Medicindosering interaktioner og andre faldgruber

Medicindosering interaktioner og andre faldgruber Tonny S Petersen tonny.studsgaard.petersen@regionh.dk Klinisk Farmakologisk Afdeling Bispebjerg og Frederiksberg Hospital

Interaktioner Nyrefunktion Overvægt AK-behandling Dosisdispensering Gravide og lægemidler

MedicinInfo Tlf. 3863 5700, åben alle hverdage 8-15:30 E-mail: medicininfo@regionh.dk MedicinInfo besvarer lægemiddelspørgsmål fra læger, sygeplejersker og andet klinisk personale på Region Hovedstadens hospitaler. Alt efter spørgsmålenes karakter er det en læge, en farmaceut eller en farmakonom, der besvarer din henvendelse. Vi aftaler, hvornår besvarelsen af spørgsmålene skal foreligge, og om den skal være skriftlig eller mundtlig. MedicinInfo rådgiver blandt andet om: bivirkninger interaktioner holdbarhed opbevaring dosering til særlige patientgrupper medicinering af gravide og ammende opblanding af lægemidler i infusionsvæsker produktion og levering af specielle præparater

Case 1 71-årig mand kommer pga. utilpashed og muskelsmerter. Blev indlagt obs AKS for 3 dage siden. Afkræftet, i stedet opstartet eradikationsbehandling for H.positiv ulcus med blødningsanæmi. Set i 1813 i nat pga. klager over smerter i begge ben, krampelignende samt mavesmerter. Intet abnormt fundet og sendt hjem med klorzoxazon og panodil.

Objektivt Ikke akut påvirket. VKO. Pæne farver, varm og tør, ikke dyspnøisk. BT: 106/56, P. 99, Tp. 36,5, SAT: 97% uden ilt. St. P: Vesikulær respiration uden bilyde. St. C: Regelmæssig aktion = PP, ingen mislyde. Abdomen: Flad, blød og indulent. Thorax: Palpationsømhed af thorax muskulatur. Ekstremiteter: Ømhed af muskulaturen. EKG: Sinusrytme frekvens 94, normal overledning, normal T-takker og ST-segment uden tegn til iskæmi. Blodprøver: Hb: 7,1, Leukocytter: 10,4, CRP: 10, Natrium: 134, Kalium: 4,0, Glucose: 7,0, Creatinin: 148, Thrombocytter: 381, CK: 1370 (Ref. <200).

Medicin Tbl. Zanedip (Lercanidipin) 20 mg. x 1 dgl. CoAprovel (Hydrochlorthiazid, Irbesartan) komb. 1 tbl. x 1 dgl. Tbl. Klorzoxazon (chlorzoxazon) 250 mg. x 1 dgl. Tbl. Simvastatin 40 mg. x 1 dgl. Tbl. Allopurinol 300 mg. x 1 dgl. Tbl. Hjerdyl (ASA) 75 mg. x 1 dgl. Tbl. Amoxicillin 1 g. x 2 dgl. i 7 dage. Tbl. Claritromycin 500 mg. x 2 dgl. i 7 dage Tbl. Pantoprazol 40 mg. x 2 dgl. i 7 dage og herefter x 1 dgl.

Lægemiddelinteraktioner

Interaktioner Farmakokinetiske Farmakodynamiske

Begreber

Halveringstid (t ½ ), fordelingsvolumen (Vd) og Clearance (Cl) Er KONSTANTE for det enkelte lægemiddel Halveringstid er Den tid, det tager at halvere en given koncentration, Fordelingsvolumen er det volumen et lægemiddel skal opløses i for at få koncentrationen i plasma. Clearance er konstant, dvs koncentrationsuafhængig og kan defineres som: Det volumen blod, der renses fuldstændigt for lægemidlet per tidsenhed. t ½ = ln2 Vd Cl 10/11-2014 Kinetik og dynamik

Multipel dosering Css = 10/11-2014 Kinetik og dynamik F D τ Cl

Farmakokinetik Absorption Distribution Metabolisering Ekskretion 10/11-2014 Kinetik og dynamik

