Nr.: Emne Benzodiazepiner Gruppe af lægemidler med hypnotisk, anxiolytisk, muskelafslappende og antiepileptisk effekt. Synonymer: Generisk navn Handelsnavn Generisk navn Handelsnavn Chlordiazepoxid Klopoxid "Dak" Risolid Oxazepam Alopam Oxabenz Oxapax Oxazepam "SAD" Diazepam Apozepam Diazepam "Dak" Hexalid Stesolid Valaxona Valium Lorazepam Serepax Lorabenz Temesta Clobazam Frisium Lormetazepam Noctamide "Orifarm" Pronoctan Clonazepam Rivotril Triazolam Halcion Rilamir Triazolam "1A Farma" Triazolam "Merck NM" Flunitrazepam Nitrazepam Bromazepam Alprazolam Flunipam Flunitrazepam "NM" Ronal Apodorm Mogadon Nitrazepam "Dak" Pacisyn Bromam Lexotan Alprazolam "PCD" Alprazolam "Pfizer" Alprazolam "ratiopharm" Alprox Tafil Midazolam Domicum Midazolam Hameln Afgrænsning Virkningsmekanisme Gælder ikke bezodiazepinlignende stoffer (Zopiclon, zolpidem). Se særskilt instruks. Benzodiazepiner binder sig til GABA-A receptorer i hjernen. GABA, den primære transmitter, åbner chloridkanalen og fremkalder den neuronale hæmning, der ligger bag den terapeutiske effekt. Benzodiazepiner har ingen selvstændig effekt, men forstærker virkningen af GA- BA. Den toksikologiske mekanisme er blot en forstærkning af den fysiologiske effekt. Side 1 ud af 8
Kinetik Generisk navn Tmax Vd T½ (h) (L/kg) (h) Chlordiazepoxid 2 0,4 72 Diazepam 1 20-70 Aktive metabolitter N-desmethyl-diazepam Clobazam 2 40 N-desmethyl-clobazam Clonazepam 2,5 18-50 ja Flunitrazepam 1 16-35 ja Nitrazepam 1,5 2,5 24 - Bromazepam 1,5 15 - Alprazolam 1,5 10-14 nej Lorazepam (OH) 2 9-19 Ingen metabolitter Lormetazepam 2 10 Ingen metabolitter (OH) Oxazepam (OH) 2 5-15 Ingen metabolitter Triazolam 1 1½-5½ ja Midazolam 20 min 1,2 3-8 ja Benzodiazepiner har næsten identisk terapeutisk virkning og bivirkning, adskiller sig dog i deres kinetiske profil og dermed foretrukken behandlingsindikationer. Benzodiazepiner er fedtopløselige og absorberes derfor næsten fuldstændigt fra mavetarmkanalen, ligesom de let passerer blod-hjernebarrieren. De hurtigt absorberede benzodiazepiner (jævnfør T max i tabellen) har en hurtigt indsættende hypnotisk og anxiolytisk effekt, men indebærer større risiko for misbrug, idet de kan fremkalde en følelse af eufori. Benzodiazepiner fordeler sig i forskellig omfang i væv og organer. For diazepam, flunitrazepam, nitrazepam og lormetazepam resulterer fordelingen i et mærkbart plasmakoncentrationsfald af 2-4 timers varighed. Dette kan være hensigtsmæssigt, når stofferne anvendes som hypnotika. Den høje koncentration er velegnet til at fremkalde søvn, mens den lavere koncentration under distributions og eliminationsfasen evt. kan udnyttes til at dæmpe angst den efterfølgende dag. Benzodiazepinerne metaboliseres i leveren til delvis aktive metabolitter. Diazepam, chlordiazepoxid og Clobazam nedbrydes via den aktive metabolit N-desmethyldiazepam, der har en plasmahalveringstid i eliminationsfasen på 2-4 døgn. Lorazepam, lormetazepam og oxazepam, indeholder selv en hydroxylgruppe (OH), og har ingen metabolitter, hvilket er årsagen til stoffernes relativt korte halveringstider. Dette er også grunden til, at disse tre stoffer ikke har væsentlig længere halveringstid hos ældre og leversyge. For andre benzodiazepiner øges plasmahalveringstiden med op til en faktor 4 med alderen. Efter hydroxylering og glucuronering i leveren udskilles stofferne renalt. Risikovurdering Generelt: Forgiftninger med benzodiazepiner forløber normalt godartet. I meget sjældne tilfælde er dødsfald efter peroral indtagelse af stor overdosis af benzodiazepinderivater alene forekommet. Risikoen for letalt forløb af forgiftningen afhænger formentligt i højere grad af den Side 2 ud af 8
