!!! Kliniske retningslinier for visita0on, diagnos0k og kontrol af IKKE EPITELIAL OVARIECANCER. 2. udgave Overlæge Ingrid Thranov

Transkript

1 Kliniske retningslinier for visita0on, diagnos0k og kontrol af IKKE EPITELIAL OVARIECANCER 2. udgave 2013 Overlæge Ingrid Thranov Gynækologisk afdeling, Rigshospitalet Overlæge Anni Grove Patologisk Ins<tut, Aalborg Universitetshospital Overlæge Mansoor Raza Mirza Onkologisk Afdeling, Rigshospitalet 1

2 1. udgave 2001 Overlæge Mansoor Raza Mirza Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital. Overlæge Anni Grove Patologisk Ins<tut, Aalborg Universitetshospital Overlæge, dr.med Erik Søgaard Andersen Gynækologisk- Obstetrisk Afdeling, Ålborg Sygehus 2

3 3

4 INDHOLDSFORTEGNELSE INDHOLDSFORTEGNELSE... 4 FORORD... 9 SEX CORD- STROMAL TUMORER KODER INTRODUKTION FLOWCHART OVER MALIGNE SEX- CORDSTROMA TUMORER: GRANULOSACELLETUMORER ADULT GRANULOSACELLETUMOR (AGCT) EPIDEMIOLOGI ARVELIGE FAKTORER SYGDOMSFORLØB UDREDNING SERUM TUMOR MARKØRER BEHANDLING PATOLOGI PROGNOSE KONTROL JUVENIL GRANULOSACELLETUMOR KODE EPIDEMIOLOGI SYGDOMSFORLØB PATOLOGI BEHANDLING PROGNOSE KONTROL TEKOM- FIBROM GRUPPEN TEKOM (THECACELLETUMOR) EPIDEMIOLOGI SYGDOMSFORLØB PATOLOGI BEHANDLING FIBROM/FIBROTEKOM EPIDEMIOLOGI ARVELIGHED SYGDOMSFORLØB UDREDNING PATOLOGI BEHANDLING CELLULÆRT FIBROM PATOLOGI

5 FIBROSARKOM PATOLOGI BEHANDLING STROMAL TUMOR MED MINOR SEX CORD ELEMENTS PATOLOGI SKLEROSERENDESTROMAL TUMOR PATOLOGI UKLASSIFICERET (FIBROTEKOM) PATOLOGI BEHANDLING SERTOLI- STROMALCELLETUMORER (SSCT) SERTOLICELLETUMORER EPIDEMIOLOGI SYGDOMSFORLØB SERTOLI- LEYDIGCELLETUMORER OG RETIFORME SSCT EPIDEMIOLOGI SYGDOMSFORLØB BEHANDLING PATOLOGI PROGNOSE LEYDIGCELLETUMORER (SE STEROIDCELLETUMORER) SEX CORD TUMOR MED ANNULAR TUBULI (SCTAT) EPIDEMIOLOGI ARVELIGE FAKTORER SYGDOMSFORLØB TUMORMARKØRER KIRURGISK BEHANDLING POSTOPERATIV BEHANDLING PATOLOGI PROGNOSE KONTROL GYNANDROBLASTOMER EPIDEMIOLOGI SYGDOMSFORLØB BEHANDLING STEROID (LIPID) CELLETUMORER STROMALT LUTEOM BEHANDLING PATOLOGI LEYDIGCELLETUMORER (HILUSCELLE/NON- HILÆR) EPIDEMIOLOGI

6 SYGDOMSFORLØB TUMORMARKØR BEHANDLING PATOLOGI PROGNOSE STEROIDCELLETUMOR, NON OTHERWISE SPECIFIED (NOS) EPIDEMIOLOGI SYGDOMSFORLØB BEHANDLING PATOLOGI PROGNOSE GERMINALCELLETUMORER JF. WHO- KLASSIFIKATION FLOWCHART FOR UDREDNING OG BEHANDLING AF GERMINALCELLE TUMORER GERMINALCELLETUMORER KLINISK PRÆSENTATION UDREDNING RISIKOVURDERING AF MALIGNE GERMINALCELLETUMORER BEHANDLING AF MALIGNE GERMINALCELLETUMORER KIRURGISK BEHANDLING AF MALIGNE GERMINALCELLETUMORER OPERATION EFTER MULIG INSUFFICIENT PRIMÆR KIRURGI POSTOPERATIV OPFØLGNING OG BEHANDLING AF GERMINALCELLETUMORER SALVAGE KEMOPTERAPI OG KIRURGI FERTILITET EFTER KIRURGI OG KEMOTERAPI DYSGERMINOMER EPIDEMIOLOGI SYGDOMSFORLØB BEHANDLING PATOLOGI BLOMMESÆKTUMOR (ENDODERMAL SINUSTUMOR) EPIDEMIOLOGI BEHANDLING PATOLOGI EMBRYONALT KARCINOM OG KORIOKARCINOM EMBRYONALT KARCINOM BEHANDLING PATOLOGI KORIOKARCINOM BEHANDLING PATOLOGI POLYEMBRYOM BEHANDLING PATOLOGI TERATOMER

7 IMMATURT TERATOM EPIDEMIOLOGI SYGDOMSFORLØB TUMORMARKØR BEHANDLING PATOLOGI PROGNOSE MATURT SOLIDT TERATOM PATOLOGI MATURT, CYSTISK TERATOM (DERMOID CYSTE) BEHANDLING PATOLOGI DERMOIDCYSTE MED SEKUNDÆR MALIGN TUMOR BEHANDLING PATOLOGI MONODERMALE OG SPECIELT DIFFENRENTIEREDE TERATOMER ENDOKRINE TUMORER I DERMOIDER BEHANDLING PATOLOGI KARCINOID TUMOR BEHANDLING PATOLOGI MIXED GERMINALCELLETUMOR GONADOBLASTOM BEHANDLING PATOLOGI GERMINALCELLETUMOR- SEX CORD STROMALCELLETUMOR AF IKKE GONADOBLASTOMTYPEN BEHANDLING APPENDIX A RELATIV PROCENTVIS FORDELING AF SEX CORD- STROMALE TUMORER PÅ KING GEORGE V S HOSPITAL, AUSTRALIEN APPENDIX B MAKROSKOPISK UNDERSØGELSE APPENDIX C FIGO S STADIEKLASSIFIKATION AF PRIMÆRE OVARIENEOPLASIER APPENDIX D IMMUNHISTOKEMISK UNDERSØGELSE AF SEX CORD- STROMAL TUMORER OG RELEVANTE DIFFERENTIALDIAGNOSER.. 58 APPENDIX E IMMUNHISTOKEMISK UNDERSØGELSE AF GERMINALCELLETUMORER

