Allergenspecifik immunterapi

Transkript

1 Allergenspecifik immunterapi SAMMENFATNING: Allergenspecifik immunterapi består i administration af gradvist stigende dosis af det allergen, der udløser klinisk sygdom. Subkutan immunterapi har, hos udvalgte patienter, evnen til at reducere sygdomssværhedsgrad i samme størrelsesorden som en optimal farmakologisk behandling, og har i modsætning til den farmakologiske behandling dokumenteret effekt efter ophør og forebyggende kapacitet idet den nedsætter risikoen for progression af sygdomssværhedsgrad og udvikling af yderligere sensibiliseringer mod andre allergener. For at opnå en høj klinisk effekt og optimal sikkerhed er det vigtigt at vælge patienter med sygdom primært udløst af allergensensibilisering og uden kroniske irreversible strukturelle forandringer i luftvejsmucosa. Det største problem med subkutan immunterapi er risikoen for at udløse anafylaktiske bivirkninger. Subkutan immunterapi kan gøres til en sikker behandling ved at fokusere på den praktiske organisering og følge simple retningslinier i relation til akutfaciliteter. Det optimale er at organisere behandlingen på en sådan måde, at bivirkninger undgås eller reduceres til et minimum. En omhyggelig vurdering før injektion og monitorering i observationsperioden samt hurtig erkendelse af og behandling af anafylaktiske reaktioner, gør denne behandling tilpas sikker til at kunne accepteres som en rutinebehandling af allergiske sygdomme. Hans Jørgen Malling er speciallæge i allergologi og intern medicin Kontaktadresse: Hans-Jørgen Malling Klinikchef Allergiklinik 4222 Rigshospitalet Blegdamsvej 9 København hans.joergen.malling@rh.regionh.dk hans-jørgen mallling, Rigshospitalet, København Immunterapi med injektion af allergen blev introduceret i 1911 som behandling af»pollinosis«eller allergisk rhinitis (1) og har siden været anvendt i behandlingen af patienter med allergisk rhinitis/conjunctivitis, allergisk astma og systemisk allergisk reaktion på insektstik. Behandlingen er kendt under flere navne (desensibilisering, hyposensibilisering, allergivaccination), men den internationale terminologi er allergenspecifik immunterapi (ASIT), i daglig tale»immunterapi«. Denne inddeles i systemisk subcutan injektionsimmunterapi (SCIT) og lokalbehandling, som kan være nasal eller sublingual immunterapi (SLIT). Den sublinguale behandling har i Skandinavien kun vundet beskedent indpas, og indtil videre er kun et enkelt græsprodukt markedsført. Denne oversigt fokuserer derfor på SCIT. Princippet ved SCIT er, gennem subkutan injektion af gradvist stigende mængder af det relevante allergenekstrakt, at mindske den allergiske patients symptomer ved eksposition for allergenet. Behandlingen tilstræber herved at reducere behovet for symptomatisk medicin og påvirker desuden de basale allergiske mekanismer ved at ændre den immunologiske årsag til og derved forløbet af sygdommen. Behandlingen kan reducere risikoen for udvikling af nye allergier og for udvikling fra allergisk rhinitis til astma. Behandlingsstrategi De tilgængelige behandlinger for allergisk rhinoconjunctivitis og astma omfatter 4 elementer: 1. allergensanering (-reduktion) 2. farmakologisk behandling 3. allergenspecifik immunterapi og 4. patientuddannelse. Der er kun få studier, som direkte sammenligner de relative fordele af disse interventioner. Det virker imidlertid logisk, at kombinationer vil være til gavn for den enkelte patient. Allergensanering bør altid være førstevalg intervention, og selv om denne ikke er fuldstændig effektiv, kan den reducere sygdomssværhedsgraden og dermed behovet for yderligere behandling. Farmakologisk behandling vil for de fleste patienter være det næste logiske skridt til at reducere sygdomssværhedsgraden. Hos patienter med et regelmæssigt behov for farmakoterapi anbefales det at overveje sygdomsmodificerende intervention og starte immunterapi tidligt i sygdomsforløbet, det vil sige på et tidspunkt, hvor sygdommen ikke har medført kroniske irreversible strukturelle forandringer, og medens det stadig er muligt at forhindre progression af sygdommen (2, 3, 4). På trods af at farmaka ofte er effektive og for de fleste uden betydende bivirkninger, må det erkendes, at farmakologisk behandling er en symptomatisk behandling i modsætning til immunterapi, som er den eneste behandling, som kan ændre den allergiske sygdoms naturlige forløb (5, 6). Ved anvendelse af et passende allergenpræparat og en korrekt indikation, kan immunterapi signifikant reducere den allergiske sygdoms sværhedsgrad og reducere behovet for antiallergisk farmakoterapi (7), og samtidig forbedre livskvaliteten for allergiske patienter (8). Tabel 1 viser en skematisk behandlingsstrategi for patienter med allergisk sygdom. Indikationer og kontraindikationer Indikationer Immunterapi er indiceret for IgE-medierede sygdomme og med anvendelse af standardiserede allergener med dokumenteret klinisk effekt og sikkerhed (birk, græs, ragweed, oliven, parietaria, cypres, kat, husstøvmider (kvalster) (D. pteronyssinus, D. farinae), og Hymenoptera gifte (hveps og honningbi) (3, 9). Immunterapi for inhalations-allergier er indiceret som et supplement til allergen-sanering og farmakoterapi. Ved allergi over for Hymenoptera, er 18 allergi i prakxsis 1/2008

