Cyklotroner på Rigshospitalet (i Danmark og andre steder i verden)

Transkript

1 Cyklotroner på Rigshospitalet (i Danmark og andre steder i verden) Holger Jensen, Cyklotronchef, Fysiker Lic. Scient. PET- og Cyklotronenheden, Afsnit 3982, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. Danmark. Tlf Holger.Jan.Jensen@regionh.dk

2 Agenda 1. Lidt om Rigshospitalet og vores afdeling i størrelse og tal 2. Lidt om PET 3. Lidt om hvordan vi producerer radioaktive isotoper 4. Lidt historie og lidt om små og store cyklotroner. 5. Lidt om cyklotroner i Danmark 6. Lidt cyklotron teori. 7. Rundvisning P 2

3 1A The PET and Cyclotron unit in numbers and hardware The hospital: 1400 beds, employees, 800 M Euro budget, publications. Department of Clinical Physiology, Nuclear Medicine & PET: 0 beds, 250 employees, 16 (+8) M Euro budget, +150 publications, Equipment for 65 M Euro patient investigations, P 3

4 1B The PET and Cyclotron unit in numbers and hardware PET and Cyclotron unit: employee, 6 PET/CT, 1 PET/MR, 1 HRRT PET brain scanner, 1 µpet PET- and 2000 RTP scans per year, Radiochemistry unit: 5 radiochemistry GMP labs, 14 hot cells. 10 chemist, 2 radio pharmacist, 5 lab. technicians for chemistry Marketing authorisation for several products: 81 Rb/ 81m Kr, [ 18 F]-FDG, [ 18 F]-FET and [ 18 F]-FE-PE2I. P 4

5 1C The PET and Cyclotron unit in numbers and hardware Tilgængelige PET tracere til humant brug, som produceres på Rigshospitalet [ 18 F]FDG Onkologi [ 18 F]FLT Onkologi [ 18 F]FET Onkologi Anvendelse/target [ 18 F]FE-PE2I Dopamin transporter [ 18 F]ASIS Tissue factor [ 68 Ga]DOTATOC Somatostatin receptorer 68 Ga-PSMA-11 Prostata kræft 68 Ga-NOTA-AE105 upar 68 Ga-NODAGA-RGD 2 Angiogenese 68 Ga-OPS202 Somatostatin receptorer Tilgængelige SPECT tracere til humant brug, som produceres på Rigshospitalet 99m Tc-aprotinin Tilgængelige PET tracere til humant brug, som ikke produceres på RH Anvendelse/target Amyolidose Anvendelse/target [ 11 C]CIMBI-36 5-HT 2A receptorer [ 11 C]PIB b-amyloid plaques [ 64 Cu]DOTATATE Somatostatin receptorer [ 18 F]NaF Knogleskintigrafi [ 11 C]SB HT 4 receptorer [ 11 C]AZ HT 1B receptorer [ 15 O]H 2 O Hjerner Rb-82 Hjerter P 5

6 Productions 1D The PET and Cyclotron unit in numbers and hardware Cyclotron unit: Scanditronix MC32 (1992) and CTI/Siemens RDS Eclipse HP (2005) 2 physicist, 4 cyclotron technicians, 6 physics students (=operators), No service contracts, 18 F, 11 C, ( 13 N) at both cyclotrons (16 and 11 MeV) 15 O, 82 Rb/ 82m Kr, 111m Cd and 211 At only at MC32 (D - and α-beams and 16/32 MeV) 18 F and 11 C our major isotopes. Average success rate since 2010: 99.4% Total 18F C P 6

7 Agenda 1. Lidt om Rigshospitalet og vores afdeling i størrelse og tal 2. Lidt om PET P 7

8 2A: A few words about PET (Ref. S. Holm) PET = Positron Emission Tomography p n + e + + ν 511 kev F.eks. 18 F 18 O + e + + ν b + e kev Result: Two photons on an almost straight line that nearly contains the point of decay P 8