8 APPENDIX F EVIDENSNIVEAU FORKORTELSESLISTE REFERENCELISTE

9 FORORD Denne udgave er en revision af 2001 kliniske retningslinier for" ikke epiteliale ovarietumorer". Formålet med defe arbejde er at give en oversigt over de ikke- epiteliale ovarietumorer og på baggrund af en gennemgang af liferaturen at angive retningslinier for udredningen, den kirurgiske og non- kirurgiske behandling og kontrol af disse. Afgrænsningen af de ikke- epiteliale tumorer følger WHO- klassifika<onen for ovarietumorer. Derfor er en række tumorer med indhold af ikke- epiteliale elementer ikke medtaget i den aktuelle oversigt, f.eks. Mixed Müllerske tumorer og stromale sarkomer, som er beskrevet under kliniske retningslinierfor epitelial ovariecancer. Oversigten indeholder således følgende grupper: Sex cord stromale tumorer og germinalcelletumorer. De ikke- epiteliale ovarietumorer er generelt sjældne tumorer, og større serier af pa<enter findes ole ikke. Arbejdsgruppen har ved gennemgang af den eksisterende liferatur og ved at søge overensstemmelse med European Society of Medical Oncology's (ESMO) kliniske vejledning[1]søgt at uds<kke retningslinier for håndteringen af disse pa<enter. Evidensniveauet er således overvejende på IIb og IV (appendix F). Da der for flere af tumorerne er en svær definerbar overgang fra benign <l malign tumor, har vi fundet det hensigtsmæssigt at inkludere hele spektret, således at denne guideline omtaler såvel benigne som maligne ovarietumorer af ikke- epitelial oprindelse, men med fokus på de maligne tumorer. Oversigten har været forelagt og er godkendt af bestyrelsenfor Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe (DGCG). Endvidere har arbejdsgruppen vedrørende ovariecancer i DGCG regi hal mulighed for at indgive kommentarer og korrek<oner. Det er vores håb, at relevante kommentarer vil blive fremsendt <l os fremover, så disse kan blive taget i betragtning i forbindelse med senere revision af oversigten. Arbejdsgruppen 2013 Overlæge ph.d. Ingrid Thranov, Juliane Marie Centret, Rigshospitalet Overlæge Anni Grove, Patologisk Ins<tut, Aalborg Universitetshospital Overlæge Mansoor Raza Mirza, Finsencentret, Rigshospitalet Arbejdsgruppen 2001: Overlæge Mansoor Raza Mirza, Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital. Overlæge Anni Grove, Patologisk Ins<tut, Aalborg Universitetshospital Overlæge, dr.med Erik Søgaard Andersen, Gynækologisk- Obstetrisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital 9

10 SEX CORD- STROMAL TUMORER Koder Da disse tumorer er poten<elt maligne bør de kodes som DC569 og indgå i DGCG's database. Dog kodes ovariefibromer som benigne tumorer, ligeledes andre mere sjældne - men oplagt - benigne tumorer, som anført nedenfor i forbindelse med WHO- klassifika<onen. Den patologiske ZM kode vil muliggør en nærmere patologisk diagnose. Introduktion Neoplas<sk prolifera<on af sex cord cellerne (granulosa og Sertoli celler) og/eller neoplas<sk prolifera<on af de mesenkymale stromale celler (thecaceller, leydigceller og fibroblaster) betegnes samlet Sex cord- stromale tumorer (SCST). Langt hovedparten af SCST er benigne, idet alene ovariefibrom, som er den hyppigste tumor, udgør ca. 2/3 af alle SCST. Maligne SCST udgør 2-3 % af alle primære maligne ovarietumorer, svarende <l ca. 15 <lfælde om året i Danmark (se i øvrigt Appendix A)[2]. De kliniske manifesta<oner vil ole være be<nget af tumorernes endokrine funk<on (østrogen/androgen produk<on). Det er derfor væsentligt ved disse tumorer, at være opmærksom på en eventuel excessiv østrogen produk<on, og den dermed associerede øgede risiko for cancer endometrii. Disse forhold vil blive gennemgået nærmere i det følgende. De karakteris<ske histopatologiske træk og behandlingsmulighederne vil ligeledes blive gennemgået. 10

11 Sex Cord- Stromal tumorer jf. WHO- klassihikationen I Granulosa- stromal celletumorer II Granulosa- stromal celletumorer Adult type (ZM 8620/1) Juvenil type (ZM 8622/1) Tekom- fibrom gruppen Tekom Typiske (ZM 8600/0) Luteiniserede (ZM 8601/0) Fibrom (ZM 8810/0) Cellulært fibrom (ZM 8810/1) Fibrosarkom (ZM 8810/3) Stromal tumor med minor sex cord elementer (ZM 8593/1) Skleroserende stromal tumor (ZM 8602/0) Signet- ring stromal tumor Uklassificeret (fibrotekom) Andre Sertoli- stromalcelletumorer III Iv Sertoli- Leydigcelle tumorer (androblastomer) Højt differen<erede (ZM 8631/0) Intermediært differen<eret Sertoli- Leydigcelletumor (ZM 8631/1) Variant - med heterologe elementer (ZM 8634/1) Lavt differen<erede (sarkoma<ode) (ZM 8631/3) Variant med heterologe elementer(zm 8634/3) Re<forme (ZM 86331/1) Variant med heterologe elementer (ZM 8634/1) Sertoli- celletumor (ZM 8634/1) Sex cord tumor af mixed eller uklassificeret celle type Sex cord tumor med annulære tubuli (ZM 8623/1) Gynandroblastoma (ZM 8632/1) Uklassificerede (ZM 8590/1) Steroid (lipid) celletumorer Stromale luteomer (ZM 8610/0) Leydigcelletumor Hiluscelletumor (ZM 8660/0) Leydigcelletumor, non- hilær type (ZM 8650/1) Leydigcelletumor, not- otherwise specifed (ZM 8650/1) Steroid celletumor, not- otherwise specified Højt differen<eret (ZM 8670/0) Malign (ZM 8670/3) 11

12 Flowchart over maligne sex- cordstroma tumorer: Granulosacelle - tumor Adult: Juvenil: Alder År Median 52 (Ung gammel) 90% præ- pubertet- Udgør 50% af alle GCT yngre end 30 Markører Udredning Kirurgi S- inhibin B,AMH CT / MR scanning Primær: USO /HBSO Omentektomi Randombiopsier Fjernelse af alt markroskopisk tumorvæv inklusiv patologiske l.nd. Recidiv: Maksimal debulking Kemoterapi / observa0on Stadie IA- IC: observa<on med GU, UL, S- inhibin B, AMH Stadie IIA- IV: BEP Recidiv: BEP / mm Fibrosarkom - CT / MR Radikalkirurgi Sertoli- Leydig celle tumor Gennemsnits alder 25 år, kun 10 % post- menopausale androgen profil forhøjet hos 50 % CT/MR scanning USO/HBSO Omentektomi Randombiopsier Fjernelse af alt markroskopisk tumorvæv inklusiv patologiske l.nd. Ingen standard for kemoterapi. Stadie I A: Observa<on (NB 11% intermediært differen<erede er maligne). Stadie IC- IV og stadie I lavt differen0eret eller med heterologe elementer: BEP /CIS og taxan Kirurgi er den vig0gste behandling mhp. at kurere sex cord- stromal tumorer GRANULOSACELLETUMORER Granulosacelletumorer (GCT) udgør ca. 70 % af de maligne sex cord- stromale tumorer. GCT er beskrevet i alle aldersgrupper, men optræder hyppigst i peri- menopausen. Da de histopatologiske karakteris<ka og de kliniske forhold olest er væsentligt forskellige i hovedparten af de <lfælde af GCT, der optræder hos børn og unge kvinder sammenlignet med <lfældene eler 30- års alderen, skelnes mellem en juvenil type (5 %) og en adult type (95 %). ADULT GRANULOSACELLETUMOR (AGCT) 12