Farmakokinetik - interaktioner Absorption Distribution Metabolisering Ekskretion 10/11-2014 Kinetik og dynamik

Absorption Mekanisme Lægemiddel 1 Lægemiddel 2 Forholdsregel Absorption Bindes til Antacida, jern, Tetracyklin Lægemidler fra GI-kanal hinanden i GI- cholestyramin doseres med kanal 3-4 timers Ændret Anticholinerge Nitrofurantoin, interval gastrisk midler, opiater, digoxin motilitet laksantia Ændring i GI Antacida, Itraconazol, ph H2antagonister, enterotabletter PPI Ændring i GI- Antibiotika Digoxin, orale flora kontraceptiva Ændret Grapefrugtjuice simvastatin metabolisme i tarmvæg

First-pass metabolisme

P-glykoprotein (p-gp) P-gp sørger for transport af (lipofile) lægemidler tilbage i tarmen ud af hjernen til urinen til galden ud af gonaderne ud af andre organer Substrater: http://pro.medicin.dk/specielleemner/emner/318705 10/11-2014 Kinetik og dynamik

First-pass metabolisme Lægemidler med en høj grad af first-pass metabolisme kan hyppigere give anledning til betydende interaktioner Eksempler: simvastatin (5%) dabigatran (6,5%) lercanidipin (10%) quetiapin (9%)

Metabolisme Nedbrydning af lægemidler Primært i leveren

Cytokrom P450 systemet eller CYP-systemet Lægemiddelmetaboliserende enzymer lokaliseret i levercellerne. 10/11-2014 Kinetik og dynamik

CYP systemet Hovedtyper: CYP3A4 CYP2D6* CYP2C9* CYP2C19* CYP1A2 CYP2E1 *genetisk polymorfi med poor og fast metabolisers Liste over substrater: http://pro.medicin.dk/specielleemner/emner/315043 25/2-2014 Almen Farmakologi

Hovedparten af de farmakokinetiske interaktioner skyldes hæmning af CYP. Lægemidler der primært metaboliseres af et enkelt CYP-enzym er hyppigere involveret i problematiske interaktioner Eksempelvis simvastatin (CYP3A4)

Hæmmere Hæmmere af CYP: Makrolider: Clarithromycin, erythromycin (CYP3A4) Proteasehæmmere (HIV) Azoler: itraconazol, ketoconazol, voriconazol (CYP3A4), fluconazol (CYP2C9) Terbinafin (CYP2D6) Ciprofloxacin (CYP1A2) Verapamil (CYP3A4) Paroxetin (CYP2D6) Mirabegron (CYP2D6)

Induktorer Induktorer af CYP (langsommere indsættende): Rifampicin Carbamazepin, fenytoin, phenobarbital Perikon Rygning (CYP1A2)

Case 2 svamp Tillader interaktionerne at patienten opstartes behandling med terbinafin eller fluconazol? Case beskrivelse: En 44 årig mand med paroxystisk AFLI behandlet med Veraloc Retard (verapamil) 200 mg x 1 og flecainid 100 mg x 2 har fået neglesvamp og påtænkes behandlet med terbinafin (creme 10 mg/g påsmøring x 1 dgl samt tablet 250 mg x 1 i 12 uger). Ellers evt. behandling med fluconazol. Egen læge er opmærksom på interaktioner.

Der findes 3 teoretiske men klinisk relevante interaktioner: 1. Terbinafin forventes at øge plasmakoncentrationen af flecainid (via CYP2D6) medførende risiko for toksisitet. 2. Samtidig behandling med fluconazol og flecainid kan medføre en øget risiko for QT-forlængelse (farmakodynamisk, begge stoffer forlænger QT). 3. Fluconazol forventes at øge plasmakoncentrationen af verapamil medførende risiko for toksisitet. På den baggrund frarådes systemisk behandling med fluconazol og i særlig grad terbinafin. Risikoen for kardielle bivirkninger må afvejes i forhold til indikationerne for behandling af hhv. hjertearytmi og neglesvamp. Lokal behandling kan overvejes efter svar på negleskrab.

