PCDH19 symptomer Helle Hjalgrim, Ovl., Ph.d. Forskningsleder

PCDH19 symptomer Helle Hjalgrim, Ovl., Ph.d. Forskningsleder

Deltagere Caroline 10 år debut 7 mdr Rebecca 5 år debut 11 mdr Celina 2 år debut 15 mdr Olivia 12 år debut spæd Julie 14 år debut 11 mdr Sofie 5 år debut 8 mdr Frederikke 10 år 13 mdr Christina 17 år debut 8 mdr, Nadia 20 år debut 10 mdr Freja 6 år debut 13 mdr

Udvikling i beskrivelse Beskrivelse af klinikken Identifikation af syndrom Identifikation af gen Undersøgelse af genets funktion Undersøgelse af mulige behandlingstiltag

Epilepsy in Females with Mental Retardation (EFMR epilepsi og mental retardering hos kvinder) blev første gang beskrevet i 1971 Juberg og Hellmann beskrev en familie med 15 kvinder/piger, beslægtede gennem deres fædre, som havde en tidligt debuterende epilepsi og var udviklings-hæmmede I slægten havde 6 ud af 9 mandlige familiemedlemmer afficerede døtre. Disse fædres mødre havde angiveligt haft anfaldslidelser også Man foreslog at der kunne være tale om en autosomal dominant nedarvet tilstand, der udelukkende gav kvinder symptomer

Familien blev genundersøgt i 1990 af Fabisiak og Erickson 4 brødre, født af afficerede kvinder, havde nu tilsammen 5 uafficerede døtre, medens 4 afficerede kvinder havde 4 afficerede døtre samt 1 uafficeret datter og 2 uafficerede sønner Denne usædvanlige transmission gav anledning til overvejelser om gonadal imprinting, neuronal kønsdifferentiering og en generel forhøjet risiko for anfald når det var moderen frem for faderen der var afficeret

EFMR -1997 Ryan De afficerede børn havde normal udvikling frem til de var 4-18 mdr. gamle, hvor de debuterede med partielle og generaliserede afebrile kramper. Samtidig med at anfaldshyppigheden steg, så man en udviklingsmæssig regression Hos de fleste kvinder sås et fald i anfaldshyppighed omkring 2-3 års alderen, medens den kognitive udvikling forblev negativt påvirket hos de fleste. Det spændte fra dyb/svær til let mental retardering med betydende psykiatriske symptomer. Kun 2 af 20 afficerede kvinder havde normal kognitiv udvikling 2 svært afficerede kvinder udviste lejlighedsvist stereotype og formålsløse håndbevægelser, incl. flapping og hændervriden Koblingsstudier viste kobling til et område på Xq22

4 nye ubeslægtede familier af australsk og israelsk oprindelse blev beskrevet med en fænotype som Jubergs oprindelige familie Familierne havde tilsammen 27 afficerede kvinder med en gennemsnitsalder for anfaldsdebut på 14 mdr. (6-36 mdr.). De havde alle krampeanfald, for 2/3 vedkommende associeret til feber Anfaldstyperne Tonisk-kloniske (26/27) Toniske (4/27) Partielle (11/27) Absencer (5/27) Atone (3/27) Myoklonier (4/27) For de fleste patienter ophørte anfaldene omkring 12-års alderen

EFMR 2008 Scheffer Der var stor forskel på den psykomotoriske udvikling: 7/27 havde helt normal udvikling 4 var forsinkede fra fødslen 12 oplevede udviklingsmæssig regression 67 % havde en eller anden grad af negativ kognitiv udvikling Psykiatriske symptomer inkluderende autistiske, obcessesive og aggressive træk 2 havde episoder med skizofreniforme psykoser i 3. dekade Som noget nyt blev der beskrevet symptomer hos 5 af de anlægsbærende mænd: obsessive træk og interesser kontrollerende, stive og ufleksible personligheder