13 Epidemiologi. AGCT er langt den hyppigste (udgør ca. 95%) af GCT. Median alder er 52 år, men med spredning fra sen teenagealder <l seniet. AGCT er posi<vt associeret med BMI > 30, mens brug af P- piller og fødsler synes at beskyfe mod disse tumore [2]. Endometriehyperplasi ses hos % af kvinder med AGCT og endometriecancer hos 5-8 % [3]. I % af AGCT er der fundet en unik soma<sk muta<on i FOXL2 genet (FOXL2Cys134Trp) som en oncogen eller pro- prolifera<ons muta<on,som muligvis forårsager tumordannelsen [4;5]. Høj ekspression alranscrip<onsfaktor GATA- 4 er associeret med højt stadium og/eller risiko for recidiv [6]. Arvelige faktorer Granulosacelletumorer er rapporteret i familier med BRCA1 genet. Sygdomsforløb Mellem 60 og 80 % af pa<enterne er i FIGO stadium I på diagnose<dspunktet (se tabel 1 side 18). De hyppigste symptomer er: Abdominal disten<on Abdominal smerte (45%) Abnorm vaginal blødning (64%) Ca. 70 % af AGCT er associeret med endokrin hormonproduk<on. Den hyppigste årsag <l lægekontakt er abnormt blødningsmønster (meno- metroragi, postmenopausal blødning eller amenoré). Endometriehyperplasi, myomhypertrofi og mastodyni bør lede tanken hen på en evt. østrogen producerende AGCT. Sjældent ses endometrieatrofi eller decidual reak<on som følge af progesteron produk<on. Endnu sjældnere, men navnlig hos gravide samt ved unilokulære cys<ske tumorer, ses hirsu<sme eller andre tegn på virilisering. Abdominal disten<on skyldes tumorernes olest anseelige størrelse. Hovedparten vil være >10 cm i diameter på diagnose<dspunktet. Der vil ole sam<dig være ascites, hvilket især ses ved tumorspredning uden for ovariet. Abdominal smerte kan olest relateres <l torsions<lfælde, blødning i tumor eller eventuel ruptur af tumor, som ses hos 22%. Omkring 10% af kvinderne har hæmoperitoneum p.g.a. ruptur [2;3]. Udredning Ved gynækologisk undersøgelse findes i næsten alle <lfælde udfyldning i det lille bækken. AGCT er unilateral i 95 % af <lfældene. Vaginal og/eller abdominal ultralyd undersøgelse (UL) viser varierende billede fra solid <l ekkogen eller mul<cys<sk proces. Det er vig<gt at vurdere uterus midtlinje ekko p. gr. a. den øgede risiko for endometriehyperplasi eller cancer. CT eller MR scanning af thorax og abdomen anvendes mhp. atdiagnos<cere evt. metastaser [7].Der foreligger kun sparsomme oplysninger om PET/CT scanning, som tyder på, at metastaser fra AGCT er PET nega<ve. Serum tumor markører Tumormarkørerne er Inhibin A og B samt An< Müllersk Hormon (AMH). I et studie af 30 pa<enter med granulosecelletumorer st. I III (87% st. I) var S- inhibin A og B forhøjet i henholdsvis 67% og 89% af <lfældene primært og hos 58% og 85% ved recidiv. Inhibin B havde en sensi<vitet på 89% og specificitet på 100% og bør derfor foretrækkes[8]. AMH, som er den poten<el bedste og lefest målbare tumormarkør ved 13

14 AGCT[9],har vist at AMH korrelerer signifikant med tumorbyrden ved AGCT og konkluderer, at AMH kan anvendes både ved fund af recidiv og <l monitorering af behandling. I henhold <l review af Jamieson og Fuller [10] har AMH en sensi<vitet mellem 76% og 100% ved AGCT. Fig 1. Behandlingsplan for AGCT Stage IA TAH/BSH + staging. Fer<lity- spearing surgery. + staging in young pa<ents. Adjuvant treatment not indicated. Higher- risk stage I* Stage > I TAH/BSO/staging/debulking. Fer<lity- spearing surgery. + staging in selected cases. Adjuvant treatment: Pla<num- based chemotherapy (BEP or pla<num/taxene) Recurrent disase: Pelvic/intra- abdominal Secondary debulking surgery when feasible. Postopera<ve therapy based upon previous treatments: - pla<num- based chemotherapy. - Radia<on treatment for localized disease. Recurrent disease: Distant Pla<num- based chemotherapy. Hormonal treatment in selected pa<ents. Fig 1. Management of pa<ents with granulose cell tumor. * Consider adjuvant treatment in stage IC with preopera<ve rupture or malignant ascites and high mito<c ac<vity.[3] TAH, total abdominal hysterectomy; BSO, bilateral salpingo- oophorectomy. Behandling Kirurgisk behandling Hvis tumormarkørerne ikke er målt præopera<vt, bør der peropera<vt ved svar på frysemikroskopi tages blodprøve <l tumormarkører Primær kirurgisk behandling Ved <lsyneladende lokaliseret sygdom (Stadium I) er kirurgisk staging vig<g. Denne bør som minimum omfafe: Peritoneal skylning (opsuge evt. ascites) Ensidig salpingoooforektomi Er der ikke et fer<litetsønske anbefales dobbeltsidig salpingoooforektomi og hysterektomi.. Peritoneale biopsier fra bækken peritoneum, de parakoliske rum og infrakolisk omentectomi Biopsier fra faste adhærencer 14

15 De pelvine og para- aortale lymfeknudefelter eksploreres ved tumor over 10 cm i diameter og suspekte lymfeknuder ernes. Park et al [11] fandt ingen effekt af lymfadenectomi af de retroperitoneale lymfeknuder ved stadie I og II.Alle pa<enter bør op<malt stages, men et nyligt arbejde fra M.D.Anderson Cancer Center, Texas [12] sæfer spørgsmål ved behov for lymfadenectomi ved AGCT og øvrige sex cord- stromale tumorer. Ved en retrospek<v undersøgelse af 178 pa<enter med AGCT fik 85 pa<enter recidiv, heraf kun 5 pa<enter med lymfeknude recidiv. Ingen af de 28 pa<enter, som havde fået foretaget primær lymfeknudesampling havde posi<ve lymfeknuder ved primær kirurgi, og 2 af de 5 pa<enter med recidiv i lymfeknuder havde fået foretaget primær lymfeknude sampling.brown et al [12] og Abu- Rustum et al [13]fandt ingen metastaser <l retroperitoneum ved opera<on blandt pa<enter, som havde fået foretaget lymfadenektomii, mens der var tumorspredning <l lymfeknuder hos 15% ved første recidiv. AGCT er sjældent bilaterale, og normalt udseende modsidigt ovarium bør lades urørt, det vil sige ej heller biopteres, hvis fer<liteten ønskes bevaret. Ved påvisning af ekstraovariel sygdom bør der foretages maksimal tumorreduk<on. Mængden af elerladt tumorvæv er en væsentlig faktor for effekten af eventuel postopera<v behandling. Fertilitetsbevarende kirurgi Ved ønske om bevarelse af fer<liteten er ensidig salpingoooforektomi sufficient behandling, under forudsætning af omhyggelig kirurgisk staging. I disse <lfælde anbefales infrakolisk omentektomi som led i staging- proceduren, og endometriet vurderes al<d histologisk (endometriebiopsi/abrasio) med henblik på <lstedeværelse af østrogen- inducerede forandringer. Recidiv kirurgi I <lfælde af recidiv bør sekundær kirurgi foretages. Selv om sygdommen ved recidiv kan have mere udbredt og diffus vækst, kunne Fotopoulo et al [14] i deres serie på 45 pa<enter med recidiv opnå total debulking hos 85% af pa<enterne. På grund af disse tumorers langsomme vækst, vil man i de fleste <lfælde kunne opnå livsforlængelse ved kirurgi og evt. elerfølgende kemoterapi, idet primær behandling af AGCT er kirurgisk. Ikke- kirurgisk behandling Kemoterapi Det ser ikke ud <l at adjuverende kemoterapi forbedrer overlevelsen hos makroradikalt opererede pa<enter i de <dlige stadier [11;15;16]. Selvom stadium IC har en dårligere prognose end stadium 1a og 1b, er der uenighed om rollen af adjuverende kemoterapi<l pa<enter med stadium 1C sygdom med præopera<v ruptur/tumorceller i ascites/ høj mitoseak<vitet, selv om Schneider et al [17] anbefaler Cispla<n baseret kemoterapi <l denne gruppe. Vor viden om kemoterapi ved primær avanceret sygdom eller recidiv af AGCTer baseret på retrospek<ve studier [11;16] eller reviews af mindre serier [2;18]. De publicerede undersøgelser omfafer ganske få pa<enter, men det ser ud <l, at kombina<onskemoterapi med Cispla<n har bedste responsrater. BEP (Bleomycin, Etoposid, Cispla<n) anbefales som førstevalgsbehandling på grund af mindre neurotoxicitet. Park et al [11] anbefaler 6 serier baseret på deres erfaring med 13 op<malt debulkede pa<enter med avanceret sygdom, hvor 6/6 pa<enter ikke fik recidiv eler 6 serier BEP mens 5/7 pa<enter, som blev behandlet med færre end 6 serier BEP fik recidiv. Homesley et al[19] har foretaget en fase II undersøgelse af behandling med BEP <l 57 pa<enter med sexcord- stromal tumorer, heraf 48 pa<enter med AGCT,syvpa<enter med Sertoli- Leydig celle tumorer, en pa<ent med malignt tekom og en pa<ent med uklassificeret sexcord- stromal tumor. Alle pa<enter var i stadie II- IV og yderligere kirurgisk tumorreduk<on havde ikke været mulig. Blandt de 57 pa<enter var 39 pa<enter ikke op<malt debulkede og 6 pa<enter havde radiologisk påvist recidiv, 12 havde kun posi<v peritoneal cytologi. Eler tre års opfølgning var 69% af pa<enterne med avanceret primær 15