forgiftedes tilstand i øvrigt end af størrelsen af den indtagne overdosis. Således er nogle (af de sjældent forekommende) dødsfald indtruffet, efter at den maksimale CNS-hæmning var overstået. Terapeutisk dosis: Chlordiazepoxid Angst- og urotilstande: 10-40 mg dgl. fordelt på 1-4 doser. Ældre. 5 mg 1-2 gange dgl. Alkoholabstinens: 50-200 mg dgl. fordelt på 3-4 doser. Ældre: Nedsat dosis, evt. til halvdelen. Delirium tremens. 50-100 mg 3-4 gange dgl., maks 600 mg. Diazepam Angst- og urotilstande. Voksne. 2-5 mg 1-3 gange dgl. Børn over 12 mdr. Sædvanligvis 1-2,5 mg 3 gange dgl. Ældre. Dosis reduceres. Spastiske tilstande. 5-15 mg dgl. Alkoholabstinenser. Individuelt. Clobazam Angst- og urotilstande. Voksne. 10-30 mg dgl. fordelt på 1-3 doser. Ældre: Dosis reduceres Epilepsi. Voksne. 10-40(-80) mg dgl. fordelt på 1-3 doser. Clonazepam Epilepsi. Voksne. Initialt 0,5 mg dgl. Øges i løbet af 2-3 uger til vedligeholdelsesdosis 6 mg i døgnet fordelt på 1-2 doser. Børn. Initialt. 0,025-0,05 mg/kg legemsvægt i døgnet fordelt på 1-2 doser stigende til vedligeholdelsesdosis 0,15-0,3 mg/kg legemsvægt i døgnet fordelt på 1-2 doser. Flunitrazepam Præmedikation ved anæstesi. Voksne. 1-2 mg aftenen før operation. Søvnløshed. Voksne. 1 mg før sengetid. Ved svære søvnforstyrrelser op til 2 mg før sengetid. Ældre. Dosis bør ikke overstige 1 mg. Nitrazepam Voksne. 2,5-5 mg 30 minutter før sengetid. Ældre. Halv dosis. Epilepsi hos børn. 0,5-1 mg/kg legemsvægt i døgnet fordelt på 2 doser. Bromazepam Voksne. 1,5-6 mg 2-3 gange dgl. Ældre samt større børn. Halv dosis. Alprazolam Ikke-psykotiske tilstande præget af angst, uro og depression. Voksne. 0,5-1,5 mg 1-3 gange dgl. Svære tilfælde, fx alkoholabstinens. Gradvis dosisøgning til maksimalt 4,5 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Ældre. 0,25 mg 1-3 gange dgl. Panikangst med eller uden fobisk betinget undvigelsesadfærd. Individuelt. Initialt 0,5-1 mg ved sengetid eller 0,5 mg 3 gange dgl. Vedligeholdelsesdosis sædvanligvis 1-2 mg 3-4 gange dgl. Ældre. Halv dosis. Side 3 ud af 8
Terapeutisk dosis (fortsat): Lorazepam (OH) Lormetazepam (OH) Oxazepam (OH) Triazolam Midazolam 1 mg 1-3 gange dgl. Svære tilfælde. 2,5 mg 2-3 gange dgl. Ældre. 0,5 mg 1-3 gange dgl. Søvnløshed. Voksne. 0,5-1 mg før sengetid. I svære tilfælde op til 2 mg. Ældre og svagelige. 0,5 mg. Præanæstesi. Voksne. 2 mg aftenen før operation. På operationsdagen 3 mg 1 time før operationen, dog afhængig af alder, vægt og almentilstand. 15 mg 1-3 gange dgl. Svære tilfælde, fx alkoholabstinens. 30 mg 1-3 gange dgl. Ældre. Dosis bør nedsættes. Voksne. 0,125 mg før sengetid. Dosis bør ikke overstige 0,25 mg. Ældre og svagelige samt patienter med nedsat levereller nyrefunktion. Dosis bør ikke overstige 0,125 mg. Præanæstetisk medikation. Voksne. 0,07-0,10 mg/kg legemsvægt i.m. afhængig af alder og tilstand ca. 30 min. før anæstesiindledning. Normaldosis 5 mg (1 ml). Anæstesiinduktion. 0,15-0,20 mg/kg legemsvægt i.v. Nedsat dosis hos ældre og svækkede. Toksiske doser : Manifeste forgiftningssymptomer forekommer typisk efter indtagelse af ca. 5-10 gange terapeutisk dosis (Obs.: lavere hos risikopatienter). Der er dog stor forskel i tolerance. Individuel risikovurdering nødvendigt ud fra kliniske præsentation. Forgiftningsgraden vurderes klinisk. Måling af blodkoncentrationer har ingen betydning for behandlingen. Risikopatienter: Børn, ældre og patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom og nedsat leverfunktion har øget risiko for respirationsdepression, hypotension og langvarig bevidstløshed. Interaktioner med andre lægemidler/stoffer: Alkohol, hypnotika, antipsykotika (specielt højdosis), antihistaminer, clonidin samt opioider forstærker den sederende