PCDH19 2009 Depienne I 2009 fandt Depienne mutationer i PCDH19 genet hos 11 af 45 ubeslægtede kvinder med tidlige epileptiske encefalopatier, tidligere testet negative for mutationer i SCN1A Fænotypen bestod af anfaldsdebut før 12 mdr., ofte relateret til feber, let til svær MR, dårlig sproglig udvikling og ataxi Man gjorde opmærksom på overlappet med Dravet syndrom men også at kvinder med PCDH19 mutationer havde færre myoklonier, absencer, s.e., og mindre PPR end patienter med DS

Definitioner Hvorfor er det nødvendigt med definitioner Ellers kan vi ikke være sikre på at vi taler om det samme

Sygdom En sygdom eller medicinsk tilstand er en abnorm tilstand i en organisme som nedsætter organismens funktion, associeret med specifikke symptomer eller tegn. Kan skyldes eksterne faktorer som for eksempel infektioner eller interne funktioner som for eksempel autoimmune sygdomme. Hos mennesket bruges sygdom ofte bredt om enhver tilstand der medfører smerter, dysfunktion, stress, sociale problemer og/eller død for den pågældende.

Symptom Et symptom er en synlig/målbar effekt, som regel af en sygdom. I forbindelse med diagnosticering af sygdomme anvendes symptomerne som indikatorer for hvilken sygdom det drejer sig om.

Syndrom I medicin og psykologi refererer syndrom til associationen af adskillige klinisk genkendelige tegn, symptomer, fænomener, karakteristika often optrædende sammen. Stammer fra græsk løber sammen. Mange syndromer er opkaldt efter den person, der først definerede dem eponymer (Dravet), eller et eller andet karakteristika (Kabuki)

PCDH19 Protocadherin 19 X-kromosomet Koder for et transmembrant protein der formodes at være involveret i calcium afhængig celle-celle adhesion og /eller celle-celle signalering Den biologiske rolle er ukendt - antagelser Hovedsageligt udtrykt i CNS, men også andre steder i kroppen

Epileptiske encefalopatier EFMR er en epileptisk encefalopati et epilepsisyndrom hvor den elektriske aktivitet i hjernen menes at være årsagen til de symptomer der udvikles incl. MR Anfald og EEG-forandringer afspejler alder og ændrer sig over tid Alle encefalopatier har en tendens til at falde i intensitet, blive diskontinuerte eller ophøre

Det typiske forløb ved PCDH19 Normal graviditet og fødsel Normalt udseende Den psykomotoriske udvikling er normal frem til epilepsidebut

Anfaldsudvikling Anfaldsdebut typisk tidligt i barndom Gennemsnit 12.9 mdr, (4 60 mdr) vi kender senere debutalder Ofte voldsom debut kan forveksles med CNS-infektion

Anfaldsudvikling Ofte associeret med feber feberkramper er første anfaldstype hos omkring 50% og anfald udløses eller forværres af feber hos omkring 90% af pigerne Anfaldene er vanskelige at behandle især i begyndelsen. Hyppigheden og vanskelighederne ved at behandle mindskes over tid.

Anfaldstyper Tonisk kloniske anfald Partielle anfald Atone anfald Myoklonier Autonome anfald (Atypiske) absencer Toniske anfald

Anfaldsudvikling Status epilepticus kan være det første anfald og der er beskrevet langvarige anfald hos piger med PCDH19- mutationer, men det mest almindelige er Ophobninger af anfald, der varer omkring 1 5 min og som gentages op til/mere end 10 gange om dagen i flere dage efter hinanden Pause mellem anfaldene på dage/uger/mdr Anfaldshyppigheden øges gradvist og ophører ofte omkring 12-års alderen. Ingen relation til medicinsk behandling

Udvikling Anfald Sproglig Forsinket sprog-/taleudvikling er ofte relateret til påvirket kognitiv udvikling Kognition Prognosen for den kognitive udvikling ser ikke ud til at have sammenhæng med sværhedsgraden af epilepsien Adfærd Neurologisk Ataxi kan også ses hos piger med PCDH19