2 Immunterapier er den eneste behandling, som kan ændre den allergiske sygdoms naturlige forløb. Ved korrekt indikation kan behandlingen reducere sværhedsgrad og behovet for antiallergisk farmakoterapi, og samtidig forbedre livskvaliteten for allergiske patienter. Foto: Hilde Vanstraelen det den eneste livsreddende langtidsvirkende intervention. Normalt anbefales det kun at anvende SCIT til patienter over 5-års alderen. Under denne alder spiller inhalationsallergener en mindre betydende rolle. Det er vigtigt, hvis SCIT ordineres til børn under 5 år, at den ansvarlige læge har erfaring i at identificere og behandle anafylaksi i denne aldersgruppe, og at personalet er specielt trænet i at behandle små børn. Undtagen for insektgift-allergi anvendes SCIT sjældent efter 60-års alderen. Indikationer ved rhinoconjunctivitis og astma Patienter med symptomer primært udløst ved allergen udsættelse Patienter med symptomer forårsaget at et enkelt eller få allergener tabel 1. Behandlingsstrategi for patienter henvist med allergiske symptomer Patienter med meget lang allergensæson eller med symptomer udløst af pollen med fortløbende sæson Patienter med rhinitis og ledsagende symptomer fra de nedre luftveje ved høje pollental Patienter, hvor antihistaminer og en moderat dosis lokal glucokortikoid ikke sikrer en tilstrækkelig symptomkontrol Patienter som ikke ønsker konstant eller langvarende farmakologisk behandling Patienter, hvor farmakologisk behandling medfører bivirkninger Kontrol af symptomer med en optimal farmakologisk behandling Udfør allergidiagnostik (for at vurdere mulighederne for at starte sygdomsmodificerende specifik behandling) Sygdoms modificerende behandling Allergen sanering ( reduktion) Allergenspecifik immunterapi Nedtrap den farmakologiske behandling til den laveste dosis, der kan holde patienten kontrolleret Opfølgning med uddannelse og justering af den farmakologiske behandling indtil tilstanden er stabil Det anbefales at følge de retningslinier for indikation, som er angivet i EAACI Immunotherapy Position Paper (2). Indikation for allergenspecific immunterapi bør være præcis defineret i relation til: sygdom og sygdomssværhedsgrad allergener og den kliniske betydning af allergen sensibilisering behovet for og effekten af symptomatisk behandling risici ved ubehandlet sygdom og ved behandling psykologiske faktorer patientens holdning til sygdommen og forventninger til behandlingen. Indikationen for immunterapi ved allergisk rhinoconjunctivitis og/eller astma relateres både til sværhedsgraden af sygdommen og varigheden af symptomerne (2, 3). Milde symptomer, som responderer godt på p.n. orale eller lokale antihistaminer (rhinitis) eller på et beskedent forbrug af ß-2-agonister (astma), er ikke et argument for at starte immunterapi. Patienter med et vedvarende behov for lokale eller inhalerede kortikosteroider (gælder både kort og lang sæson), eller som har symptomer, som varer flere måneder (selv om disse symptomer er forholdsvis milde og responderer godt på farmakologisk behandling), bør tilbydes immunterapi (2). Intensiteten af den farmakologiske behandling (doser nødvendige for at reducere symptomerne, hyppigheden af de daglige administrationer og antallet allergi i prakxsis 1/

3 organer, som har behov for behandling) spiller en vigtig rolle i overvejelserne om at tilføje immunterapi til den generelle behandlingsstrategi. Det er en generel misforståelse at begrænse immunterapi til patienter, som ikke responderer tilstrækkeligt på farmakologisk behandling, eller som har bivirkninger af den farmakologiske behandling (2). Det bedste resultat af immunterapi opnås hos patienter med mild sygdom, dvs. som har behov for en beskeden farmakologisk behandling (3). Det ser ud til at yngre patienter (børn) responderer bedre på immunterapi end voksne (2). Dette kan være relateret til patientens aktuelle alder, men er snarere relateret til varig-heden af sygdommen, hvilket taler for at forsøg på at intervenere i sygdommens spontane forløb, skal introduceres på et tidspunkt, hvor patienten har den største kapacitet til at respondere positivt, det vil sige før sygdommen progredierer til en kronisk irreversibel tilstand (10). Risiko/fordel-vurdering i relation til både sygdom og til mulige behandlinger spiller en vigtig rolle ved stillingtagen til indikationen for immunterapi (2, 3). Generelt er allergisk rhinitis en generende, men på ingen måde livstruende tabel 2. Indikation for immunterapi baseret på patientprofil Patientens alder og varighed af sygdom (i år) Antal organer involveret Sværhedsgrad og varighed af symptomer Allergener ansvarlige for de kliniske symptomer Betydning af allergensensibilisering i forhold til uspecifikke udløsere Allergeneksponering og effekten af allergensanering Klinisk respons på farmakoterapi Antal og type af nødvendig farmakoterapi Risiko ved farmakoterapi i forhold til immunterapi Sygdommens og behandlingens betydning for livskvalitet Patientens holdning til og forventninger til behandlingen Hvert enkelt punkt skal vurderes for forhold, der taler for eller imod immunterapi, og kun patienter, hvis overordnede sygdomsprofil taler for immunterapi, bør tilbydes behandling sygdom. Rhinitis er imidlertid invaliderende i relation til at hæmme arbejdskapaciteten (skolearbejde og job) og sociale kontakter og har stor betydning for de lidende patienter (livskvalitet) (11). Et andet aspekt er, at et betydeligt antal rhinitispatienter udvikler astma i sygdomsforløbet (12, 13). Eftersom astma er en mere alvorlig sygdom både i relation til akutte anfald, hospitalsindlæggelser, sygefravær og risikoen for at ende i kronisk respirationsinsufficiens, er utilstrækkelig behandling forbundet med en øget risiko (14). Ulempen ved immunterapi er