16 tumor og 51% af pa<enter behandlet for recidiv i komplet remission. To pa<enter døde på grund af behandlingen ini<alt i studiet, hvorfor Bleomycin dosis blev sat ned. Pau<er et al[20]anvendte BEP <l 5 pa<enter med primær metastaserende ACGT og 15 pa<enter med recidiv. Der var response rate på 90% ( halvdelen komplet response). Eler 4 års observa<on fandt de en overlevelse på 58%,dog havde kun 30% et forløb uden events eler behandlingen.uygun et al [21] fandt blandt 45 pa<enter med AGCT 11 pa<enter med recidiv. Seks pa<enter modtog kemoterapi og havde et mediant progressionsfrit interval (PFI) på 24 måneder, mens de 5 pa<enter, som ikke modtog kemoterapi havde et PFI på 8 mdr. Der synes således at være evidens for behandling med BEP <l pa<enter med avanceret ikke kirurgisk resektabel AGCT eler kirurgisk debulking (evidensniveau IIb og IV). Andre regimer, som VAC (Vincris<ne, Doxorubicin, Cyclophosphamid), PAC (Cispla<n, Doxorubicin, Cyclophosphamid) og AcFuCy (Ac<nomycin D, 5- fluorouracil, Cyclophosphamid) er rapporteret med responsrater på op <l 20%. TC (Carbopla<n, Paclitaxel) er undersøgt i en fase 2 undersøgelse som andenlinie behandling med god respons [22]. Hormonal terapi Endokrin behandling med Tamoxifen, progestagen, LHRH analoger og aromatase inhibitorer er undersøgt med blandede responsrater, dog er lang<dsresponser beskrevet.behandling med aromataseinhibitorer <l pa<enter med recidiv eler kirurgi og kemoterapi har vist effekt i kasuis<ske meddelelser [23-25] og kan forsøges <l denne pa<entgruppe. Andre behandlingsmodaliteter ved metastaserende AGCT An<- angionese terapi med Bevacizumab <l AGCT er kasuis<sk beskrevet i liferaturen. Tao X et al [26] har behandlet 8 pa<enter (7 pa<enter med AGCT,1pa<ent med juvenil GCT), som havde recidiveret eler kirurgi og kemoterapi. En pa<ent fik komplet response, 2 par<elt response og 2 stabil sygdom.der findes enkelte case reporter angående anvendelse af Bevacizumab, som f.eks har a julpet symptoma<sk ascites [27]. Koukourakis et al[18]har i deres oversigtsar<kkel fra 2008 gennemgået liferaturen mht response på strålebehandling hos pa<enter med AGCT. De konkluderer, at der ikke er sufficient data, der støfer anvendelse af adjuverende strålebehanling <l pa<enter med AGCT. Hvorvidt strålebehandling har en rolle i pallia<v behandling ved ikke- resektabel symptomgivende AGCT tumor er ikke klart. Patologi 95 % unilaterale % stadium I. Stadiefordelingen a ænger af graden af kirurgisk staging, og defe er formentlig årsag <l, at antallet af stadium I synes faldende inden for de senere år. Makroskopisk morfologi Gennemsnitsstørrelsen 12 cm. Range 0,5-43 cm. 50% både solid og cys<sk, mange solide, meget få rent cys<ske. Grå- hvidlig <l gullig af varierende konsistens, ole med blødning og med blodig væske/koagel i cyster. Ruptur ikke ualmindelig (10-15%). Mikroskopisk morfologi Den adulte granulosacelletype er karakteriseret som følger: Lille celle med utydelige cellegrænser, olest rund eller polygonal, sjældent tenformet. Sparsomt amfofilt cytoplasma med ringe lipidindhold. 16

17 Kernen oval <l rund og ole dyb longitudinal kløvning (kaffebønneform). Kernekroma<nen varierende, vesikulær eller tæt, evt. lille nucleolus. I 2% af tumorerne ses bizarre kerner i mono- og mul<nukleære celler. Mitoseak<viteten er varierende, men sædvanligvis < 5/10 HPF. Histologiske væks1ormer Follikulære - mikrofollikulær med Call Exner legemer - makrofollikulær - ligner store Graff ske follikler Insulær Trabekulær Moiré silk eller gyriform Sarkomatoid, diffus vækst af runde <l tenformede celler Ole varierende histologi indenfor samme tumor - men én histologisk væksƒorm kan ses som den dominerende. Det for AGCT karakteris<ske mikrofollikulære vækstmønster findes kun i % af tumorerne. I tumorerne ses varierende forekomst af thecaceller som kan svare <l udseendet i theca externa eller interna og kan være luteiniserede. Navnlig ved de diffuse former kan det være vanskeligt at skelne mellem granulosaceller og thecaceller. Re<kulinmønsteret kan være en hjælp <l differen<ering. Differentialdiagnoser og supplerende undersøgelser Den mikroskopiske diagnose kan a ængig af det dominerende vækstmønster være mere eller mindre vanskelig. Differen<aldiagnoserne inkluderer såvel karcinom, andre tumorer inden for sex cord- stromalcelle gruppen, carcinoid og sarkom (specielt endometrie stromal sarkom). Foruden den kliniske og makroskopiske på påvisning af muta<on i FOXL2 gen er værdifuld, idet denne muta<on findes i ca. 95% af AGCT,og fraset at ca. 10% af tekomer har <lsvarende muta<on er denne muta<on formentlig begrænset <l disse to tumorer [28]. Præsenta<on af immunhistokemisk undersøgelse er værdifuld (se appendix D). Monitorering postoperativt og under den onkologiske behandling Det anbefales, at monitorere pa<enterne post- opera<vt med S- Inhibin B og an<müllersk hormon(amh). Prognose AGCT anses normalt som en lavmalign tumor, men ca % har et malignt forløb med recidiv hos 9% af pa<enterne med stadium Ia. Med bedre staging kirurgi fandtes færre pa<enter i st. I end <dligere beskrevet. Olest er tumorerne langsomt voksende, og der er en lang median<d på ca. 6 år <l recidiv, som imidler<d kan ses mere end 20 år eler den primære behandling. Selv eler recidiv ses overlevelse på median 5-6 år, men lang<dsprognosen er imidler<d dårlig, idet ca. 70 % af pa<enter med recidiv vil dø af sygdommen [29]. Følgende faktorer har prognos<sk betydning ved AGCT: 1. Tumorstadium 2. Ruptur af tumor i klinisk stadium I 17