Case 3 44-årig mand i Marevan behandling for atrieflimmer. Nu oral candiasis. Ønskes opstartet i svampebehandling. Kan Brentan (miconazol) mundhule gel, tbl. fluconazol eller Mycostatin(nystatin) anvendes?

Fluconazol hæmmer potent CYP2C9 som omsætter warfarin, samt i mindre grad CYP3A4 -> øget INR Miconazol er også en potent hæmmer af CYP2C9/3A4. Har lav biotilgængelighed grundet first pass metabolisme, men derfor højere konc. i leveren Nystatin hæmmer ikke CYP Topical Antimycotics for Oral Candidiasis in Warfarin Users. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017 Apr;120(4):368-372

Svampemidler 2C9 2D6 3A4 p-gp Fluconazol +++ + Itraconazol +++ + Ketoconazol +++ ++ Posaconazol +++ Voriconazol +++ +++ Terbinafin ++ Nystatin

Ekskretion Udskillelse af uomdannet lægemiddel i urin/galde Interaktioner pga. nedsættelse af GFR, hæmning af aktiv udskillelse eller tilbageresorption i nyrerne

Case 4 Valg af antihypertensivum til patient i lithiumbehandling 46-årig kvinde med psykiatriske lidelser, hypothyroidisme og nu også hypertension. Fast medicin: Litarex (lithiumcitrat), eltroxin, venlafaxin, olanzapin og amlodipin. Pt. har egentlig et velreguleret BT på amlodipin, men grundet bivirkninger i form af perifere ødemer er et skift nødvendigt. Der ønskes et oplæg til behandlingsvalg på baggrund af pts. øvrige medicinering.

Thiazid-diuretika forårsager en øget reabsorption af lithium i proksimale nyretubuli, medførende nedsat renal lithiumclearance og derved øget serumkoncentration af lithium på 20-40%. ACE-hæmmere kan via hæmningen af angiotensin II påvirke den glomerulære filtration i en sådan grad at lithium clearance nedsættes, hvorved serum koncentration og risikoen for lithium toksicitet kan øges. Risikoen for klinisk betydende interaktion er mest udtalt for personer, der er afhængige af angiotensin II for at opretholde nyreperfusionen - dvs. ældre, personer med nedsat nyrefunktion (fx som følge af hypertension), akut sygdom ect. Der er beskrevet stigning i serum-lithium på 30-35% og symptomer på lithium-toksicitet ved samtidig behandling med lithium og ACEhæmmerne captopril, lisinopril og enalapril

Hvad kan man gøre ved det De fleste interaktioner er uproblematiske Forskudt dosering Pausering Alternativt lægemiddel Øget opmærksomhed på effekt/bivirkninger

Hjælp Pro.medicin.dk Interaktionsdatabasen.dk Interaksjoner.no MedicinInfo (3863 5700)

Nedsat nyrefunktion Falder med alderen Brøsen et al. Basal og klinisk farmakologi. 2013

Case 4 Hvilken smertestillende behandling kan man vælge til patient med svær nyreinsufficiens? 81-årig mand med kronisk nefropati. Desuden kroniske smerter pga. perifer iskæmi, og afventer bypass om 1 mdr. Aktuelt forværrede nyreparametre. Tolket som dehydreret. Desuden formentlig urinvejsinfektion, behandlet antibiotisk behandling herfor. Bliver indlagt i går, konfus efter indtag af 2 x 5 mg Contalgin (morfin) ordineret af egen læge. Tidl. opioidnaiv. Der er taget kontakt til nefrologer mhp. evt. dialyse. Norm. vitalparametre, inkl. ej respirationspåvirket. Behandlende læge ønsker råd angående smertebehandling (smerter pga iskæmi). Paraklinik: Kreatinin vanligt ca. 450. Aktuelt kreatinin 600 og GFR 8.