alene relateret til risikoen for at udløse anafylaktiske reaktioner. Hyppigheden af alvorlige systemiske reaktioner hos rhinitispatienter behandlet med højpotente ekstrakter er omkring 5% af injektionerne (15, 16), primært i induktionsfasen (2). Hos astmatikere er risikoen for systemiske reaktioner lidt højere, primært betinget af bronkial obstruktion. Monitorering af lungefunktionen hos astmapatienter før injektion er derfor kritisk, ligeledes at sikre en optimal anti-astmatisk farmakologisk behandling (2, 3). Systemiske reaktioner udgør en generel begrænsning for brugen af immunterapi, og derfor bør indikationen stilles af en specialist, og muligvis bør også den praktiske behandling gennemføres af specialisten, som kender risikoen ved immunterapi og som kan behandle systemiske reaktioner (2, 3). Psykologiske faktorer ved farmakologisk behandling omfatter compliance med medicinindtagelsen, og at patienten fastholdes i en sygdomsrolle på grund af den konstante medicinering. Studier over compliance med astmamedicin viser, at kun omkring halvdelen af den ordinerede medicin rent faktisk bliver indtaget (17, 18). Compliance med medicin kan være højere hos rhinitispatienter på grund af symptomernes kortere varighed ved sæsonel høfeber, men ofte vælger patienterne at tolerere en vis mængde symptomer (hos et stort antal patienter temmelig alvorlige symptomer) uden at erstatte den pn baserede brug af systemiske eller lokale antihistaminer med de mere effektive lokale kortikosteroider (19). Et vigtigt punkt ved behandlingen af allergisk sygdom er at være opmærksom på patientens individuelle opfattelse af og erkendelse af sygdomssværhedsgraden, den psykologiske motivation og forståelsen af rationalet for at behandle den allergiske inflammation i modsætning til kun at begrænse ubehaget ved symptomerne. På trods af massiv information om sikkerheden ved lokale kortikosteroider er»steroidskræk«fortsat et problem, som udelukker mange patienter fra en effektiv farmakologisk behandling. I diskussionen af behandlingen af allergisk rhinitis og astma skal der tages hensyn til mange aspekter: 1. et betydeligt antal rhinitispatienter (10 20%) har symptomer fra de nedre luftveje ofte uden at disse symptomer erkendes (og behandles) som astma 2 patienter som kun har symptomer fra de øvre luftveje har en signifikant øget risiko for senere at udvikle klinisk manifest astma 3. desto mindre alvorlige symptomerne er, desto mindre symptomatisk behandling er der brug for, 4. men på den anden side vil intervention i det naturlige forløb af sygdommen ske med større succes. Der kan ikke opstilles generelle regler for indikationen af immunterapi til rhinitis og astma. Indikationen baseres på en omhyggelig afbalancering af fordele og ulemper med hensyntagen til patientens holdning til både symptomer og mulige behandlinger (2). På den måde bliver immunterapi ikke et ultimativt behandlingsprincip, men udgør et supplement til den farmakologiske behandling (2, 3). Ved astma er det vigtigt at udelukke patienter med primært ikke-allergisk induceret uspecifik hyperreaktivitet. Astmatiske patienter er kun kandidater til immunterapi, hvis de har en normal lungefunktion, et begrænset spektrum af allergen-sensibilisering og symptomer, som fortrinsvis udløses af allergener (2, 3). Sandsynligheden for at immunterapi kan gøre astmatiske patienter fuldstændig symptomfri er beskeden, men mange patienter foretrækker denne behandling i et forsøg på at intervenere i sygdommens spontane forløb og for at reducere behovet for forebyggende farmakologisk behandling. Eftersom succesfuld immunterapi ved allergisk rhinitis og astma er baseret på mange elementer, kan indikation for immunterapi med fordel baseres på en patientprofil (Tabel 2), som skaber en gennemgribende sygdomsprofil hos patienten ved at afbalancere pro et cons af hvert enkel punkt. Patienter, som skal til- 20 allergi i prakxsis 1/2008

4 bydes immunterapi, har en profil, som giver den største sandsynlighed for en høj klinisk effekt og en lav risiko for bivirkninger. Indikation ved Hymenoptera allergi Insektgift-immunterapi er indiceret hos både børn og voksne med en anamnese med alvorlig systemisk allergisk reaktion, som omfatter respiratoriske og/eller kardiovasculære symptomer og dokumenteret sensibilisering mod det udløsende insekt, målt ved hudtests og/eller specifik serum-ige-test (9, 20). For systemiske ikke-livstruende reaktioner (urticaria, erythem, pruritus) kan andre faktorer have betydning for beslutningen om at starte insektgift-immunterapi. Disse omfatter muligheden for akut lægehjælp, erhverv og/eller hobbyer, hvor risikoen for stik er stor, ledsagende kardiovasculær sygdom, andre sygdomme som mastocytosis og psykologiske faktorer som angst, som alvorligt kan hæmme patientens livskvalitet. Guidelines anbefaler ikke immunterapi til børn under 15 år, som kun har haft kutane reaktioner (urticaria). Immunterapi anbefales ikke for store lokalreaktioner eller usædvanlige ikke-ige medierede hypersensitive reaktioner som vasculitis, nephrosis eller thrombocytopeni (20). Kontraindikationer Kontraindikationerne for subcutan allergen-specific immunterapi med inhalationsog Hymenoptera allergener omfatter (3): Absolutte kontraindikationer alvorlig immunologisk sygdom, betydende kardiovasculær sygdom (undtagen ved alvorlig insektsgift-allergi), cancer og kroniske infektioner svær astma med vedvarende nedsat lungefunktion (FEV 1 ) under 70% af forventet på trods af optimal farmakologisk behandling behandling med