9 2B: A few words about PET (Ref. S. Holm) PET radiation detection A PET scanner counts coincidences t 1 t 1 -t 2 <Dt? yes coincidence Dt ~4-12 ns detector d1 Coincidence window e - e + Tube or Line Of Response (LOR) Dt detector d2 t 2 30 cm/ns Very fast electronics is needed if timing information should be used to estimate position. d1 d2 time Coincidences P 9

10 2C: A few words about PET (Ref. S. Holm) Typical resolution 4-6 mm Coincidence events determine sampling paths (Lines Of Response) P 10 GE Advance PET (1993)

11 2D: A few words about PET/CT (Ref. T.L. Klausen) CT PET attenuation of photons structure / anatomy P 11 Annihilation distribution of tracer function / physiology

12 2E: A few words about PET/CT (Ref. L. Højgaard) CT PET PET/CT PET/CT December 2001 P 12

13 2F: A few words about PET (Ref. L. Højgaard) Typical resolution for normal scanners 4-5 mm c = 3 x 10 8 m/s = 30 cm/ns x = 1.2 mm t = 4 ps. PET HRRT brain scanner with 120,000 crystals Resolution 1.2 mm P 13

14 2G: A few words about PET/CT I dag kombineres PET med både CT og MR for at opnå de bedst mulige informationer om patienten. CT FDG-PET MRI Treatment plan Side 14

15 Agenda 1. Lidt om Rigshospitalet og vores afdeling i størrelse og tal 2. Lidt om PET 3. Lidt om hvordan vi producerer radioaktive isotoper P 15

16 3A: Lidt kernefysik Atomkerners elektriske ladninger giver en frastødning mellem 2 kerner med ladningerne Z 1 og Z 2 og indbyrdes afstand r: F Coulomb = (e 2 /4 0 ) (Z 1 Z 2 /r 2 ). Z 1 Z 2 Denne kraft er f.eks gange større end den tiltrækkende tyngdekraft mellem 2 brint kerner. Det er altså ikke tyngdekraften der holder kernerne sammen. Det er de såkaldte stærke kernekræfter der holder nukleonerne sammen. De bliver stærkere end Coulombfrastødningen for afstande mindre end nogle få fm (10-15 m). Kan man presse kernerne tilstrækkeligt tæt sammen kan man altså få dem til at fusionere. Dette gøres i vort tilfælde ved at skyde dem ind i hinanden med den rigtige hastighed og/eller energi. For p + 18 O 19 F ex finder man en minimums energi på 2-3 MeV svarende til en hastighed for protonen på km/s! Der er altså brug for en kraftig partikel-accelerator. P 16

17 3B: Lidt mere kernefysik På grund af kernernes meget lille radius (fm) i forhold til atomets radius (Å = 10 5 fm) er det svært at ramme. Man opererer derfor med sandsynligheder (kvantemekanik) for at ramme eller såkaldte kernereaktionstværsnit σ (f.eks. σ 18O(p,n)18F for produktion af 18 F) Typisk vil det kun lykkes at ramme for 1 ud af projektiler. Alle projektiler giver anledning til afsættelse af energi/effekt i target. Typisk afsættes i størrelsesorden W på et areal mindre end 1 cm 2, (f.eks. 50µA 16 MeV = 800 W). Et af de store problemer i fremstilling af isotoper er derfor at fjerne denne overskudsvarme. P 17

18 Sigma [mb] 3C: Endnu mere kernefysik Et eksempel på en reaktion. Produktion af 211 At, til alfa-nuklid-terapi: 209 Bi(,2n) 211 At, E = 28 MeV, I = 18 A Før 209 Bi Efter 211 At n α Dt s n 209Bi (a,xn/t) At/Po Der findes næsten altid konkurrerende reaktionskanaler. Den nuklidiske renhed skal derfor altid optimeres. 1,0E+04 1,0E+03 1,0E+02 1,0E+01 1,0E At: W.J. Ramler et al. 211At: R.M. Lambrecht et al. 210At: W.J.Ramler et al. 210At: R.M. Lambrecht et al. Target- sammensætning og tykkelse, beam-energi, bestrålingstid og kemisk oprensning benyttes hertil. 1,0E At: W.J. Ramler et al. 210Po: W.J. Ramler et al. 1,0E E_beam [MeV] P 18