Pinex 1 g pn. Furix 80 mg x 2 Citalopram 30 mg x 1 Selo-zok 100 mg + 50 mg Allopurinol 100 mg x 1 Simvastatin 40 mg x 1 Hjertemagnyl 75 mg x 1 Unikalk x 1 Oxis turbohaler Cefuroxim 1,5 g x 1 Medicinliste

Problematiske lægemidler ved nedsat nyrefunktion Metformin (kontraindiceret ved GFR<30) NSAID/ACE (kombinationen giver øget risiko for akut forværring) NOAKs (dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion, dabigatran kontraindiceret ved GFR <30) Antibiotika, særligt penicilliner. Øget doseringsinterval/nedsat dosis.

Case 5 90-årig mand med kendt DM2, AFLI, iskæmisk hjertesygdom, kronisk nefropati (egfr: 20 ml/min) og KOL, indlagt efter fald i hjemmet, obs. dehydratio/infektion. Under indlæggelsen hypotensiv. Behandlet for UVI med pip/tazo, herefter trimethoprim. Udskrevet 8/4. Genindlagt 12/4 pga. stigning i kreatinin

Blodprøver 500 kreatinin 400 300 200 100 0 06-07-2009 18-11-2010 01-04-2012 14-08-2013 27-12-2014 10-05-2016 500 25 450 400 20 350 300 15 250 200 10 150 100 5 Trimethoprim 50 0 0 25-03-2016 30-03-2016 04-04-2016 09-04-2016 14-04-2016 19-04-2016 24-04-2016 Kreatinin egfr

Blodprøver 500 kreatinin 400 300 200 100 0 06-07-2009 18-11-2010 01-04-2012 14-08-2013 27-12-2014 10-05-2016 500 25 450 400 20 350 300 15 250 200 10 150 100 5 50 0 0 25-03-2016 30-03-2016 04-04-2016 09-04-2016 14-04-2016 19-04-2016 24-04-2016 Kreatinin egfr

Lægemidler der giver falsk forhøjet egfr trimethoprim probenecid (cimetidin)

Case 6 Kvinde på 160 kg ønskes behandlet for erysipelas. Hvilken dosis anbefales? 57 årig kvinde, svært adipøs, med vægt på mellem 200 og 250kg ønskes behandles med moxifloxacin. Hvilken dosis anbefales?

Phenoxymethylpenicillin er vandopløselig med kort halveringstid (30 min.). Da patienten skal loades ved hver dosering skal dosis øges ved overvægt med 0,4% for hver % overvægt. I dette eksempel: idealvægt: 70 kg. Ny dosis = 100% + (160-70)/70*0,4% = 151% = 1200 mg x 3

Moxifloxacin har en længere halveringstid (12 timer) og akkumuleres ved gentagne doseringer. Da udskillelseshastigheden ikke er afhængig af vægt skal dosis ikke justeres, men det kan overvejes at give en større første (mætnings) dosis.

Overvægt Langt de fleste lægemidler behøver ikke at blive øget i dosis ved overvægt. Undtagelser: lægemidler med kort halveringstid i forhold til doseringsintervallerne (ex. penicilliner), mætningsdosis