18 3. Tumors størrelse 4. Makroradikal opera<on 5. Højt mitoseantal 6. Kerneatypi 7. Manglende forekomst af Call Exner legemer Ad 1. Tumorstadium jævnfør FIGO- klassifika<on er væsentligste prognos<ske faktor. Ad 2. Intraabdominal ruptur af tumor i stadium I er belyst i enkelte undersøgelser. Der er fundet reduk<on af 25 års overlevelse fra 86 % hos pa<enter med intakt stadium I tumor <l 60 % overlevelse hos pa<enter med rumperet stadium I tumor. Ad 3 og 4. Tumors størrelse er relateret <l kirurgisk stadium, men ikke som enkelƒaktor <l prognosen. Ved stor tumorstørrelse på diagnose<dspunktet, må man stærkt overveje ekstraovariel sygdom. Intensiv kirurgisk staging er derfor indiceret ved stor tumor. I et studie aflauszus et al[30]af pa<enter med AGCT i stadium I,blev 5/8 præ- menopausale pa<enter behandlet med unilateral salphingo- ooforektomi, heraf fik 4/5 pa<enter recidiv. Om recidiv skyldes det <lbageværende ovarie, ikke op<mal primær staging eller et mere aggressivt forløb hos præ- menopausale kvinder fremgår ikke af undersøgelsen. Ad 5, 6 og 7 Korrela<onen mellem tumors mikroskopiske udseende og prognose har været genstand for adskillige undersøgelser med varierende resultat, og i de fleste undersøgelser uden at der har været korrigeret for tumors stadium. I en undersøgelse fra 1997 [31]er der påvist dårligere prognose ved især kerneatypi (hyperkromasi, kernepleomorfi, makronukleoli) og i mindre grad højt mitoseantal (mere end 5 mitoser pr. 10 HPF) (1 HPF=400 x forstørrelse) samt manglende forekomst af Call Exner legemer. Disse faktorer kan kun <llægges betydningved stadium I. 18

19 Tabel 1 Stadie og prognose for pa<enter med AGCT baseret på retrospek<ve studier. Retrograde opgørelser over pa9enter med OGCT Stadie, antal, (%) 5 års overlevelse 10 års overlevelse % som progredierede, median interval, (range) Savage P et al 1998[32] Royal Marstan Hospital, London. 62 pa<enter, Median alder v. diagnose 53 år Cronjé HS et al 1999[29] The Emil Novak Ovarian Tumor Registry 97 pa<enter*, (?) Lauszus FF et al 2001 [30] Århus Kommune Hospital 37 pa<enter, Median alder v. diagnose 57 år Sehouli J el al, 2004[33] Syv tyske hospitaler med gynækologisk onkologi. 65 pa<enter, Median alder v. diagnose 53 år Sun et al, 2012[16] Taiwan,alle centre med gynækologisk onkologi, 176 pa<enter, Median alder v. diagnose 46 år St. I 38 (61%) St. II 13 (21%) St. III 10 (16%) St. IV 1 (2 %) St. I (58%) St. II? St. III (8%) 95 % 90 % 40% eler median 76 mdr. ( mdr.) 54 % 54 % 62% eler median 31 mdr. (2-57 mdr.) 50 % 20 % ,0 % (mgl. data 15/97) 76,8 % (mgl. Data 15/97 St. IV? - St. I a 28 (76%) St. I b 3 (8%) St. I c 6 (16%) St. I 52 (80%) St. II 5 (8%) St. III 6 (9%) St. IV 2 (3%) St. I 137 (78%) St. II 9 (5%) St. III 10 (6%) 93 % 95 % 84% 87 % 75 % 75 % 40 % 20 % 50 % 0 % 96,5%# 94,1%# % eler median 5 år (2-20 år), 6 kvinder døde af OGCT, 3 inden for 1 år eler konstateret recidiv. 28 % eler median 55 mdr. (3-221 mdr.) 21% eler median 57,6 mdr. (2-166 mdr.), kun 5 pa<enter er døde af progredierende sygdom 19

20 diagnose 46 år St. IV 1 (0,5%) ukendt 19 (11%) * < end 25 % theca celler. # dødsfald af anden grund ikke medtaget 20

21 Kontrol AGCT s sene recidiv<dspunkt betyder at livslange, helårlige kontroller må anbefales. Kontrollen bør omfafe gynækologisk undersøgelse med vaginal ultralyd samt abdominal undersøgelse.øvrige undersøgelser vil være indiceret af symptomer og fund i øvrigt. Da serum- østradiol olest kun er marginalt forhøjet eller ikke forhøjet på diagnose<dspunktet, kan denne ikke anvendes som tumormarkør i kontrollen. Serum- Inhibin B samt AMH synes at være de bedst egnede markører ved AGCT. Når diagnosen er s<llet eller mistanken er rejst, bør Serum- Inhibin B og AMH bestemmes. Er disse forhøjede kan de anvendes i kontrollen. Ved tegn på recidiv skal der foretages CT/MR scanning mhp. recidivets lokalisa<on, med s<llingtagen <l kirurgisk interven<on, som er første valg ved recidiv. JUVENIL GRANULOSACELLETUMOR Kode DC 569 Epidemiologi Juvenil granulosacelletumor (JGCT) udgør ca. 5 % af alle GCT, men ca. 90 % af GCT hos præpubertets piger og ca. 50 % af GCT hos kvinder under 30 år. JGCT er beskrevet i sammenhæng med mul<ple enchondromatosis (Ollier s sygdom) og enchondrosis med hæmangiomer (Muffucci s sygdom). Cytogen<sk undersøgelse af tumorerne viser ole trisomy 12, trisomy 14 eller monosomi 22. I modsætning <l adult granulosacelle tumor ses der ikke muta<on i FOXL2 ved juvenil granulasacelle tumor [4]. Sygdomsforløb De væsentligste symptomer er: Pseudo- pubertas praecox (pseudo, idet pa<enterne ikke har ovula<on). Abdominal disten<on. Abdominal smerte. Blødningsforstyrrelser. Virilisering. I næsten alle <lfælde vil man finde palpabel abdominal tumor og i 1/3 af <lfældene ascites. 21