19 3D: Produktion af isotoper, væske target, 18 F Bestråling af væske-target til fremstilling af 18 F, til 18 F-FDG: 18 O(p,n) 18 F, E p = 16-18(11) MeV, I p = 35-45(60+) A HAVAR- foil P He-køling/Grid Ag/Ti/Nb/Ta target body + Kølevand ind Beriget H 2 18 O vand Kølevand ud Vi producerer p.t GBq 18 F 8-10 gange pr. uge med dette target design. P 19

20 3E: Produktion af isotoper, væske target, 18 F, IBA Typisk pris: Euro (i 2003) Page 20

21 3F: Home made target for 18 F Samarbejde mellem Lund, Uppsala and Rigshospitalet. Pris < ,00 Dkr. Plus vi nu har 100% kontrol over alle detailler. P 21

22 3G: Typical reactions used Bestråling af væske-target til fremstilling af 18 F, til 18 F-FDG (SCX+CTI): 18 O(p,n) 18 F, E p = 16-18(11) MeV, I p = 35-45(60+) A Bestråling af væske-target til produktion af 13 N, til 13 N-NH 3 (SCX): 16 O(p, ) 13 N, E p = 16 MeV, I p = 23 A Bestråling af gas-target til produktion af 11 C, til 11 C-CH 4 (CO 2 ) (SCX+CTI): 14 N(p, ) 11 C, E p = 16 (11) MeV, I p = 25-30(60+) A Bestråling af gas-target til produktion af 81m Rb (SCX): nat Kr(p,n) 81 Rb, E p = 32 MeV, I p = 20 A Bestråling af gas-target til produktion af 15 O-H 2 O (SCX): 14 N(d,n) 15 O, E d = 8 MeV, I d = 5 A Produktion af 211 At, til alfa-terapi (SCX): 209 Bi(,2n) 211 At, E = 28 MeV, I = 18 A Bestråling af metal-target til fremstilling af 64 Cu, 64 Cu-ATSM (CTI): 64 Ni(p,n) 64 Cu, E p = 11 MeV, I p = 40 A, 5-8 timer. P 22

23 Agenda 1. Lidt om Rigshospitalet og vores afdeling i størrelse og tal 2. Lidt om PET 3. Lidt om hvordan vi producerer radioaktive isotoper 4. Lidt historie og lidt om små og store cyklotroner. P 23

24 4A: Some history the beginning of it all M.K. Craddock, TRIUMF, Canada.

25 4B: Some history the beginning of it all Skip resten M.K. Craddock, TRIUMF, Canada.

26 4C: Our cyclotrons at Rigshospitalet. CTI, RDS Eclipse HP, 2005, 11 MeV Scanditronix MC32, 1992, 32 MeV, 60 t. Beam power: 100µA*32MeV = 3,2 kw Total power: 130 kw (EF=40,6) svarer til 26 typiske parcelhuse (à 5 kw). P 26

27 4D: The real big and heavy PSI, Villigen, 1974, 590 MeV, 1990 t, d=9.3 m P=2,4mA * 590 MeV 1.4 MW World record by intensity! Beam power 283 houses EF=40 58 MW energy consumption or bungalows P 27

28 4D: PSI K600 P 28 28

29 4E: Sektor- separeret AVF cyklotron, TRIUMF Sektor-separeret cyklotron, H -, TRIUMF, Vancouver, Canada Variabel energi MeV, 4000 t, d=18 m, A til magnet P 29 29

30 4E: Sektor- separeret AVF cyklotron, TRIUMF P 30 30

31 4F: The world record (by weight) SRC superconducting ring cyclotron, RIKEN, 2006, 2600 MeV, 8300 t, d=12.4 m P 31

