eller bakterier f.eks. polio eller kighoste (antistof respons) Toxoider (difteritis, tetanus) Rene makromolekyler (kighoste) Rekombinante antigener (hepatitis B, human papilloma virus) Disse vacciner giver antistoffer og hukommelses T- hjælper- og B-celler, men ingen hukommelses T- dræberceller. Vacciner af denne type kan i nogen tilfælde dog bruges mod virus (polio, hepatitis B) Vaccinetyper Svækkede vacciner Hvorfor får vi ikke hukommelses T-dræberceller? Hvorfor kan vi bruge antistoffer mod visse virusinfektioner? Svækkede virus (eller bakterier) f.eks. polio (cellulært respons og IgA), røde hunde, mæslinger og fåresyge. Disse vacciner kan producere hukommelses T-dræberceller. Der kan være sikkerhedsproblemer for mennesker med svækket immunforsvar. Ønskeliste for vacciner Rekombinant vektor vacciner Man anbringer et gen fra et patogen i en virus der ikke forårsager sygdom. Her laves der hukommelses T-dræberceller. Denne metode er prøvet til at udvikle en vaccine mod HIV-1. Dog uden det store held. DNA baserede vacciner. AIDS (mere end 30 mio. inficerede med 3 mio. ny hvert år) Malaria (2 mio. dør hvert år). Nogle mener at halvdelen af de mennesker, der er døde siden stenalderen, er døde af malaria. Tuberkulose (1,5 mio. dør hvert år), men en 1/3 af verdens befolkning er smittede og 9 mio. nye tilfælde hvert år. Er blandt de sygdomme der dør flest af. Herpes simplex (1/3 af verdens befolkning er inficerede) Ebola (færre døde, men ekstrem farlig, hvis ude af kontrol) Hvad med medicinsk behandling af tuberkulose? Der laves faktisk forsøg med at udrydde moskitoen.

Malariavaccine Malariavaccine Malariavaccine Malariavaccine Hvad skal immunsystemet kunne og kan det det? Beskytte en meget lang grænse Forsvare mod flere samtidige angreb Have en god kommunikation mellem styrkerne Opdage individuelle angreb med det samme, finde størrelse, hvem, hvor Sende passende våben til invasionsstedet Have et tilstrækkeligt forsvar indtil bedre våben kan produceres Beskytte mod mange forskellige våbentyper Reagere hurtigt mod fjender med almindelige våben Reagere mod angribere med ny våbentyper ved at fremstille ny modvåben Reagere med et passende forsvar Have redundante forsvarssystemer Sikre en høj grad af samarbejde mellem forsvarsstyrkerne Lære af erfaring og kunne finjustere forsvaret Beskytte selv mod selv Tilbagekalde og inaktivere våben efter slaget

Man kunne kritisere at det adaptive immunsystem er så langsomt. På den anden side så virker det meget effektivt mod hvad som helst. Det lyder som kamp og det er det. Det er den længste kamp i menneskeheden historie. Vi bliver dagligt angrebet af millioner af bakterier, virus, parasitter og svampe. Det meste opdager vi ikke fordi vi har et effektivt forsvar. Hvad med cancer? Vi har et immunsystem som prioriterer det at undgå autoimmunitet højere end at beskytte mod cancer. Allergier. Det er prisen vi betaler for at kunne bekæmpe parasitter. Immunsystemet fungerer dårligere med alderen. Thymus bliver mindre og vi uddanner færre T-celler. B-cellerne fungerer dog fint stort set hele livet. Så alt i alt. Vi har et fantastisk immunforsvar. Skulle det ikke falde på plads nu?