Den kognitive udvikling Meget bredt spektrum ikke sikkert relateret til anfaldenes sværhed eller hyppighed Normal begavelse til dyb mental retardering normal begavelse (27.7%, 23/83), mild MR (36.1%, 30/83), moderat MR (21.7%, 18/83), eller svær/dyb MR (14.5%, 12/83) >70% har kognitive og/eller psykiatriske problemer som 2-3 årige Problemer med opmærksomhed og koncentration ADHD-lignende problematik Anlægsbærende mænd Normal begavelse obs personlighed

Andet Manglende frembrud af permanente tænder

Den adfærdsmæssige udvikling Adfærdsmæssige problemer er meget hyppige i forbindelse med PCDH19 mutationer For nogle vil social tilbagetrukkenhed og/eller personlighedsforstyrrelser være det mest fremherskende symptom, når de bliver ældre

Den adfærdsmæssige udvikling Tvangspræget adfærd (OCB/OCD) Ritualer Perseverering Aggressiv adfærd Udadreagerende Selvskadende Autistiske træk/(svær) autisme Forstyrrelse i socialt samspil Forstyrrelse i kommunikation Forstyrrelse i forestillingsevnen

Den adfærdsmæssige udvikling Funktionelle symptomer Blindhed/døvhed Kataton, parkinsonlignende tilstand Alzheimer

De anlægsbærende mænd Der eksisterer ikke undersøgelser, der med sikkerhed har påvist særlige træk eller symptomer Anlægsbærende mænd får ikke epileptiske anfald og de er normalt begavede I et lille studie blev de (5) anlægsbærende mænd beskrevet som værende tvangsprægede, stive og infleksible dette blev dog ikke dokumenteret ved diverse tests Det er værd at bemærke at i studier af familier til børn med klassisk autisme, ses det ofte at forældre og søskende har en bredere fænotype ofte i form af at være tvangsprægede, stive og infleksible

PCDH19 contra SCN1A PCDH19 debuterer senere Sjældnere status epilepticus, ikke lysfølsom Sjældnere myoklone anfald og absencer Mindre mental retardering

Antal patienter Forskel i debut tidspunkt SCN1A EFMR Familier Anfaldsdebut (mdr)

Anbefaling PCDH19 bør undersøges hos piger med tidlig indsættende epilepsi som er negative for SCN1A mutationer PCDH19 bør undersøges hos piger med epilepsi debuterende < 6 år og som har anfald i clustre, har en aggressiv adfærd med eller uden MR PCHD19 bør undersøges hos piger med tidlig debuterende epilepsi og sværere autisme psykiatriske problemer

Samarbejdspartnere Australien: Leanne M Dibbens and Marta Bayly, Epilepsy Research Program, University of South Australia Ingrid E Scheffer Epilepsy Research Centre, Depts. of Medicine and Paediatrics, University of Melbourne, Austin Health and Royal Children s Hospital, Victoria Danmark: Patienter og familier Rikke S Møller Kern Olofsson, Marina Nikanorova, Birgit Jepsen Epilepsihospitalet

Den genetiske baggrund Rikke Steensbjerre Møller, Post. Doc.

Oversigt Lynkursus i cellebiologi og genetik Hvad er PCDH19? Arvegangen ved PCDH19 Vore erfaringer med PCDH19 Hvorfor giver mutationer i PCDH19 epilepsi? Hvorfor bliver drenge ikke syge? Hvorfor bliver nogle PCDH19 piger mere syge end andre? Hvad beskytter de piger der ikke bliver syge eller kun får milde symptomer?