AK-behandling Warfarin NOAK Pradaxa Eliquis Lixiana Xarelto

Warfarin (Marevan, Warfarin Orion ) Edoxaban (Lixiana) Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis) Dabigatran (Pradaxa ) Koagulationsvirkning Indirekte virkende antikoagulans Faktor Xa- hæmmer Faktor Xa- hæmmer Faktor Xa- hæmmer Direkte thrombinhæmmer Biotilgængelighed (absorberet dosis) Elimination ikke-renal/renal af absorberet dosis 100% 62% 66% uden mad. ~100% med mad 50% 3-7% 100%/0% (hepatisk) 50%/50% 65%/35% 73%/27% 20%/80% Halveringstid ved GFR > 80 ml/min 20-60 timer 10-14 timer 7-11 timer 10-12 timer 14 timer Varighed af antikoagulationsvirkning 4-5 døgn 1-2 døgn 1-2 døgn 1-2 døgn 1-3 døgn Standard dosering Efter INR mål 2,5 (2,0-3,0) 60 mg x 1 20 mg x 1 5 mg x 2 150 mg x 2 Dosisreduktion Ikke relevant 30 mg x 1 15 mg x 1 2,5 mg x 2 110 mg x 2 Ved GFR 15-50 ml/min, vægt 60kg eller samtidig behandling med P-glykoproteinhæmmere Ved GFR 15-49 ml/min Ved GFR 15-29 ml/min eller ved to af følgende: Alder 80 år Vægt 60 kg Serumkreatinin > 133 µmol/l Alder 80 år Samtidig behandling med verapamil Overvejes til patienter med lav thrombotisk risiko og høj blødningsrisiko samt ved nedsat nyrefunktion (GFR 30-50 ml/min) Kontraindikation ved nedsat nyrefunktion Nej GFR < 15 ml/min GFR < 15 ml/min GFR < 15 ml/min GFR < 30 ml/min Særlige forhold Tendens til nedsat effekt ved høj nyrefunktion (GFR 80-95 ml/min) Skal indtages med føde Kapslen udtages af blisterpakningen umiddelbart før indtagelse, da indholdet nedbrydes af fugt. Kapslen skal indtages ubrudt. Dosisdispensering Ikke relevant Ja Ja Ja Nej Antidot Vitamin K ingen ingen ingen Praxbind (idarucizumab)

Interaktioner Fraset dabigatran udskilles de øvrige NOAKs via flere veje. Interaktionspotentialet er derfor væsentlig mindre, men stadig tilstede. Specielt ved samtidig påvirket nyrefunktion.

Dosisdispensering Hvilket lægemidler kan dosisdispenseres er reguleret i Bekendtgørelse om recepter og dosis-dispensering af lægemidler 111. Til dosisdispensering må kun anvendes egnede færdigpakkede lægemidler. En forudsætning for dosisdispensering er, at dosispakkede lægemidler ikke påvirker hinandens kvalitet og opbevaringstid uden for originalbeholderen. Det fremgår af Medicinpriser, om et lægemiddel er egnet til dosisdispensering. 113. Stk. 3. En forudsætning for, at et lægemiddel kan dosisdispenseres er, at det er optaget på Lægemiddelstyrelsens liste over dosisdispenserede lægemidler (D-mærket), jf. dog 111, stk. 2 Kun tabletter og kapsler

Kan også ses på pro.medicin.dk Centyl Bendroza

Gravide NSAID Svampe SSRI

Case 7 Præparatvalg til gravid i 1. trimester til behandling af vaginit med gærsvampe? Case beskrivelse: Gravid kvinde i 1. trimester. Patienten fejler ikke noget fra tidligere (heller ikke DM2), og tager ikke noget medicin. Podning har vist gærsvampe og spørger (almen pratiserende læge) ønsker at vide hvad hun bør behandle med. Der er forsøgt canesten lokalt i flere omgange uden effekt.

Under graviditet er lokalbehandling med cotrimazol (Canesten) eller miconazol(brentan) i kure ved generende symptomer på candida vaginit tilsyneladende den mest sikre i forhold til graviditet. Standarddoser og kortvarig behandling af tablet fluconazol bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt. I den konkrete sag, efter flere mislykkede forsøg med lokalbehandling, kan behandling med fluconazol 150mg x 1 overvejes, men patienten skal oplyses om mulig øget risiko for spontan abort(or 1.47). Høje doseringer (400-800 mg)af fluconazol bør ikke anvendes til gravide. Endvidere kan forebyggende behandling med peroral fluconazol eller itraconazol ikke anbefales. Hverken lokal eller systemisk behandling anbefales ud over 2 uger.

Case 8 Ønsket graviditet og smertebehandling Case beskrivelse: En 30-årig kvinde kendt med kronisk smerteproblematik ønsker graviditet. Er udredt grundigt via bl.a. reumatolog og neurolog. Tilstanden har stået på ca. 7 år. Gennem de sidste ca. 5 år været sufficient smertebehandlet på tbl. Citalopram 20 mg x 1 og tbl. Ibuprofen Retard 600 mg x 1. Får ikke anden medicin. Har tidl. forsøgt behandling med tbl. Panodil, men uden sufficient effekt. Patientens praktiserende læge spørger, om patienten må fortsætte ovenstående præparater ved en potentiel graviditet.