22 Patologi 98% stadium I. 98% unilaterale. Makroskropisk morfologi Gennemsnitsstørrelse 12 cm, range 3-32 cm. Makroskopisk udseende som ved AGCT. Ruptur i ca. 10 %. Mikroskopisk morfologi Den juvenile granulosacelletype er karakteriseret som følger: Granulosacellerne er af luteiniseret type med rigeligt, lyst, eosinofilt, lipidholdigt cytoplasma. Store, runde, hyperkroma<ske kerner uden kløvning, ole udtalt kerneatypi og høj mitoseak<vitet ( median5-7 mitoser pr. 10 HPF). Celler der beklæder cyster kan have hobnail konfigura<on. Histologiske væks1ormer Olest diffus, solid, cellulær tumor med fokal follikeldannelse, men kan være rent solid eller udelukkende follikulær. Folliklerne er generelt små og ole med mucin i lumen. Noduli kan være udtalt hyaliniserede. Thecacellerne udgør ole en stor del af tumor og er ligesom granulosacellerne ole luteiniserede. Der ses en ødematøs eller myxomatøs baggrund.. Immunhistokemisk profil svarer stort set <l AGCT, men % af JGCT er fokalt ( <25% af cellerne ) EMA- posi<ve. Immunhistokemisk ekspression af FOXL2 protein synes at korreleret med en dårligere prognose [28]. Behandling Kirurgisk behandling De kirurgiske behandlingsprincipper følger retningslinierne for adult type granulosacelletumorer. Fer<litetsbevarende kirurgi vil naturligt være aktuel i næsten alle <lfælde. Postoperativ behandling Disse tumorer er ikke særlige sensi<ve overfor strålebehandling eller kemoterapi, i ESMO's retningslinier anbefaler man behandling som ved AGCT [1]. Prognose FIGO- stadium er væsentligste prognos<ske faktor. Ca. 98 % vil diagnos<ceres i stadium I og overlevelsen for denne gruppe er %. Ved ekstraovariel sygdom er prognosen dårlig med en 5 års overlevelse på ca %. Cellulær atypi og mitoseak<vitet har ingen prognos<sk betydning, når der korrigeres for stadium. Til forskel fra AGCT, optræder recidiverne ved JGCT meget hur<gt eler primær behandling. Til gengæld er der ikke beskrevet recidiv eller dødsfald mere end 3 år eler primær behandling. Kontrol Kontrollen bør være intensiv og kortvarig (ikke over 3 år). Hos præ- pubertets piger kan S- østradiol i de fleste <lfælde anvendes som tumormarkør. Se- Inhibin og muligvis AMH kan anvendes som anført under AGCT. 22

23 TEKOM- FIBROM GRUPPEN Det rene tekom og det rene fibrom udgør yderpunkterne i et kon<nuum af tumorer udviklet fra ovariets stromale celler. De væsentligste tumorer i denne gruppe er: Tekomet (thecacelletumor), fibroma- fibrosarkoma og skleroserende stromal tumor. TEKOM (thecacelletumor) Er klinisk en benign tumor. I liferaturen beskrives såkaldte maligne tekomer eller metasta<ske tekomer. Der er i dag enighed om, at disse <lfælde repræsenterer endometroidstromalt sarkomer, sarkomatoide granulosacelletumorer eller fibrosarkomer. Epidemiologi Tekomer er sjældne tumorer, som kun er 1/3 så hyppige som GCT og udgør 0,5-1 % af alle ovarietumorer. Hovedparten diagnos<ceres i års alderen og <10 % diagnos<ceres før 30 års alderen. Tumorerne er sjældent bilaterale. Sygdomsforløb Tekomer er blandt de mest hormonelt ak<ve SCST. Abnormt blødningsmønster, først og fremmest postmenopausal blødning, vil olest føre pa<enten <l læge. Den øgede østrogen- produk<on medfører endometriehyperplasi hos ca. 35% af pa<enterne, og ca. 25% har <llige endometriekarcinom. Endometriekarcinomerne vil olest være højt differen<erede og minimalt invasive. I rela<vt sjældne <lfælde ses en kralig luteinisering i tekomet. I disse <lfælde er beskrevet øget androgen produk<on og virilisering. Abdominal disten<on på grund af stor tumor og/eller ascites er rela<vt sjældent. Der er i liferaturen rapporteret 19 <lfælde af tekom associeret med skleroserende peritonit, en poten<el dødelig sygdom på grund af recidiverende tarmobstruk<on. Patologi Makroskopisk morfologi Benign, stromal tumor opbygget af mange thecalignende celler med rigeligt lipidindhold. 97 % unilateral, formentlig opstået i ovariets medulla[34]- variant af luteiniseret tekom med skleroserende peritoni<s olest bilateral. Ole samsidig og/eller kontralateral stromal hyperplasi/hypertekose. Stor varia<on i størrelse, flest 5-10 cm. Solid, fast, elas<sk tumor med gullig- orange eller plefet hvid- gullig sniƒlade. Kalcifika<oner ses specielt hos yngre kvinder. Mikroskopisk morfologi Typisk tekom: Strøg af thecalignende celler og fibrøst væv. Luteiniseret tekom: Indeholder en varierende mængde af luteiniserede (store, eosinofile), lipidholdige celler. 23

24 Behandling Mens tekom hovedsageligt behandles med uni- eller bilateral ooforektomi er der rapporteret <lfælde hos præmenopausale kvinder, hvor man eler diagnos<sk kilebiopsi har behandlet med GNRH agonist med total remission [35]. Skleroserende peritonit kan behandles med højdosis cor<costeroid. FIBROM/FIBROTEKOM Epidemiologi Fibromet udgør, som den hyppigste tumor, ca. 2/3 af alle SCST og er en benign tumor. Tumoren ses sjældent før 30 års alderen og diagnos<ceres hyppigst i års alderen. Arvelighed Gorlin s syndrom er betegnelsen for en autosomal, dominent arvelig sygdom, hvor ovariefibrom er associeret med andre abnormiteter, hyppigst basalcellekarcinomer i ung alder, ligesom der ole ses keratocyster i kæbebenene, kalcifika<on af dura samt mesenteriale cyster. Sygdomsforløb De væsentligste symptomer er: Underlivssmerter og tyngde/udfyldning. Eventuelt tegn på torsion. Ascites ses hyppigt ved tumorer over 10 cm i diameter og hos ca. 1 % af pa<enterne ses hydrothorax. Kombina<onen ovariefibrom og hydrothorax er primært beskrevet af JV Meig. Betegnelsen Meig s syndrom anvendes i dag olest generelt om kombina<onen ovarietumor og hydrothorax. Udredning Vaginal og abdominal ultralydskanning viser variabelt billede fra ekkogen (43%) <l blandet ekko og hyperekkogen (18%) <l anekkogen (9%) [36;37]. CA 125 kan være forhøjet, specielt ved ascites, som findes i op <l 43% af <lfældene. Patologi Makroskopisk morfologi 95% unilaterale ole bilaterale ved Gorlin s syndrom. Størrelsen varierende fra 3 cm, men olest >15 cm. Glat og evt. puklet eller polypoid overflade. Sniƒladen hvidlig, fast, elas<sk, evt. hård, ole med cys<sk degenera<on. Evt. forkalkninger. Mikroskopisk morfologi Bundter af fibroblastære celler med varierende cellularitet. Mitoser få, maksimalt 3 pr 10 HPF. Sædvanligvis uden lipidindhold. Ole rigeligt kollagent, hyaliniseret, fibrøst væv. Ole ødem. Evt. dystrofisk kalcifika<on, nekrose eller blødning. 24

25 Behandling Resek<on af ovariet eventuel unilateral ooforektomi. CELLULÆRT FIBROM Cellulære fibromer udgør ca. 10 % af fibromerne. Forudsat at disse tumorer er radikalt ernet, kan de betragtes som benigne. Der er imidler<d rapporteret enkelte <lfælde af intraperitoneal spredning - seeding - specielt ved rumperede tumorer. Patologi Defini<onsmæssig fibromatøs tumor med øget cellularitet sammenlignet med sædvanligt fibrom og med 1-3 mitoser pr. 10 HPF. Sædvanligvis kun let kerneatypi. FIBROSARKOM Fibrosarkomet er en ekstrem sjælden tumor, som overvejende ses hos ældre kvinder. Er en højmalign tumor. Patologi Olest unilateral tumor Store, olest solide med blødning og nekrose Cellerig, fibromatøs tumor med moderat <l svær kerneatypi og 4 mitoser pr. 10 HPF og sædvanligvis abnorme mitoser. Behandling Kirurgisk behandling Aggressiv kirurgisk behandling med henblik på radikal kirurgi anses at være eneste helbredende behandlingsmulighed. Non- kirurgisk behandling Primær ovariele sarkomer er sjældne og har en dårlig prognose. De fleste centre har en begrænset erfaring i behandling af disse tumorer pga. deres sjældne forekomst. Der findes ingen data, som viser effekt af adjuverende behandling eler radikal opera<on. Der findes ikke standard kemoterapiregime for første linjebehandling eler primær cytoreduk<v kirurgi med restsygdom. Pla<nindholdende regimer ser ud <l at være mest effek<ve, men de fleste pa<enter i disse studier havde karcinosarkom. Der findes ingen studier, som undersøger doxorubicinens rolle som enkeltstof eller i kombina<on med pla<n. Doxorubin er det mest effek<ve enkeltstof i behandling af bløddelssarkomer. Ind<l der foreligger mere evidensbaseret liferatur må man betragte kombina<onen af doxorubicin og pla<n som standard første linje kemoterapiregime. Alle disse behandlinger må betragtes som værende eksperimentelle. STROMAL TUMOR MED MINOR SEX CORD ELEMENTS Patologi Tumor i fibroma/thecomagruppen (olest fibrom eller tekom), hvor sex cord elementer udgør <10% af vævet. 25