Cellen Celler er de strukturelle og funktionelle enheder som alle levende organismer består af Mennesket består af op til 100,000,000,000,000 celler

Cellen Hver celle er en hel verden for sig Den kan: Optage næring Omdanne denne til energi Udføre specialiserede opgaver Reproducere sig selv Hver celle indeholder forskrifter for hvordan disse aktiviteter skal udføres Det genetiske materiale i en kerneholdig celle er opdelt i små enheder generne Hos mennesket er det genetiske materiale primært inddelt i lineære DNAmolekyler kromosomerne

Kromosomer Kromosomer kan sammenlignes med kogebøger 46 kromosomer 23 par 1-22 + 1 sæt kønskromosomer XX for en kvinde XY for en mand

Kromosomer og gener Kromosomer - kogebøger Gener - opskrifter

DNA og gener Ca. 25.000 gener (opskrifter) DNA består af 4 forskellige baser (bogstaver) A (adenin), T (thymin), C (cytosin) og G (guanin) 3 baser i træk svarer til én bestemt aminosyre (ord) Flere aminosyrer på rad svarer til ét bestemt protein (færdig ret)

Mutationer Mutation: forandring i en celles arvemateriale En genmutation er en ændring i et gens DNA Udskiftningen af én base (bogstav) med en anden (punkt-mutation), medfører, at proteinet, bliver ændret i én aminosyre (ord) (missense-mutation)

Mutationer Nonsense mutationer og gen deletioner fører til forkortelse af proteinet eller manglende dannelse af proteinet

Tilfældighedernes spil Alle nyfødte har ca. 10 nyopståede mutationer I langt de fleste tilfælde har disse mutationer ingen betydning Rammer udenfor gener I gns har vi alle én missense eller nonsense mutation i et gen Fører til sygdom hvis mutationen sidder et uheldigt sted i et vigtigt gen, feks PCDH19 Mutationer i PCDH19 blev associeret med epilepsi i 2008

Stamtræer Rask kvinde Rask mand Syg kvinde Rask mandlig anlægsbærer

Hvad er PCDH19?

PCDH19 Protocadherin 19 X-kromosomet (5% af vores arvemasse) Koder for et transmembrant protein der formodes at være involveret i calcium afhængig celle-celle adhesion og /eller cellecelle signalering Den biologiske rolle er ukendt

PCDH19 Et af flere cellulære adhæsionsmolekyler Er med til at forbinde nervecellerne og er involveret celle-celle kommunikation Er med til at sørge for at hjernecellerne sidder på det rigtige sted i hjernen

Arvegang Piger har 2 X-kromosomer Drenge har 1 X-kromosom Kun piger bliver syge Mænd (og kvinder) kan være raske anlægsbærere Kvindelige anlægsbærere vil have 50% risiko for at give mutationen videre til sine børn Mandlige anlægsbærere vil give mutationen videre til alle sine piger og aldrig til drengebørn

Arvegang - mosaicisme Ved formodede nyopståede mutationer, anses gentagelsesrisikoen i reglen for at være meget lille Gonade mosaicisme: tilstedeværelse af to genetisk forskellige kønscellelinjer hos den ene af i øvrigt raske forældre Ingen mutation Ingen mutation Ingen mutation Ingen mutation Er beskrevet hos få familier med PCDH19 mutationer Prenatal diagnostik

PCDH19 familier > 200 piger med PCDH19 mutationer er blevet rapporteret 65% af mutationerne er nyopståede 12% er de nedarvet fra mor 13% er de nedarvet fra far 10% familiære (større familier) Mosaicisme er set hos 3 mødre (1 syg og to raske)

Vore erfaringer med PCDH19 Vi har testet ca 40 piger med epilepsi 10 har en mutation i genet Dvs en hit-ratio på (10/40) ca 25% Mellem 2 og 20 år 7 er familiære (5 fra mor og 2 fra far) 2 de novo (nyopståede) 1 ved vi ikke endnu

Vore erfaringer med PCDH19 I de 10 danske PCDH19 familier er der 20 piger der har eller har haft epilepsi 7 er voksne normalt fungerende og anfaldsfri 6 raske kvindelige bærere 5 mandlige bærere

Anfaldsfrekvens og outcome Gns. anfaldsdebut ca 1 år Anfaldstyper: febrile og afebrile hemikloniske, GTK, myoklonier, toniske, kloniske, absencer og fokale anfald Anfaldsfrekvensen var størst i de første år Hovedparten har eller har haft klynger af anfald Større tendens til ophobning af anfald under febril sygdom 7/20 har månedlige klynger af anfald 4/20 er anfaldsfrekvensen faldet til årlige klynger af anfald 9/20 har været anfaldsfri i mere end 10 år Ca halvdelen har kognitive problemer Hovedparten har, eller har haft et heftigt temperament

Hvorfor giver mutationer i PCDH19 epilepsi? Hvorfor bliver drenge ikke syge?