32 4G: Levetid for cyklotroner , Niels Bohr Instituttet. 56 år. Næsten alt blev skiftet. Stadig fungerende da den blev demonteret ??, Rigshospitalet, Scanditronix MC32 Det er vores ambition at overgå NBI d.v.s European Cyclotron Progres Meeting, 2-6/9/2018, Joint Institute for Nuclear Research, Dubna, Rusland. Deres ældste fungerende cyklotron er fra 1948, d.v.s 70 år. P 32

33 Agenda 1. Lidt om Rigshospitalet og vores afdeling i størrelse og tal 2. Lidt om PET 3. Lidt om hvordan vi producerer radioaktive isotoper 4. Lidt historie og lidt om små og store cyklotroner. 5. Lidt om cyklotroner i Danmark P 33

34 5A: Cyklotroner i Danmark , Niels Bohr Instituttet. One of the first cyclotrons in Europe. One of the longest running cyclotrons in the world , Rigshospitalet Scanditronix MC32 The John and Birthe Meyer foundation , Århus PET center. GE, PETtrace , Rigshospitalet. (d. 17/01/2005) CTI/Siemens, RDS Eclipse HP The John and Birthe Meyer foundation , Risø. (d. 22/01/2005) GE, PETtrace P 34

35 5B: Cyklotroner i Danmark , Odense PET center. GE, PETtrace , Herlev IBA, Cyclone 18/ , Århus PET center. IBA, Cyclone 18/ , Risø. GE, Micro-cyclotron PT , Odense PET center. GE, PETtrace , Dansk Center for Partikelterapi Varian Medical Systems P 35

36 5C: Cyklotroner i Danmark , Rigshospitalet Liselotte s lyserøde cyklotron 14.??? Bispebjerg, Herning, Ålborg,??? Side 36

37 Agenda 1. Lidt om Rigshospitalet og vores afdeling i størrelse og tal 2. Lidt om PET 3. Lidt om hvordan vi producerer radioaktive isotoper 4. Lidt historie og lidt om små og store cyklotroner. 5. Lidt om cyklotroner i Danmark 6. Lidt cyklotron teori. P 37

38 6A: Den klassiske cyklotron Beskrivelsen kan let gøres kompliceret og give en hver fysiker tårer i øjnene over den smukke matematik/fysik, men jeg har forsøgt at gøre det så simpelt at alle kan følge med. P 38

39 6B: De 5 hovedkomponeter i en cyklotron 1. Ion kilde til at genere elektrisk ladede partikler, q, m 2. Magnetisk felt B til at fastholde partiklerne i cirkulære baner 3. RF- system til acceleration 4. Vakuum for at undgå kollisioner med restgas. 5. Ekstraktions system. P 39

40 6C: De 5 hovedbestanddele i en cyklotron - ionkilde 1. Ionkilde til at genere elektrisk ladede partikler ( Cold Penning Ion Source ) Lånt fra IBA, S2C2 design. P 40

41 6D: Den klassiske cyklotron - magnet felt B De første cyklotroner blev bygget i af E. Lawrence og M.S. Livingston (plus studenter) i Berkeley, USA. Et stærkt homogent magnetisk felt B 0 tvinger elektrisk ladede partikler (ladning q og masse m) til at følge cirkulære baner i en plan vinkelret på B- feltet. Lorentz kraften (F = q v x B 0 ) giver: eller F L = qvb 0 = mv 2 / r p = mv = qb 0 r Omløbstiden T er givet som T = 2 π r / v = 2 π m / qb 0 Omløbsfrekvensen er givet som f CYK = 1/T og kaldes cyklotron-frekvensen eller resonance frekvensen f CYK = 1/T = q B 0 / 2 π m P 41

42 6E: Den klassiske cyklotron - RF Omløbstiden T T = 2 π r / v = 2 π m / qb 0 er altså uafhængig af radius r (og hastighed v) En fælles accelerations spænding U dee for duanterne kan bruges til at accelerere alle partikler. RF frekvensen skal altså være et multipla af cyklotronfrekvensen: f RF = h f CYK, h = 1, 2, 3, B og f hænger tæt sammen. Ved en justering af faseforskellen mellem AC- spændingerne på cyklotronens duanter og ved at benytte specielle udformninger af disse kan partikler med forskellige q/m forhold accelereres. Det harmoniske nummer h indgår også i disse tricks. P 42 H - D - He ++ q/m 1 ½ ½ h 1 2 2