ß-blokkere (også omfattende lokalbehandling) (se Hymenoptera senere) manglende compliance og alvorlige psykologiske sygdomme Princippet ved subcutan injektionsimmunterapi er at mindske den allergiske patients symptomer ved eksposition for allergenet. Relative kontraindikationer graviditet (der er ingen dokumentation for teratogen risiko), men en risiko for anafylaktiske reaktioner under opdoseringsfasen og dermed fosterskade. Det anbefales ikke at starte opdosering under eller ved planlagt graviditet. Ukompliceret vedligeholdelsesbehandling kan fortsættes efter omhyggelig information og accept af patienten. Behandlingen bør stoppes ved den mindste usikkerhed hos patienten eller hvis der opstår komplikationer under immunterapien alvorlig atopisk eksem I modsætning til immunterapi med inhalationsallergener er immunterapi for Hymenoptera allergi ofte indiceret hos ældre patienter med ledsagende kardiovascular sygdom, og disse har ubehandlet en øget risiko for at udvikle alvorlige og endog dødelige reaktioner. Sådanne patienter bliver ofte behandlet med ß- blokkere, og i denne situation må risikoen ved at stoppe den farmakologiske behandling omhyggeligt afbalanceres mod risikoen ved at afstå fra insektgiftimmunterapi (9). Ved coronar hjertesygdom eller alvorlig ventriculær arrhythmi kan risikoen ved at stoppe ß-blokker være uacceptabel. Hos patienter, som er kraftigt eksponerede for insektstik, kan insektgift-immunterapi gennemføres trods pågående ß-blokkade, men under omhyggelig supervision, omfattende monitoring af blodtryk og elektrokardiogram. Ekspertise og udstyr til at behandle alvorlige bivirkninger, som er behandlingsresistente på grund af ß-blokkaden, bør være til stede (21). Præventiv og sygdomsmodificerende kapacitet Kliniske studier har dokumenteret, at subcutan immunterapi har sygdomsmodificerende kapacitet. Kapaciteten til at hæmme udviklingen af nye sensibiliseringer er undersøgt i flere ikke-randomiserede studier hos monosensibiliserede patienter (22, 23). Det åbne retrospektive studie af Purello-D Ambrosio (22) efterundersøgte 7,182 monosensibiliserede patienter, som blev behandlet med subcutan immunterapi i 4 år og uden immunterapi i 3 år. Kontrolgruppen bestod af 1,214 matchede patienter fulgt i 7 år. Udviklingen af sensibilisering overfor nye allergener viste en klinisk relevant og statistisk signifikant forskel ved 4-års opfølgning med værdier på 68% i kontrol gruppen mod 24% i immunterapi-gruppen, og ved 7-års opfølgning 78% og 27% respektive. Pajno et al. (23) fulgte 75 SCIT-behandlede børn, som kun var sensibiliseret mod husstøvmider (kvalster) og 63 sammenlignelige kontroller behandlet farmakologisk i 6 år. I den immunterapibehandlede gruppe fortsatte 74% med at være monosensibiliserede mod 33% i kontrolgruppen. Subcutan immunterapi kan forhindre udviklingen af rhinitis til astma. Et multicenter pædiatrisk studie undersøgte immunterapis evne til at forhindre, at børn med allergisk rhinitis udvikler astma (6). Børn allergiske mod birk og græs og uden symptomer på bronchial hyperreaktivitet blev randomiseret til at modtage enten immunterapi eller en optimal farmakologisk behandling. Efter 3 års immunterapi og op til 7 år uden var antallet af børn med klinisk astma statistisk mindre i immunterapigruppen. Udvikling af astma var 20% hos immunterapibehandlede børn mod 43% i den farmakologisk behandlede gruppe. Dette tyder på, at den høje risiko for at udvikle symptomer fra de nedre luftveje hos børn med allergisk rhinitis kan begrænses af immunterapi. Bronkial hyperreaktivitet mod methacholin faldt signifikant hos immunterapibehandlede børn, men kun en ud af 36 børn med astma ved inklusionen var fri for astma efter 5 år (i kontrolgruppen svandt astma hos 6 børn). Resultaterne tyder på, at immunterapi har en større kapacitet til at forhindre udviklingen af astma end til at helbrede. allergi i prakxsis 1/

5 Organisering af immunterapi En hensigtsmæssig organisering af de praktiske aspekter af immunterapi så som lokaler, åbningstider og så videre bør ikke glemmes, da disse forhold er af stor betydning for at sikre en optimal patientcompliance. Patientbehandlingsplaner bør være baserede på et kvalitetssikringsprogram, det vil sige en systematisk beskrivelse af de elementer og processer, som har relation til diagnostisering og behandling af patienter, der tilbydes allergen-specifik immunterapi. Den praktiske organisation bør indrettes ud fra nationale hensyn. Vurderingen af patienterne med hensyn til sygdom, sværhedsgraden af symptomerne, diagnostiske tests og indikationen for immunterapi, bør varetages af specialister i allergiske sygdomme (2). Utilstrækkelig vurdering af patienten og forkert indikation for immunterapi kan meget vel være den vigtigste årsag til et utilstrækkeligt respons.»for at mindske risikoen og øge effekten bør subcutan immunterapi ordineres af specialister og administreres af disse, eller under tæt supervision af læger, som er uddannet i at håndtere akutte systemiske reaktioner, hvis anafylaksi opstår«(2, 24). Læger, sygeplejersker og andet sundhedspersonale bør tilbydes en systematisk teoretisk og praktisk uddannelse, før de involveres i behandlingen og bør trænes og regelmæssigt opdateres i subcutan immunterapi omfattende observation og akutbehandling af systemiske anafylaktiske reaktioner (»minimal patientrisiko«) (24). Som et minimumskrav bør en ansvarlig læge altid være til stede, når subcutan immunterapi udføres, og være ansvarlig for behandlingen. Der bør være én yderligere