X-inaktivering Den genetiske forskel på hunkøn og hankøn udgøres af de såkaldte kønskromosomer Piger har 2 X-kromosomer, mens drenge har et X- og et Y-kromosom X-kromosomet er meget genrigt, mens Y- kromosomet kun indeholder få gener. Et af disse er ansvarlig for, at der anlægges testikler I hver af en piges celler er kun det ene X-kromosom aktivt fungerende, mens det andet er inaktivt Hvilket der er aktivt i en bestemt celle, afgøres allerede i fostertilstanden og ændres ikke i løbet af livet

X-inaktivering Normalt er det ene X-kromosom aktivt i ca. halvdelen af legemets celler, og det andet aktivt i den anden halvdel af cellerne Man siger, at inaktiveringen er tilfældig Hvis en pige har en PCDH19 mutation på det ene X-kromosom, vil den altså kun blive udtrykt i den halvdel af cellerne, hvor dette X-kromosom er aktivt Den anden halvdel af cellerne med det normale X-kromosom vil fungere normalt Hos drenge, der jo kun har ét X-kromosom, vil sygdomsgenet udtrykkes i alle cellerne

Mænd vs. kvinder med PCDH19

Hvorfor er der kvindelige anlægsbærere der ikke bliver syge? Kvinde med PCDH19 mutation og random X-inaktivering Kvinde med PCDH19 mutation og skæv X-inaktivering Celle 1 Celle 2 Celle 1 Celle 2

Opsummering PCDH19 sidder på X-kromosomet Koder for et adhæsionsmolekyle der spiller en rolle i celle-celle adhæsion samt cellecelle kommunikation Piger har 2 X-kromosomer, mens drenge har et X- og et Y-kromosom I hver af en piges celler er kun det ene X-kromosom aktivt fungerende, mens det andet er inaktivt Eksistensen af både PCDH19 protein-positive og negative celler i kvinder menes at forstyrre den PCDH19 medierede celle-celle kommunikation Piger med mutation i genet har øget risiko for at få epilepsi m.m. Mænd kan være raske anlægsbærere Kvindelige anlægsbærere vil have 50% risiko for at give mutationen videre til sine børn Mandlige anlægsbærere vil give mutationen videre til alle sine piger og aldrig til drengebørn

PCDH19 behandling Helle Hjalgrim, Ovl., Ph.d. Forskningsleder

Anfaldsbehandling længerevarende Ingen entydige anbefalinger Afhængig af anfaldstypen Generaliserede anfald Partielle anfald

Europæiske data De mest effektive stoffer til piger med PCDH19-mutationer viste sig at være CLB (frisium), fulgt af PB (fenemal), STP (Diacomit), VPA (deprakine), LEV (keppra), CZP (tegretol) and RFN (inovelon). Selv om anfaldene på grund af PCDH19 mutationer vides at være farmakoresistante, blev mere end hver tredje anfaldsfri i mindst 3 mdr, nogle op mod 4 år, selv om man selvfølgelig skal huske på det spontane forløb.

Anfaldsbehandling akut Frisium Kan varetages af forældre (hvis ikke anfaldene er for voldsomme) Personale i hospitalsregi (hvis anfaldene er voldsommere eller hyppigere) Statusbehandling status er sjældne; skal behandles som andre tilfælde med status

Diætbehandling Generelt kan diætbehandling omstilling af hjernens energiforsyning fra sukker til fedt (ketoner) ses at have positiv effekt på forskellige epilepsisyndromer Påvirkning af receptorer i hjernen der er relateret til udvikling af epileptiske anfald Kunne diætbehandling være en mulighed for Jer?