virkning. Cimetidin, disulfiram og østrogenholdige hormonale kontraceptiva nedsætter omsætningshastigheden, hvilket kan føre til højere plasmakoncentrationer og længere halveringstid (gælder ikke lorazepam, lormetazepam, midazolam og oxazepam). Omeprazol kan forlænge eliminationstiden af diazepam. Theophyllin modvirker benzodiazepinernes sedative og psykomotoriske virkning Klinik manifestation Symptomer Bevidsthedssvækkelse stigende til koma. Desuden dysartri, ataxi, muskelsvaghet, evt. mydriasis/miosis. Paradokse reaktioner som agitation, aggressivitet og hallucinationer forekommer. Ved indtagelse af store doser respiratorisk depression stigende til apnoe, hypotension (sjæl- Side 4 ud af 8
dent behandlingskrævende) og takykardi. Bradykardi er beskrevet, forekommer dog sjældent.. Tidsmæssige forløb af forgiftning Syptomerne debuterer normalt indenfor én time og domineres af CNS depressionen (sedation stigende til koma). Oftest spontan restitution indenfor et døgn. Differentialdiagnostik Forgiftninger med andre centraldæmpende stoffer! Undersøgelser Bevidsthedsniveau Respiration (RF, saturation, evt. A-punktur) BT/puls Diagnostiskt EKG ved mistanke om blandingsforgiftning. Ved breddeøgede QRS komplekser mistænkes forgiftning med tricycliske antidepressiva. Flumazenil kontraindiceret. Ved svære forgiftningstilstande og mistanke om blandingsforgiftninger evt. kontinuerlig EKG overvågning Behandling Generelt: Det er ofte tilstrækkeligt blot at observere patienten. Lettere forgiftningstilstande (F.eks. patienten er træt, dog let at vække) kan evt. observeres i hjemmet. Dog er en individuel risikovurdering udfra den kliniske præsentation nødvendigt. Ved udtalt CNS depression bør patienten altid observeres under indlæggelse pga. fare for respirations (evt. cirkulations-) svigt. Tiltagende symptomer (træthed, agitation, hallucinationer) bør altid føre til en revurdering af situationen/behandlingsindikationen. Behandlingsindikation: Indtag af mere en 5 x terapeutisk dosis hos den ikke tilvænnede patient eller manifeste forgiftningssymptomer eller mistanke om blandingsforgiftning Initialbehandling: Aktiv kul - Ved indtag af store doser og tidlig præsentation ( 2 timer): 50 g aktivt kul til voksne, 1 g pr kg til børn. OBS beskyttelse af luftvejene hos den bevidsthedspåvirkede patient. Følgende dosisoplysninger er vejledende ved indgift af kul hos børn: Generisk navn Chlordiazepoxid Diazepam Clobazam Clonazepam Flunitrazepam Nitrazepam Bromazepam Alprazolam Lorazepam (OH) Lormetazepam (OH) Oxazepam (OH) Triazolam Midazolam Indikation for aktiv kul (observation på hospitalet) hos børn > 1,5 mg >0,2 mg/kg Altid kul! 5 (10) mg > 1(2) mg > 0,5 mg 2,1 (3) mg/kg 0,125 (0,25) mg Side 5 ud af 8
Øvrige eliminationsfremmende tiltag: Forceret diurese, ej virksom. Hæmodialyse og hæmoperfusion; ej indiceret pga. benign forløb, stor fordeling volumen og høj proteinbinding. Specifik behandling: Antidot Flumazenil (Lanexat ) virker antagonistisk ved kompetitiv binding til centrale benzodiazepinreceptorer. Doseringen er individuelt! Virkningen indtræder inden for få minutter og varer typisk 1-3 timer, afhængig af de indgivne doser af henholdsvis benzodiazepin og flumazenil. Plasmahalveringstiden er ca. 50 minutter. Dosering Voksne: Initialt 0,2 mg i.v som bolus. Ved utilstrækkelig effekt gentages injektionen med små rejfrakte doser (0,1 eller 0,2 mg) med 1 min. mellemrum, indtil en samlet dosis på maksimalt 2 mg er nået. Obs.: Hvis 2mg uden effekt bør anden forgiftning mistænkes. Børn: Initialt 0,1 mg som bolus. Ved utilstrækkelig effekt gentages injektionen med 1 min. mellemrum, indtil en samlet dosis på maksimalt 1mg er nået. Spædbørn: Initialt 0,01 mg/kg i rejfrakte