43 6F: Den klassiske cyklotron RF eksempel Eksempel på dee-struktur i vores Scanditronix MC32-2 stk. 90 duanter. Lawrence/Livingston s cyklotron havde kun 1 stk. 180 duant. Den klassiske cyklotron havde 2 stk. 180 duanter. I dag bygges cyklotroner med varierende antal og udformning af duanterne. P 43

44 6G: Den klassiske cyklotron - vakuum Accelererede partikler vil vekselvirke med en eventuel restgas i maskinen. Derved mistes energi og partiklerne spredes (ændrer retning). Beamets fokusering mistes og ekstraktionen bliver dårligere. Plus der sker en aktivering af cyklotronens indre. Pumper: a) mek. for-pumpe, b) diffusions-pumper, (turbo og cryo-pumper) c) kølebaffler Vakuum: mbar P 44

45 6I: Den klassiske cyklotron - ekstraktion Positiv ion cyklotroner: Beamet kan ekstraheres ved hjælp af en elektrostatisk deflektor (men giver desværre ofte et meget radioaktivt septum). Dette giver faste energier for det ekstraherede/eksterne beam. Interne bestrålinger på en probe, som kan give variable energier, blev benyttet i begyndelsen. (Selvom vi så at Lawrence allerede havde ideen til en deflektor i 1932.) Vi producerer f.eks. 211 At ved en sådan intern bestråling. Negativ ion cyklotroner: Den nye generation af cyklotroner. Ion kilderne er vanskelige og kræver bedre vakuum. Ekstraktion sker ved hjælp stripper folier, og giver 100% ekstraktion. Næsten ingen aktivering af cyklotronen bortset fra targets. Variabel energi mulig, men tilbydes desværre kun på få kommercielle maskiner i dag. De store og forskningsmaskinerne: Benytter sig af andre og mere komplicerede ekstraktionsmetoder. P 46

46 6J: Magnet detailler - Scanditronix MC32 - A Vægt: 58 tons Spoler: 360 vindinger, vand kølede Cu rør, epoxy+ glass fiber isolering Køling: 80 l/min Max. strøm: 675 A Power: 82 kw P 47

47 6K: Magnet detailler - Scanditronix MC32 - B Pol-diameter: 135 cm Hill gab: 10 cm Pol gab; 18 cm Max. Hill felt: 19,5 kg Middel felt: 16,5 kg Magnet felt stabilitet: P 48

48 6L: Magnet detailler - Scanditronix MC32 - C 4 spiral sektorer (dem forklarer jeg lidt senere). Har betydning for aksial fokusering. B(r, θ) Et eksempel fra en anden maskine MC17 P 49

49 6M: Magnet detailler - Scanditronix MC32 - D Trim og Harmoniske spoler 3 sæt trim spoler (C1,2,3) giver korrektion for B(r, ) 2 sæt harmoniske spoler (H) korriger for 1. ordens harmoniske fejl på B P 50

50 6N: Magnet detailler - Scanditronix MC32 - E P 51

51 6O: Magnet detailler Design/field mapping - A Eksempel på Hill-Valley løsning for en TR24 (TR30?) ACSI Vancoover Cananda. Field mapping tool P 52

52 6Q: Magnet detailler Design/field mapping - C Iterativ procedure 1) B-felt simulering/beregning 2) Machining 3) Field mapping Dyr og besværlig proces. CTI benytter sig af trimbars som let kan afmonteres og modificeres. Tidligere 5-7 iterationer, nu 1-3. P 54