Hash Det aktive stof i hash er Tetra-Hydro-Cannabinol (THC), som er en harpikslignende olie, hampeplanten udskiller på sin overflade, for at undgå udtørring Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og Cannabidiol (CBD) er partielle agonister til endogene cannabinoider og har ved påvirkning af specifikke cannabinoide receptorer i hjernen en dæmpende effekt på visse cerebrale funktioner. THC virker analgetisk, muskelrelakserende, antiemitisk, appetitstimulerende, men kan medføre øget psykoaktivitet, når koncentrationen stiger hurtigt i CNS. CBD virker krampedæmpende, muskelrelakserende og anxiolytisk samt dæmpende på THC s psykoaktive virkning. Det er samtidigt neuroprotektivt og antioxidativt.

Epilepsiforeningen foreslår forsøg med hash til medicinsk brug Dansk Epilepsiforening foreslår, at man laver kontrollerede forsøg med cannabis i medicinsk form til behandling af epilepsipatienter, hvor anden medicin ikke virker. Hver tredje epilepsipatient kan ikke gøres anfaldsfri med de medicintilbud, der findes i dag. Udenlandske erfaringer tyder på, at stoffer fra cannabisplanten i medicinsk form kan reducere hyppigheden af epilepsianfald hos nogle af disse mennesker. Det er oplagt, at man laver kontrollerede danske forsøg, så man finder ud af, om det er en behandlingsmulighed, der kan tilbydes visse grupper af danske epilepsipatienter, udtaler Dansk Epilepsiforenings landsformand, Lone Nørager Kristensen. Lone Nørager Kristensen peger på, at der i udlandet er en stigende opmærksomhed på medicinsk cannabis til personer med epilepsi. Et af de seneste steder er bl.a. i England, hvor man i år starter afprøvning til personer med epilepsi, på baggrund af nogle meget positive resultater ved dyrestudier. I Danmarks har man siden juli 2011 haft tilladelse til at bruge medicinsk cannabis i form af præparatet Sativex til personer med Sclerose, hvor det bruges som behandling af spasticitet. Der er også cancerpatienter, som legalt får hash-stoffer i pilleform, som en behandlingsmulighed. Så længe der er personer med epilepsi, som ikke kan gøres anfaldsfri, er det nødvendigt, at man forsøger at finde nye og flere behandlingstilbud, udtaler Dansk Epilepsiforenings landsformand Lone Nørager Kristensen, og tilføjer: Man skal ikke slå holdningerne over på automatpilot og straks ryste på hovedet, bare fordi ordet hash indgår i en sætning om behandling. Det er vigtigt at slå fast, at det er dele af planten, der hverken er euforiserende eller vanedannende, man udvinder til medicinsk brug. Hash stammer ligesom marihuana fra cannabisplanten og indeholder bl.a. det virksomme stof Tetrahydrocannabinol, THC. Det er et ikke-euforiserende stof, som forskerne håber, kan styre de ukontrollerede energiudladninger i dele af hjernen, som giver epilepsianfald. Center for rusmiddelforskning har udtalt til pressen, at mindst 1.200 danskere selv dyrker hashplanten, og nogle af dem bruger det til selvmedicinering mod forskellige lidelser. Vi advarer altid folk mod selv at pille ved deres medicinering, ligesom folk ikke bør presses ud i at gøre ulovligheder eller sidde og være skæve i et hjemmedyrket forsøg på at mindske deres epilepsianfald. Lad os få lavet kontrollerede undersøgelser, der viser, om en del af planten kan udvindes til medicinsk behandling af visse epilepsipatienter, siger Dansk Epilepsiforenings landsformand, Lone Nørager Kristensen.