person tilgængelig for en ansvarlig behandling af alvorlige bivirkninger. Alt personale, der aktivt deltager i subcutan immunterapi, bør have deres ansvar klart beskrevet og have modtaget undervisning i at håndtere dette ansvar hensigtsmæssigt og yderligere acceptere ansvaret. Eftersom risikoen for at udløse bivirkninger er størst under opdoseringsfasen anbefales det, at injektionerne administreres under overvågning af en specialist, indtil vedligeholdsdosis (underholdsdosis) er nået (2). Vedligeholdelsesbehandling kan fortsætte hos specialisten eller overtages af den praktiserende læge i tæt samarbejde og med regelmæssige kontroller hos specialisten. Akutudstyr Baseret på Europæiske og Amerikanske retningslinier bør følgende farmaka og akutudstyr til behandling og monitorering af systemiske anafylaktiske reaktioner være tilgængelig (24, 25): adrenalin (1 mg/ml) til injektion antihistamin, kortikosteroids og en vasopressor til injektion kanyler og injektionssprøjte, tourniquet og udstyr til infusion isoton NaCl til infusion oxygen og udstyr til sugning siliconemaske og udstyr til manuel ventilation blodtryksapparat skemaer til registrering af forløb og behandling af anafylaksi Ved behandling langt fra en intensivafdeling kan udstyr til direkte laryngoskopi, elektrocardiovertering, tracheostomi og intracardiel injektion være hensigtsmæssig, men da det er sjældent, at dette udstyr er nødvendigt, kan det ikke retfærdiggøre, at det er umiddelbart tilgængeligt ved subkutan immunterapi. Det anbefales, at ansvaret for at kontrollere tilstedeværelse og funktion af udstyr delegeres til en navngiven person, og at dette dokumenteres i en logbog. Patienter Information Patienten bør modtage mundtlig og skriftlig information om immunterapi omfattende en beskrivelse af effekt, mulige komplikationer og ubehag (24), praktisk information om varigheden af behandlingen, observation,»cost benefits«, hvem der giver injektionerne osv. Informationen til patienten bør gives på en sådan måde, at patienten føler sig godt tilpas med behandlingen og har mulighed for at beslutte om behandlingen skal accepteres eller ikke. Informationen til patienten bør fokusere på, at immunterapi er en behandling, som tilstræber at øge patientens kliniske tolerance mod allergenet ved regelmæssig subkutan injektion af gradvis stigende doser af allergenet og på den sygdomsmodificerende kapacitet i form af langtidseffekt og forebyggende potentiale (2, 24). Yderligere er visse fundamentale aspekter af immunterapi vigtige i denne information: 1. immunterapi har til formål at administrere den optimale vedligeholdelsesdosis (høj klinisk effekt og lav risiko for bivirkninger) 2. immunterapi er et supplement til den farmakologiske behandling og til allergensanering (3) 3. immunterapi er potentielt farlig, fordi allergen-materiale injiceres i en sensibiliseret person (26). 4) Derfor er en 30-minuters observationsperiode efter hver injektion vigtig sammen med observation af senreaktioner (2, 3). Observation De amerikanske retningslinier (25) omfatter almindeligvis en minutters observationsperiode, men observationsperioden kan udstrækkes til mere end 30 minutter hos højrisikopatienter, det vil sige astmatikere og patienter med tidligere systemiske reaktioner. Den 30- minutters europæiske observationsperiode synes imidlertid at være en gylden standard, eftersom flere op-gørelser har vist, at med en 30-minutters observationsperiode, vil de fleste bivirkninger og specielt de alvorlige livstruende anafylaktiske reaktioner forekomme indenfor dette tidsrum (26, 27, 28). Diagnostiske procedurer Det er vigtigt at udføre diagnostiske procedurer før start af subkutan immunterapi for at sikre, at patienten lider af en allergisk sygdom. IgE-sensibilisering kan vurderes ved hudtest og/eller in vitro bestemmelse af allergenspecifikke IgE antistoffer i serum. Allergenprovokation kan i sjældne tilfælde være indiceret ved uklarhed om diagnosen. Immunterapi bør kun overvejes, når positive tests korrelerer med mistænkte udløsende faktorer, og patienten har dokumenteret udsættelse for allergenet. Immunterapi bør ikke anvendes til patienter med negative diagnostiske tests, eller hvor positive tests ikke korrelerer med mistænkte udløsende faktorer, klini- allergi i prakxsis 3/

6 tabel 3a Retningslinier for dosismodifikationer under opdosering (tabel 3a) og vedligeholdelsesbehandling (tabel 3b) baseret på EAACI Standards for Practical Allergen Specific Immunotherapy (24) Doseringsretningslinier i opdoseringsfasen ved subcutan immunterapi Injektion udelades ved a) infektion i luftveje eller anden sygdom sidste 3 døgn b) forværring af allergiske symptomer eller øget behov for medicin sidste 3 døgn c) peak flow < 80% af normal værdi Behandling afbrydes ved a) lokal straksreaktion > 5 cm på ét af injektionsstederne b) systemisk reaktion Injektionsinterval < 2 uger dosisøgning jvf. doseringsforslag 2 4 uger gentag forudgående dosering 4 6 uger dosisreduktion 1 trin 6 8 uger dosisreduktion 2 trin > 8 uger behandlingen starter forfra Lokal straksreaktion ved forudgående injektion (30 min) < 5 cm dosisøgning jvf. doseringsforslag 5 8 cm gentag forudgående dosering > 8 cm dosisreduktion 1 trin Lokal senreaktion ved forudgående injektion (1. døgn) Gentag forudgående dosering hvis reaktionen har været generende Lettere systemisk reaktion ved forudgående injektion (mild urticaria, rhinitis, asthma) Dosisreduktion 1 2 trin Sværere systemisk reaktion KONFERENCE OM FORTSAT BEHANDLING tabel 3b. Doseringsretningslinier