Hvis det vurderes, at patienten fortsat har behov for behandling med Citalopram, kan dette fortsættes under en potentiel graviditet. Kvinden bør informeres om at brug af SSRI op til fødslen medfører en risiko for irritative symptomer, som dog er forbigående. NSAID bør benyttes med forsigtighed i 1. trimester (let øget risiko for spontan abort og hjertemisdannelser) og skal undgås i 3. trimester (risiko for en for tidlig lukning af ductus arteriosus og forlængelse af fødslen).

Hjælp Pro.medicin.dk http://www.janusinfo.se MedicinInfo TrygMor (åbent for henvendelse, mandage og torsdage kl. 9 12., tlf: 3863 6363)

Hydrochlorthiazid - hudkræft Hydrochlorthiazid er et diuretikum af thiazid-typen, der bruges til behandling af arteriel hypertension og ødemer. I Danmark anvendes hydrochlorthiazid kun i meget begrænset omfang som monoterapi, men indgår i flere kombinationspræparater med ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonist. I et epidemiologiske studie af basalcelle carcinomer (BCC) og spinocellulært carcinomer (SCC) i Danmark i perioden 2004 2012 fandtes en øget risiko for udvikling SCC (hudkræft) hos patienter i hydrochlorotiazid (HCT) behandling. Risikoen for SCC var afhængig af den kumulative eksponering for HCT og steg fra en odsratio på 1,1 ved et samlet forbrug på under 25 g, svarende til knapt 3 års behandling til 7,4 ved et samlet forbrug over 200 g, svarende til mere end 20 års behandling. Der var kun en marginal øget risiko for BCC ved samlet forbrug over 50 g. Bendroflumethiazid (Centyl, Bendroza ) ingen association med SCC eller BCC!

Multiple choice Spørgsmål Sandt Falsk Lokalbehandling med svampemidler kan ikke forårsage lægemiddelinteraktioner Surlid (roxitromycin) har mange lægemiddelinteraktioner Lægemidler med lav biotilgængelighed har ofte mere alvorlige interaktioner Patienter med nedsat nyrefunktion har større risiko for lægemiddelinteraktioner Der er færre lægemiddelinteraktioner med de nye orale antikoagulantika end med warfarin Et lægemiddels proteinbinding har stor betydning for risikoen for lægemiddelinteraktioner Oxycodon og morphin er ligeværdige til patienter med moderat svær nyreinsufficiens Det er bestemt ved lov, hvilke lægemidler der må dosisdispenseres Ibuprofen kan anvendes gennem hele graviditeten Hvis et lægemiddel kan dosisdispenseres kan alle de øvrige substituerbare lægemidler også Det tager 5 halveringstider at opnå steady state Penicilliner skal generelt gives I højere dosis til overvægtige Centyl giver en øget risiko for hudkræft 59

Multiple choice Spørgsmål Lokalbehandling med svampemidler kan ikke forårsage lægemiddelinteraktioner Surlid (roxitromycin) har mange lægemiddelinteraktioner Sandt Falsk X X Lægemidler med lav biotilgængelighed har ofte mere alvorlige interaktioner Patienter med nedsat nyrefunktion har større risiko for lægemiddelinteraktioner Der er færre lægemiddelinteraktioner med de nye orale antikoagulantika end med warfarin Et lægemiddels proteinbinding har stor betydning for risikoen for lægemiddelinteraktioner Oxycodon og morphin er ligeværdige til patienter med moderat svær nyreinsufficiens Det er bestemt ved lov, hvilke lægemidler der må dosisdispenseres Ibuprofen kan anvendes gennem hele graviditeten Hvis et lægemiddel kan dosisdispenseres kan alle de øvrige substituerbare lægemidler også Det tager 5 halveringstider at opnå steady state Penicilliner skal generelt gives I højere dosis til overvægtige X X X X X X X X X X Centyl giver en øget risiko for hudkræft X 60