26 Sex cord elementer udgøres af tubuli af Sertoliceller eller øer af granulosaceller. SKLEROSERENDESTROMAL TUMOR En sjælden tumor, der olest diagnos<ceres i aldersgruppen år. Ca. 20 % diagnos<ceres eler 30 års alderen. I alle beskrevne <lfælde har denne tumor været klinisk benign. Der er kun beskrevet ét <lfælde med dobbeltsidig skleroserende stromal tumor. Er sjældent hormonelt ak<ve. Patologi Makroskopisk morfologi Unilateral tumor Gennemsnitlig 5 cm stor, solid, skarpt afgrænset Lys, flæsket sniƒlade med gullige områder Ole ødem og cys<sk degenera<on Mikroskopisk morfologi Pseudolobulært mønster af cellulære noduli adskilt af hypocelluære, ødematøse eller kollagenøse områder. Udtalt vaskularisering med hemangiopericytoma- lignende mønster svarende <l de cellulære noduli. Opbygget af 2 celletyper: Tenformede, kollagenproducerende celler samt runde <l polygonale, luteiniserede thecalignende celler med lipid. Få mitoser. UKLASSIFICERET (Hibrotekom) Benigne tumorer, som har lighed med såvel tekomer, som fibromer. Patologi Klinisk olest hormonelt inak<ve (som fibromer). Histologisk store områder svarende <l et cellulært fibrom, men med kollagent bindevæv, olest med perivaskulær accentua<on. Varierende antal små grupper af thecaceller med lipidindhold. Behandling Kirurgisk behandling af tumorer i tekom- Hibromgruppen Ensidig salpingoooforektomi vil være sufficient behandling ved tekomer, fibromer, cellulære fibromer og skleroserende stromal tumor. Ved tekom skal endometriet i <lfælde af uterusbevarelse histologisk vurderes (endometriebiopsi/abrasio). SERTOLI- STROMALCELLETUMORER (SSCT) (ANDROBLASTOMER) Sertoli- stromalcelletumorer (SSCT) omfafer neoplasier opbygget alene af Sertoliceller, epiteliale retelignende celler eller Leydigceller samt blandingsformer. Tumorerne blev <dligere kaldt arenoblastomer. 26

27 Der er tale om sjældne tumorer, som udgør ca. 1 % af sex cord- stromalcelletumorer. Tumorerne er ole hormonelt ak<ve. SERTOLICELLETUMORER Epidemiologi Er ekstremt sjældne og udgør ca. 5 % af hele SSCT- gruppen. Kan optræde i alle aldersklasser. Sygdomsforløb Er i ca. 50 % <lfældene østrogen producerende. Pseudopubertas præcox, menstrua<onsuregelmæssigheder og postmenopausal blødning er således hyppigste symptomer. Abdominal udfyldning og abdominalsmerter ses også hyppigt. En del af disse tumorer forekommer hos pa<enter med Peutz- Jeghers syndrom. Forhøjet renin- produk<on forekommer ikke sjældent. Ved svært behandlelig hypertension og hypokaliæmi, bør eventuel Sertolicelletumor haves in mente. Der er kun beskrevet enkelte -lfælde af anaplas-ske og fatale Sertolicelletumorer. SERTOLI- LEYDIGCELLETUMORER OG RETIFORME SSCT Epidemiologi Sertoli- Leydigcelletumorerne er langt den hyppigste subtype indenfor SSCT. Re<forme foci ses i ca. 15% af SSCT, men den rene re<forme subtype udgør kun 2%. For hele gruppen er gennemsnitsalderen på diagnose<dspunktet ca. 25 år. Kun 10 % er postmenopausale. Pa<enter med højt differen<erede tumorer er i gennemsnit 10 år ældre end pa<enter med intermediært eller lavt differen<erede tumorer. Tumorer med re<formt mønster og/eller heterologe elementer diagnos<ceres olest i endnu yngre aldersklasser. Sygdomsforløb Mere end 50% af tumorerne er androgenproducerende. Manifest virilisering (dyb stemme, hirsu<sme, klitorishypertrofi, tab af hovedhår, mammaatrofi) ses hos ca. 35 %. I enkelte <lfælde er beskrevet manifesta<oner relateret <l øget østrogent niveau. I disse <lfælde skyldes defe formentlig perifer omdannelse af androgener <l østrogen. Behandling Kirurgisk behandling Ved højt differen<erede SSCT (Sertolicelletumor og højt differen<eret Sertoli- Leydigcelletumor) er ensidig salpingoooforektomi sufficient kirurgisk behandling. Kirurgisk staging bør i disse <lfælde som minimum omfafe: peritoneal skylning og peritoneale biopsier mm, idet de højt differen<erede tumorer opfører sig benignt. Ved SSCT stadium I af intermediær eller lav differen<eringsgrad findes 11% af de intermediære og 59% af de lavt differen<erede er klinisk maligne[3]. Der bør foretages udvidet staging med CT/MR scanning af thorax 27

28 og abdomen og baset på disse undersøgelser skal der foretages makroradikal opera<on. Fer<litetsbevarende kirurgi hos unge med fer<litetsønske. Ved avanceret sygdom bør der foretages maksimal tumorreduk<on. Staging og behandling vil i disse sjældne <lfælde a ænge af det enkelt <lfældes specifikke karakteris<ka, og generelle rekommanda<oner er naturligt vanskelige at angive. Non- kirurgisk behandling Angående kemoterapi se figur 2, hvor det fremgår, at behandlingen er BEP. VAC (Vincris<ne, Doxorubicin, Cyclophosphamid) og PAC (Cispla<n, Doxorubicin, Cyclophosphamid) regimer er rapporteret med nogen respons. Der findes flere kasuis<kker i liferaturen om endokrin behandling med GnRH- analoge.behandling har påvist pænt fald i s- testesteron niveau. Strålebehandlingens rolle er uoplyst. Fig. 2. Behandling af Sertoli- Leydiccelle tumorer Stage I Higher- risk * Stage I TAH/BSH + staging. Fer<lity- spearing surgery. + staging in young pa<ents. Adjuvant treatment not indicated. Adjuvant treatment: Pla<num- based chemotherapy - BEP or pla<num/taxene Stage > I TAH/BSH/Stagint/Debulking. Fer<lity- spearing surgery. + staging in selected cases. Adjuvant treatment: Pla<num- based chemotherapy - BEP or pla<num/taxene Recurrent disease: Salvage rate < 20% Pla<num- based chemotherapy. - BEP or pla<num/taxene Fig 2. Management of pa<ents with Sertoli- Lydig Cell tumor. * Stage I poorly differen<ated with re<form component and mesenchymal heterologous elements. TAH, total abdominal hysterectomy, BSO, bilateral salpingo- oophorectomy[3]. Patologi 98 % unilaterale 95 % stadium I 28