vedligeholdelsesbehandling Alutard Vedligeholdelsesdosis a) 1 ml af konc SQ E/ml b) den maximalt opnåelige dosis (konferencebeslutning) c) midlertidig vedligeholdelsesdosis opnået før allergensæson ad b & c: yderligere stigning bør senere forsøges (ugentlige injektioner) Interval mellem injektioner ved overgang til vedligeholdelsesbehandling 2 uger (max. 3 uge3) 4 uger (max. 5 uger) 8 uger (max. 10 uger) vedligeholdelsesbehandling Injektionsinterval ved vedligeholdelsesbehandling < 10 uger uændret dosering uger dosisreduktion 0,2 ml uger dosisreduktion 0,4 ml > 16 uger behandlingen starter forfra Pågående øget allergenexponering (f.eks pollensæson) a) Symptomfri uden eller med vanlig medicin fuld allergendosis kan gives b) Aktuelle symptomer injektion udelades og medicinering øges c) Symptomfri sidste 3 døgn efter øget medicinering dosisreduktion 0,2 0,4 ml (midlertidig vedligeholdelsesdosis) Lokal straksreaktion ved forudgående injektion (30 min) < 8 cm uændret dosering > 8 cm dosisreduktion 0,2 ml Lokal senreaktion ved forudgående injektion (1. døgn) Dosisreduktion 0,2 ml hvis reaktionen har været generende for patienten Lettere systemisk reaktion Dosisreduktion 0,2 0,4 ml Sværere systemisk reaktion KONFERENCE OM FORTSAT BEHANDLING Dosisøgning efter reduktion af vedligeholdelsesdosis i allergensæson Ved dosisreduktion på # 0,4 ml gives fuld dosis 4 uger senere og derefter med 8 ugers interval Ved dosisreduktion > 0,4 ml sker opdosering med ugentlige intervaller, herefter uger ske symptomer eller udsættelse for allergen (tilstedeværelsen af specifikke IgEantistoffer er ikke ensbetydende med klinisk sygdom). Klinisk relevant udsættelse for allergener så som husstøvmide og dyreepitel kan nødvendiggøre måling af allergenmængder i madrasser og møbler som patienten har kontakt med. Hos astmatiske patienter er det kritisk at sikre, at hovedparten af kliniske symptomer udløses ved kontakt med allergener, og at uspecifik hyperreaktivitet kun bidrager i begrænset omfang til patientens totale sum af symptomer (3). Opdoseringsregimer Der er megen overtro omkring opdoseringsregimer, men virkeligheden er, at induktionen har beskeden eller ingen relation til den kliniske langtidseffekt af immunotherapi. Induktionsfasen repræsenterer i al simpelhed en titrering til den dosis, som er af betydning for det immunologiske respons (29). Baggrunden for at anvende forskellige induktionsregimer er et forsøg på at opnå en passende balance mellem det tidsforbrug, der anvendes til at nå topdosis, i forhold til risikoen for at udløse bivirkninger (2, 24). Opdoseringsskemaer bør ikke være faste anvisninger, men bør tilpasses afhængig af patientens reaktion. Bivirkninger i opdoseringsfasen har relation til sygdommen, sværhedsgraden af sygdommen, allergenekstrakt (art, sammensætning og type), skemaet brugt under opdosering, topdosis og doseringsskridt (7, 28). Konventionel opdoseringsskemaer anvender én (sjældent 2) injektion ugentligt, indtil vedligeholdelsesdosis er nået. Fordelen ved dette er, at den langsomme induktion af immunologisk tolerance giver en lav hyppighed af bivirkninger sammenlignet med mere aggressive regimer, men omvendt på bekostning af et større tidsforbrug (induktionsregimer på uger er ikke usædvanlige) og dermed en risiko for lav compliance (30). Det ultimative alternativ til det konventionelle opdoseringsregime er rush immunterapi. Dette princip omfatter kontinuerlige injektioner med minutters intervaller, indtil topdosis er nået. Sådanne regimer kan være tidsbesparende eftersom vedligeholdelsesdosis normalt kan nås på 3 5 dage (31) visse skemaer har endog nået vedligeholdelsesdosis på 2 time. Ulempen er,

7 Et minimumskrav ved subcutan immunterapi bør være at en ansvarlig læge alltid er til stede når behandlingen udføres. at det ofte ikke er muligt at nå en passende vedligeholdelsesdosis, således at rushfasen kun udgør en beskeden del af opdoseringsfasen den resterende del må så gennemføres som en konventionel opdosering. Yderligere er risikoen for at udløse alvorlige bivirkninger høj, og derfor bør rush immunterapi kun udføres på hospitaliserede patienter (2). Kompromiset mellem disse 2 ekstremer er cluster immunterapi, som omfatter administration af 2 4 injektioner med 30 minutters interval givet ugentligt. Fordelen er en reduktion i tidsforbrug til at nå vedligeholdelsesdosis med kun en beskeden øget risiko for at udløse bivirkninger sammenlignet med konventionel immunterapi (2). Topdosis Den kliniske effekt er relateret til allergendosis (32, 33, 34). Ved gennemgang af tilgængelige data ser det ud til, at lavdosis immunterapi er uden effekt (35). I modsætning resulterer ekstrem højdosis immunterapi i en uacceptabel høj forekomst af bivirkninger (36). Moderatdosis behandling har en langsommere indsættende klinisk effekt, det vil sige at den maksimale effekt først nås efter 2 3 års behandling, men også med en mere acceptabel hyppighed af bivirkninger (37). Gennem de senere år er tendensen gået i retning af at administrere mere moderate doser i opdoseringsfasen for at minimere risikoen for at udløse anafylaktiske reaktioner (29, 24). Dosering og dosismodifikationer Vedligeholdelsesdosis bør være den højeste dosis, der ikke udløser bivirkninger, men som samtidig sikrer en klinisk effekt, det vil sige den optimale dosis (2, 31, 27). Baseret på et antal studier med bevist effekt, rangerer dosis mellem 5 µg og 20 µg major allergen (3). Vedligeholdelsesdosis kan være lavere end anbefalet af producenten, men kan også