53 6R: Begrænsninger for den klassiske cyklotron Det relativistiske tilfælde/problem: H.E. Bethe og M.E. Rose forudsagde allerede i 1937 maksimale beam energier som følge af relativistiske effekter, m = m 0 γ. 32 MeV protoner har f.eks. en -værdi på 1,034! Impulsen p=m 0 v (=qbr) må erstattes med det relativistiske udtryk m 0 v i bevægelsesligningerne! Resonanse betingelsen f CYK = 1/T = q B / 2 π m kan opnås med et B-felt der varierer med radius og balancerer den relativistiske masseforøgelse: B(r) = B 0 (r). Men men men dette giver aksial de-fokusering og radial fokuserings effekter. Har været et problem lige siden P 55

54 6S: Den klassiske cyklotrons begrænsning Faldende B-felt med radius: Radial de-fokuserende effekt Aksial fokuserende effekt Voksende B-felt med radius: B = B 0 (r). Radial fokuserende effekt Aksial de-fokuserende effekt P 56

55 6T: Den klassiske cyklotrons begrænsning og løsnin Frekvens-modulerede cyklotroner, synchrocyclotrons, 1945, var en løsning på dette problem. RF-frekvensen justeres for hvert beam-puls til at kompensere for den voksende omløbstid med voksende radius/hastighed. Beam Duty-cycle 1000 dårligere, men meget høje energier kan opnås. Dette var den gamle løsning for høje energier i eksperimentel kernefysik. IBA, S2C2 design. Synchrocyclotron with superconducting coils P 57

56 6U: Aksial fokusering i den klassiske cyklotron Aksial fokusering fra E-feltet: Det elektriske felt giver en aksial fokuserende effekt. a) Statisk felt giver også en fokusering (partiklen accelererer og tilbringer kortere tid i det de-fokuserende felt) b) RF- giver en fase afhængig effekt. (Efeltet ændres under passagen φ>0 /<0 giver fokusering/de-fokusering. P 58

57 6V: Den klassiske cyklotrons begrænsning og løsnin Llewellyn Thomas kom med en løsning til det relativistiske (og det aksiale defokuserings) problem allerede i B = B(r,θ) Variationen i B(θ) giver en netto fokuserende effekt i aksial retning. Samtidig giver B(r) den ønskede radiale fokusering og løser det relativistiske problem. Thomas vinklen κ skal være > 0 og virker i praksis kun for E<45 MeV. Offentligt tilgængelige resultater/løsninger kom først i P 59

58 6X: Magnet detailler - Scanditronix MC32 - C P 60

59 5Y: Scanditronix MC32 Scanditronix, Negative ions (H - and D - beams). Magnetic field can be reversed for acceleration of positive ions for internal bombardments (i.e. H +, D +, He ++ -beam). Dual beam exit possible. Variable energies MeV and 8-16 MeV for H -, He ++ and D - respectively. Sector focused, AVF. Internal ion source, cold cathode Penning source with two chimneys. The main isochronous magnet field is approxi-mately 1.6 T. Resonance frequency 24.3 MHz. Magnet 58 tons. Vacuum 2x10-6 mbar (beam on) and 3x10-7 mbar (beam off). Total power consumption 130 kw. P 61

60 6Z: CTI/Siemens RDS Eclipse HP Negative ion (H - ), 11 MeV. Penning type ion source. Deep valley (27:1) magnet design. Peak hill field, 1.9 T. Trimbars. Resonance frequency f CYK =18 MHz. 4 x 30-degree dees. f RF = 72 MHz ton Total power consumption 25 kw. Dual beam exit. 4 target per port. 18 F, 11 C, 13 N, 15 O, 64 Cu,? 18 F yield, 7 Ci in 2 hours, dual beam, 2x60 µa. 11 C yield, 1.8 Ci in 40 min, P 62

61 Agenda 1. Lidt om Rigshospitalet og vores afdeling i størrelse og tal 2. Lidt om PET 3. Lidt om hvordan vi producerer radioaktive isotoper 4. Lidt historie og lidt om små og store cyklotroner. 5. Lidt om cyklotroner i Danmark 6. Lidt cyklotron teori. 7. Rundvisning P 63

62 Finito, basta, Finito, basta, Side 64