THC og børn Ikke foreløbig Skal følge det sædvanlige forløb for udvikling af behandlinger Dyreforsøg endnu ikke noget overbevisende Menneskeforsøg foreligger endnu ikke Der skal være overbevisende resultater fra en evt. voksengruppe, før det kan komme på tale at lave projekter med børn

Fluoxetin Antidepressiva I USA: Lovan I Danmark:Fluoxetin (minder om Prozac, Zoloft) De selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI) øger transmitterfunktionen af monoaminen serotonin ved at hæmme dennes tilbageabsorption fra synapsespalterummet til den præsynaptiske nerveterminal.

Behandling generelt Hvilket symptom er det fremherskende det værste symptom skal behandles først PCDH19 mutation er ingen kontraindikation for behandling af adfærdsmæssige problemer Heller ikke kontraindikation for vaccinationer

Behandling generelt Pædagogiske tiltag Struktureret pædagogik TEACCH ikke kun til personer med autisme Boardmaker

Opmærksomhedsproblemer Centralstimulerende stoffer Methylphenidat Ritalin, Ritalin Uno, Concerta Motiron Equazym Atomoxetin Strattera

Impulsivitet Risperdal

Ritualer, angst, aggression Kognitiv terapi afhængigt af kognitivt udviklingsniveau Anafranil (gammelt stof) SSRI (selektive serotonin reuptake hæmmere)- medicinen virker ved at hindre, at serotonin bliver genoptaget fra kontaktområdet mellem hjernecellerne, således at kommunikationen mellem hjernecellerne forløber lettere sertralin (Zoloft), citalopram (Cipramil) fluoxetin (Fontex) fluvoxamin (Fevarin) paroxetin (Seroxat) escitalopram (Cipralex)

Ritualer Ved visse former for svært behandlelig OCD, hvor der ikke har været effekt af medicin, heller ikke efter øget dosis eller skift til andet SSRI-præparat eller Anafranil, kan man ofte opnå en gunstig virkning ved et tillæg af lille dosis antipsykotisk medicin, risperidon (Risperdal) eller quetiapin (Seroquel) Virkningen kan skyldes, at man får en påvirkning af et tredje signalstof, dopamin, der også er involveret i OCD

International kontakt http://www.pcdh19research.org/ Hjemmesiden er på italiensk og spansk, men gruppen arbejder på at få den oversat til alle sprog De har oprettet en international gruppe på facebook http://www.facebook.com/groups/pcdh19/. Diego Jimenez dicaluc@gmail.com far til Emma med PCDH19, rejser gerne til møder. Han har en lejlighed i Torremolinos, der kan bruges, hvis en dansk familie ønsker at besøge dem

Børneneuropsykolog Pia Stendevad At have et barn med PCDH19 87

Emner Barnets adfærd Søskende til et barn med sygdom 88

Barnets adfærd Hvad gør man når barnet har en vanskelig adfærd? Viden giver forståelse Lær om baggrunden for vanskelighederne PCDH19 s betydning for vores barn Pædagogik med baggrund i forståelse Struktur Skema Støtte 89

Barnets vanskeligheder Barnet kan have svært ved Koncentrere sig Indlære Huske Planlægge Mærke følelser Opfatte Sanse o.a 90

Barnets vanskeligheder Barnets vanskelige adfærd Hører ikke efter Ødelægger ting Overskrider grænser Hyperaktiv Aggressiv Voldsom Irritabel o.a 91

Heftig adfærd Betragtes som en måde at udtrykke sig på Reaktion på noget, som opleves indviklet Reaktion på at føle sig misforstået Reaktion på frustration over højt tempo Reaktion på ikke at kunne huske, hvad der skal ske 92

Heftig adfærd Forstås på baggrund af, at patienten: Noget blev ikke som forventet Forsøger at fortælle om sine behov Forsøger at forstå, hvad der sker Prøver at tackle sin stressfølelse Oplever psykotiske vrangforestillinger 93

Barnets adfærd Barnet gør det IKKE med fuldt overlæg Barnet gør det IKKE for at gøre andre ked af det Det kan ses som barnets reaktion: på noget uforudsigeligt på en ændring på en sansning på 94