være højere. De opdoseringsskemaer, som producenten vedlægger, bør derfor kun bruges som grove retningslinier (2). Hos sensitive patienter må doseringen tilpasses individuelt, hvilket betyder lavere vedligeholdelsesdosis, gentagelse af doser, og/eller mindre stigningstakt. Stærkt følsomme patienter kan have behov for lavere startog topdosis. Der findes ikke et optimalt doseringsskema, da tolerancen afhænger af ikke-standardiserede patienter og mange faktorer som sygdom, subklinisk udsættelse for allergener, uspecifik hyperreaktivitet etc. (24). Den planlagte dosis bør justeres til enten en reduceret dosis, samme dosis som ved den forudgående injektion (det vil sige ingen stigning), eller udeladelse af dosis. Der findes guidelines omkring dosismodifikation (2, 24), men det er af kritisk betydning ikke at holde sig til generelle retningslinier, men snarere at tilpasse allergendosis i relation til den individuelle og obligatoriske vurdering af patienten, også omfattende graden af sensitivitet og den allergiske tilstand før hver injektion. Overordnet er patientens sikkerhed det vigtigste, og det kan tilrådes at reducere dosis, hvis man er i tvivl (2). Tabel 3a & 3b viser EAACI guidelines (24). Dosismodifikationer Udsæt injektionen hos patienter med luftvejsinfektioner eller anden betydende sygdom inden for de sidste 3 dage. Udsæt injektionen hos patienter med forværring af allergisymptomer eller øget behov for anti-allergiske farmaka på grund af udsættelse for allergen inden for de sidste 3 dage. Udsæt injektionen hos patienter med nedsat lungefunktion < 80% af personlig bedste værdi. Hos astmapatien- allergi i prakxsis 1/

8 IMMUNTERAPI Navn. Registreringsskema CPR-nr 15. februar 2007 Opdosering G Vedligeholdelsesbehandling G Produktnavn og -firma Normalt BT Allergen Habituelt PF REGISTRERING før injektion REGISTRERING efter 30 min REGISTRERING næste besøg Dato Dosisændring ** AH PF Batch nr Konc. Volumen Arm Tid Sign Straks reaktion Sen reaktion ** Patientens tilstand sidste 3 døgn Før inj. SQ/ml ml Tid for inj. Lokal hævelse Systemisk* reaktion Nej Ja Grad PF efter inj. Lokal hævelse Systemisk* reaktion Nej Ja Grad * Systemisk reaktion; ** Dosisændring; Udfyldelse af bilag ( Bemærkninger og for systemiske reaktioner grad 3 & 4 Systemisk reaktion registreringsbilag ): se forklaring på bagsiden af skema Antihistamin indtaget IMMUNTERAPI ** RETROSPEKTIV GRADERING AF SYSTEMISKE REAKTIONER 0 INGEN SYMPTOMER eller USPECIFIKKE SYMPTOMER I II III IV MILD SYSTEMISK REAKTION Symptomer: Lokaliseret urticaria, rhinitis eller mild astma (PF < 20% fald fra udgangsværdi) Behandling: Peroral antihistamin eller inhaleret -2-agonist MODERAT SYSTEMISK REAKTION Symptomer: Langsomt indsættende (> 15 min) generaliseret urticaria og/eller moderat astma (PF < 40% fald fra udgangsværdi) Behandling: Peroral antihistamin, kortikosteroid og/eller inhaleret -2-agonist (adrenalin er ikke administreret) ALVORLIG (IKKE-LIVSTRUENDE) SYSTEMISK REAKTION Symptomer: Hurtigt indsættende (< 15 min) generaliseret urticaria, angioødem, eller svær astma (PF > 40% fald fra udgangsværdi) Behandling: Parenteral kortikosteroid, antihistamin og/eller -2-agonist (adrenalin kan være administreret) ANAFYLAKTISK SHOCK Symptomer: Akut udløst reaktion med kløe, flushing, erytem, generaliseret urticaria, stridor (angioødem), akut astma, hypotension etc. Behandling: Adrenalin og intensiv behandling ** DOSISÆNDRING UDFYLDELSE VED SYSTEMISK REAKTION I Lokalreaktion ved forudgående injektion Ved systemisk reaktion af grad 3 eller 4 udfyldes registreringsbilag for systemisk reaktion. II Systemisk reaktion ved forudgående injektion Ved grad 3 & 4 konference om fortsat behandling. III Allergensæson eller pågående allergen-eksponering Ved grad 2 justeres dosis efter skema. Alle dosismodifikationer IV Overskridelse af tidsinterval og andre vigtige informationer beskrives i Bemærkninger. V Andet figur 1. For- og bagside af immunterapi registreringsskema, som graderer systematiske reaktioner og årsager til dosisreduktioner. 26 allergi i prakxsis 1/2008

9 Vedligeholdesesdosis bør være den højeste dosis, der ikke udløser bivirkninger og samtidig sikrer en klinisk effekt. ter bør lungefunktionen måles før hver injektion (peak flow er tilstrækkelig). Reducer den planlagte dosis, hvis intervallet mellem injektion-seancerne er overskredet. Graden af reduktion afhænger af overskridelsen og bør defineres i de lokale kliniske retningslinier. Reducer den planlagte allergendosis, hvis der har været en systemisk reaktion ved det forudgående besøg. Graden af reduktion afhænger af overskridelsen og bør defineres i de lokale kliniske retningslinier. I tilfælde af anafylaktisk shock eller andre livstruende reaktioner bør det overvejes omhyggeligt om subkutan immunterapi skal fortsætte (undtagen ved Hymenoptera insektgiftallergi, hvor systemiske reaktioner faktisk forstærker indikationen for immunterapi). Traditionelt har den sene lokale reaktion på injektionsstedet været anvendt til at styre allergen-doseringen ved den følgende allergenadministration. Flere studier har vist, at den sene lokale reaktion ved den forudgående injektion ikke kan relateres til en risiko for at udvikle en systemisk reaktion ved den følgende injektion (28). Dosering i allergensæson Det anbefales ikke at starte opdosering i allergensæsonen. Under allergensæsonen må injektioner ikke gives, hvis patienten har kliniske symptomer (24). Som en generel sikkerhedsforanstaltning er en rutine dosisreduktion i allergensæsonen ofte