29 Makroskopisk morfologi Gennemsnitsstørrelse 13 cm (0,5-50 cm). Olest både cys<sk og solid. Tumorer med heterologe og/eller re<forme foci er olere cys<ske og store. 5 % rent cys<ske Sniƒladen blød, lobuleret, gullig <l grå- hvidlig. Ole blødning og nekrose. Ruptur i ca. 15%, og er hyppigst ved de lavt differen<erede tumorer. Mikroskopisk morfologi Klassifika<on Højt differen-eret: Sertoli- Leydigcelletumor Intermediært differen-eret Sertoli- Leydigcelletumor - variant med heterologe elementer Lavt differen-eret (sarkomatoid) Sertoli- Leydigcelletumor - variant med heterologe elementer Re<forme - variant med heterologe elementer: Ved de højt differen<erede tumorer ses en nodulær arkitektur med lobuli af åbne og/eller solide tubuli af Sertoli celler adskilt af fibrøst væv, hvori der ses der ses tydelig, men varierende antal Leydigceller. Sertolicellerne er kubiske <l cylindriske med runde <l ovalære kerner med beskeden atypi og mitoseak<vitet. Ved intermediære tumorer ses cellulære lobuli af Sertoliceller afskilt af hypocellulært, ødematøst stroma og eventuelt øer af immaturt, småcellet stroma. Sertoliceller er arrangeret dels i tubuli, øer, strenge eller mere diffust, er mere immature med sparsomt cytoplasma og med en vis atypi og mitoseak<vitet. Leydigceller er olest lokaliseret perifert i tumoren og antallet kan være meget varierende. Ved de lavt differen<erede tumorer er der olest diffust eller sarkomatoidt vækst af Sertoliceller og rigelig forekomst af immaturt stroma. Tydelig mitoseak<vitet. Yderst sjældent tubulære strukturer og Leydigceller. Re<forme foci er opbygget af uregelmæssige, spalteformede tubuli eller cyster. Ole ses intraluminale polypper eller papiller som ole har hyaliseret stroma. Tubuli, cyster og papiller udklædt af lave kubiiske celler med varierende mitoseak<vitet. Cellerne er i modsætning <l andre celler i sex cord- stromalcelle gruppen posi<ve for cytoker<n 7 (se appendix D) Varianter med heterologe elementer udgør ca % af tumorerne, olest ved re<forme og tumorer af intermediær differen<eringsgrad. Karakter af heterologe elementer: Mucinøst epitel af gastrointes<nal type (18%) Brusk eller tværstribet muskulatur (5%) Neuroblastom Karcinoid 29

30 Glat muskulatur Knogle Endometrium Hepatocytlignende celler Prognose De prognos<ske faktorer ved SLCT er: Stadium, differen<eringsgrad, ruptur, mitosetal (>10-15 pr. 10 HPF), størrelse, heterologe mesenkymale elementer, re<formt vækstmønster Væsentligste prognos<ske faktor er stadium. Ca. 98% diagnos<ceres i stadium I. Benign / malign Blandt stadium I <lfældene er differen<eringsgraden væsentligste prognos<ske faktor. De højt differen<erede tumorer er stort set alle benigne, mens ca. 10% af de intermediært og 60% af de lavt differen<erede tumorer har et malignt forløb (metastasering, recidiv). Ca. 20% af tumorer med re<formt vækstmønster og ca. 12% af non- re<forme tumorer har et malignt forløb. Tumorer med malignt forløb Er karakteriseret ved <dligt recidiv, ca. 2/3 indenfor 1 år eler primær behandling og kun ca. 6-7% eler 5 år. Ved malignt forløb helbredes kun ca %. LEYDIGCELLETUMORER (se steroidcelletumorer) SEX CORD TUMOR MED ANNULAR TUBULI (SCTAT) Epidemiologi Er sjældne tumorer, der formentlig udgør ca. 5% af sex cord- stromale tumorer. Arvelige faktorer I ca. 1/3 af <lfældene er SCTAT associeret med Peutz- Jeghers syndrom (Intes<nal polypose/mukokutan hyperpigmentering - autosomal dominant). Peutz- Jegher associeret SCTAT optræder hyppigst i års alderen. Hos disse kvinder er SCTAT olest bilaterale, mul<fokale og olest mindre end 3 cm. Opfører sig klinisk benignt. I disse <lfælde er der beskrevet adenoma malignum cervicis uteri hos ca. 15%. (mucinøs cervixcancer) Sygdomsforløb Hos kvinder uden Peutz- Jeghers syndrom er tumorerne kun beskrevet unilaterale, er olest store og solitære, og tumorerne har et malignt forløb hos ca. 25%. Tumorerne spredes olest lymfogent. Recidiver optræder ole sent. Non- Peutz- Jegher associeret SCTAT optræder hyppigst i års alderen. Tumorerne er ole hormonelt ak<ve. Hyperøstrogenisme kan således føre <l pseudopubertas præcox, menstrua<onsuregelmæssigheder og postmenopausal blødning. Hos enkelte pa<enter er rapporteret amenoré og sam<dig endometrieatrofi foreneligt med progesteron produk<on. 30

31 Tumormarkører Muligvis kan såvel s- inhibin som AMH (An<- Müllersk Hormon) anvendes som tumormarkører. Kirurgisk behandling Unilateral salpingoooforektomi er sufficient kirurgisk behandling ved stadium I sygdom. Nøje kirurgisk staging, omfafende omentectomi, peritoneale biopsier og eksplora<on af pelvine og paraaortale lymfeknudefelter er væsentlig. Ved ekstraovariel sygdom skal der foretages maksimal tumordebulking. Alle pa<enter bør have foretaget endometriebiopsi/abrasio, og ved Peutz- Jegher associeret SCTAT skal der foretages cervikal abrasio og por<obiopsier for at udelukke adenoma malignum. Recidivbehandling Ved recidiv vil sekundær kirurgi ole være indiceret. Postoperativ behandling Adjuverende kemoterapi har ingen rolle eler radikal opera<on. Komplet remission af dissemineret sygdom er beskrevet i et enkelt <lfælde ved BEP- regime. Endokrin ak<vitet af disse tumorer kunne tyde på en eventuel effekt af LHRH- antagonister. Patologi Makroskopisk morfologi Kvinder med Peutz- Jeghers syndrom: Bilaterale, mul<fokale, små <3 cm (ole kun mikroskopisk), gullige, evt. kalcificerede tumorer. Formentlig snarere hamartomatøs tumorlets end neoplasier. Kvinder uden Peutz- Jeghers syndrom: Unilaterale, olest solitære, store tumorer op <l 20 cm. Solid med nodulær, fast, gullig- hvid sniƒlade. Evt. cystedannelse, blødning eller nekrose. Mikroskopisk morfologi Skarpt afgrænsede, rund- ovalære, epiteliale øer af ringformede tubuli uden luminae (=annular). Enten simple tubuli, det vil sige enkel, central PAS- posi<v hyalin nodulus af basalmembranmateriale eller komplekse tubuli (ansamling af flere hyaline noduli). Imellem celleøerne kan ses grupper af luteiniserede celler og fokal hyalinisering. Kalcifika<on ses i ca. 50% af tumorerne. Prognose Som anført bør tumorer associeret med Peutz- Jeghers syndrom opfafes som benigne. Dog skal associa<onen <l adenoma malignum i cervix haves in mente (højt differen<eret mucinøst adenkarcinom, 31