Håndtering af voldsom adfærd Undgå at tage adfærden personlig Undgå straf Undgå negativ omtale som: hun er voldelig hun er fuldstændig vanvittig hun er ukontrollerbar 95

Håndtering af voldsom adfærd Brug den viden, du har om barnet Brug den faglige baggrund, du har Tal om oplevelser og påvirkning 96

Familien Ved epilepsi-debut opstår der krise i hele familien Epilepsien bliver fokus i familien Alle forsøger at håndtere situationen 97

Søskende Information på børne-niveau Afsæt tid til søskende Aflastning 98

Søskende Søskende er vidner til det, der foregår Søskende er en del af det, der foregår Søskende tager det ofte fint - men vær opmærksom på dem 99

Information på børne-niveau Fortæl, hvad der foregår Blodprøve EEG Hospitalet Forældrereaktioner 100

Søskende OPMÆRKSOMHED til søskende I hverdagen Det er hyggeligt at gå her med dig. Det var en god idé at holde på den måde. Det var pænt af dig at sige tak til Søren. I er gode til at hjælpe hinanden. Spændende at se, hvad du har lavet. Dejligt lige at have tid til at tale med dig. Gode til at hygge jer sammen Særlige dage Oplevelsesdag Udflugt 101

Aflastning Et emne, der BØR drøftes Hvem skal aflastes? Til gavn for hvad? 102

Forskning i PCDH19

Samarbejde med Jozef Gecz, Professor, Adelaide, Australien

Neurosteroidhormoner Steroider er en gruppe kemiske stoffer, som syntetiseres i kroppen - mange virker som hormoner, og flere af kroppens vigtigste hormoner er steroider; f.eks. kønshormonerne Neurosteroider er steroider der dannes i central nervesystemet og som er i stand til at påvirke nervecellerne i hjernen ved at binde sig til nervecellernes receptorer for signalstoffer Neurosteroider har indflydelse på vores adfærd og de har angstdæmpende, smertestillende og krampedæmpende virkninger Neurosteroid producerende enzymer er nedregulerede i PCDH19 piger Neurosteroider er i stand til at modulere receptorerne for hjernens vigtigste hæmmende signalstof, GABA samt for det vigtigste stimulerende signalstof, glutamat, dvs de spiller en rolle i finmoduleringen af den kemiske og elektriske signalering i hjernen GABA-receptorer findes i de fleste celletyper i hjernen og en stimulation af receptorerne fører til en dæmpet aktivitet i modtagercellen. Omvendt fører en hæmning af GABAreceptorerne til en øget aktivitet i modtagercellen

Katameniel epilepsi Det er ikke nyt at steroider kan spille en rolle i epilepsi Østrogen virker fremmende for epileptiske anfald og progesteron virker hæmmende på anfald Under menstruationscyklus ændrer kønshormonerne sig i forhold til hinanden Under tiden er der mest progesteron i forhold til østrogen, til tider er det omvendt. Når der er relativt mest østrogen, som før menstruationen, har kvinden større risiko for at få anfald. I praksis medfører dette, at en del kvinde får et øget antal anfald op til menstruationen, såkaldt katamenielle anfald.

Forskningshypotese Jozef har stor fokus på et specifikt neurosteroid der hedder allopregnanolon En syntetisk analog (Ganaxolon) virker krampedæmpende på mus med Fragile X. Har også været afprøvet på mennesker med nogen effekt stoffet er dog ikke på markedet endnu Der er evidens for at Fluoxetin (Prozac) fører til opregulering af allopregnanolon. Fluoxetin forventes at kunne opregulere nogle af de neurosteroid producerende enzymer der er nedregulerede i PCDH19 piger. Stoffet er dog ikke anbefalet til små børn Et par PCDH19 piger er blevet sat i behandling med Fluoxetin og der har været en vis forbedring Lyder lovende, men husk at det stadig er på forskningsplan