doser til ønsket effekt er opnået. Ved utilstrækkelig effekt gentages injektionen med 1 min. mellemrum, indtil en samlet dosis på maksimalt 1mg er nået. Flumazenil kan gives som infusion hvis det i særlige situationer skønnes nødvendigt. Da indgift af store doser flumazenil muligvis er associeret med kramper og kardiotoksicitet, bør dette dog kun ske efter rådføring med toksikologisk erfaren læge : Infusionsblanding: 2mg flumazenil i 500 ml isotonisk natriumchlorid eller isotonisk glukose, sv.t. 4 mikrogram/ml. Infusionshastigheden: Voksne: 0,1-0,4 mg/time. Reguleres individuelt til opnåelse af en passende effekt. Børn (spædbørn): 0,1-0,2 mg/time (0,005mg/kg/time). Reguleres individuelt til opnåelse af en passende effekt. Indikation for antidot: Differentialdiagnose Respirationsdepression ved manifest forgiftning Evt. vækning forud for kulindgift eller evt. ventrikelaspiration. Forsigtighedsregler ved antidotbehandling: - Ved samtidig forgiftning med tricykliske antidepressiva (TCA) er flumazenil relativ kontraindiceret idet benzodiazepinerne hér har en protektiv virkning mod TCA inducererede kramper. Flumazenil bør således kun anvendes ved truende respirationssvigt. Ved mistanke om samtidig indtag af TCA bør der tages et diagnostisk EKG (Bredeøgede QRS komplekser) forud for behandlingen med flumazenil. - Forsigtighed bør udvises ved anvendelse til patienter med kronisk alkoholmisbrug eller epilepsi eller mistanke om samtidig indtag af stoffer, der sænker krampetærsklen, da benzodiazepiner her kan have en protektiv effekt. Også her bør flumazenil kun anven- Side 6 ud af 8
des ved truende respirationssvigt. - Forsigtighed bør udvises ved anvendelse til patienter, som gennem længere tid har indtaget benzodiazepiner, da abstinenssymptomer kan udløses, især efter hurtig intravenøs injektion af doser overstigende 1 mg - Halveringstiden for flumazenil er typisk kortere end benzodiazepinernes. Obs. Reboundeffekt. Symptomatisk behandling: - Sikring af vejrtrækning og cirkulation. Kriterier for behandlingsophør: Vågn, resiratorisk og cirkulatorisk stabil 6 timer efter indtag eller 3-4 timer efter ophør af flumazenilbehandling Observation og monitorering Udtalt bevidsthedspåvirkede personer observeres under indlæggelse mindst 6 timer efter indtagelse. Såfremt patienten fortsat frembyder symptomer efter 6 timer forlænges observationsperioden til 24 timer. Lettere forgiftningstilstande (F.eks. patienten er træt, dog let at vække) kan evt. observeres i hjemmet. Monitoreringsparametre: - Blodtryk, puls og respiration (RF, iltsaturation) - Ved forgiftning med triazolam tages leverstatus. - Ved svær forgiftning, forgiftning med alprazolam og mistanke om samtidig indtag af tricykliske antidepressiva: EKG overvågning Kriterier for op-/ og nedtrapning af observation: Klinisk sikker bedring 6 timer efter indtag eller 3-4 timer efter afslutning af flumacenilbehandling. Opfølgning - - Supplerende oplysninger Flumazenil findes i skadestuen og på AMA I enkelte vejledninger anbefales behandling med fysiostigmin ved svære forgiftningstilstande med hallucinationer. Dette bør undgås pga. fare for at inducere kardielle bivirkninger (bradykardi). Referencer 1. Medicin.dk 2. POISINDEX System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically Svenske vejledninger 2008 3. Goldfrank s Toxicologic Emergencie, 8th edition. 4. Jürgens G, Hoegberg LC, Graudal NA. The effect of activated charcoal on drug expos in healthy volunteers: a meta-analysis.clin Pharmacol Ther. 2009 May;85(5):501-5.. Bilag Udarbejdet af: Gesche Jürgens (GJ02) Målgruppe: Giftinformationens personale Side 7 ud af 8
Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 8. januar 2010 Side 8 ud af 8