brugt, men hvis patienten er symptomfri, behøver dosis ikke at blive reduceret. Hos patienter med kliniske symptomer skal injektionen udelades, symptomatisk behandling startes (intensiveres), og en reduceret allergendosis gives, når patient er symptomfri. Monitoring Det primære mål for monitorering af immunterapi har relation til sikkerheden (2). Sikkerheds-monitoring sker for at reducere risikoen for immunterapiinducerede systemiske reaktioner, og omfatter vurdering af patienten før, efter og mellem injektionerne (2, 24, 25, 29). Sikkerhedsmonitoring kan omfatte mundtlig og skriftlig information og instruktioner, som involverer patienten i monitoreringen af immunterapi, med det formål at gøre patienten mere ansvarlig for sin egen sikkerhed. Det anbefales at bruge specielle skemaer til registrering af patientens aktuelle tilstand, mængden af allergen injiceret, lungefunktion og eventuelle bivirkninger (Figur 1a), så vel som en ensartet registrering af argumenter for dosisreduktion og gradering af bivirkninger (Figur 1b). Speciel opmærksomhed bør rettes mod reaktioner ved den forudgående injektion, forværring af den allergiske sygdom, og interkurrente infektioner. Hos patienter med astma også omfattende dem med allergisk rhinitis og samtidig astma er det vigtigt, at al regelmæssig astmamedicin fortsættes (2). Dette har speciel betydning på injektionsdagen. Hos astmatikere bør peak flow måles før og 30 minutter efter injektionen. Der bør ikke gives injektioner til patienter med peak flow under 80% af normal værdi. Ligeledes er der behov for særlig opmærksomhed, og injektionen bør udsættes, hvis der er tegn til en nuværende eller nylig virusinfektion, nylig allergenudsættelse, eller hvis patienten har glemt at indtage vanlig medicin. Det er kritisk vigtigt, at patienten forbliver i venterummet 30 minutter efter injektionen. Patienten skal instrueres om straks at informere personalet om allergi i prakxsis 1/

10 et hvilket som helst symptom, der fremkommer i observationsperioden. Injektionsstedet bør inspiceres, før patienten forlader klinikken. For at opnå brugbare informationer om hyppighed, sværhedsgrad, behandling og udfald af bivirkninger, anbefales det at anvende er registreringsskema. Et eksempel er vist i Figur 2a & 2b). Patienten bør informeres om at søge læge ved (alvorlige) senreaktioner. Patienten bør også instrueres i at undgå kraftig fysisk aktivitet og kontakt med relevante allergener (særlig kæledyr) på injektionsdagen. Astmapatienter bør medbringe deres astmamedicin, det vil sige inhalations ß2-agonist. Det anbefales at adskille allergeninjektioner fra andre vaccinationer for infektiøs sygdom med mindst en uge. Dato Patient Nr SYSTEMISK REAKTION REGISTRERINGS BILAG Immunterapi fase G Opdosering G Vedligeholdelsesbehandling Ekstrakttype G Alutard G Stallergenes Allergen Nr Batch skift G Ja G Nej Simultan behandling med andre allergener G Ja G Nej Aktuel dosis Forudgående allergen dosis.))2))-.))2))2))2))2))2))-.))2))2))2))2))2))- SQ-E/IR SQ-E/IR Tidspunkt.))2))2))2))2))2))- Interval fra sidste injektion Uger Injektion Nr denne dag.))2))-.))- SYGDOMME OG MEDICINSK BEHANDLING PÅ REAKTIONSTIDSPUNKTET Symptomer på infektion? G Ja G Nej LINISKESYMPTOMERVEDSYSTEMISKREAKTION SVÆRHEDSGRAD* SYMPTOM-DEBUT SYMPTOMERNES MIN EFTERINJ. VARIGHED G Urticaria 1 G 2 G 3 G min min G Rhinitis 1 G 2 G 3 G min min G Angioødem 1 G 2 G 3 G min min G Astma 1 G 2 G 3 G min min G Hypotension 1 G 2 G 3 G min min G Respirationsstop min min G Hjertestop min min G 1 G 2 G 3 G min min G 1 G 2 G 3 G min min * Anfør sværhedsgraden af symptomerne som 1) mild; 2) moderat; 3) alvorlig BEHANDLINGAFSYSTEMISKREAKTION DOSIS ADMINISTRATION MIN EFTER INJ. G Adrenalin po G im G iv G G Antihistamin po G im G iv G G Corticosteroid po G im G iv G G -2-agonist po G im G iv G G Teofyllin po G im G iv G G po G im G iv G G po G im G iv G.))2))- DEN SYSTEMISKEREAKTIONMEDFØRTE Hospitalsindlæggelse G Ja G Nej Antal dage? Intensivafsnit G Ja G Nej Følger for patienten G Ingen blivende G Rask, men med følger G Endnu ikke rask G Død Fortsættes immunterapi G Ja G Nej Kommentarer: Har patienten haft astma eller andre allergiske symptomer sidste 3 dage? G Ja G Nej Kommentarer: Har patienten været udsat for allergen i den sidste tid? G Ja G Nej Kommentarer: Behandling med ß-blokkere, NSAID, MAO-hæmmere? G Ja G Nej Kommentarer: Anden medicinsk behandling uden relation til allergisk sygdom? G Ja G Nej Kommentarer: Symptomer på anden sygdom? G Ja G Nej Kommentarer: Dato & signatur figur 2. For- og bagside af skema til registrering af systemiske reaktioner, som indeholder informationer om sværhedsgrad, starttidspunkt og varigheden af systemiske reaktioner, behandling, komplikationer og udfald. allergi i prakxsis 1/

11 Risikofaktorer ved immunterapi Risikoen for at udløse systemiske reaktioner afhænger af et antal faktorer. Kendskab til disse kan hjælpe til at undgå immunterapi hos højrisikopatienter. Astmatiske patienter er i en højrisikogruppe for systemiske reaktioner sammenlignet med rhinitispatienter. I et prospektivt immunterapistudie med 419 patienter (15), der fulgte EAACI s Immunotherapy Subcommittee retningslinier (2), var 84% af patienterne, som udviklede systemiske bivirkninger astmatikere (astmapatienter udgjorde 57% af studiepopulationen). Ved immunterapidødsfald er astma ligeledes identificeret som en risikofaktor (26), og risikoen øges yderligere, hvis astmapatienten er steroidafhængig, har været hospitaliseret for nylig, har haft behov for skadestuebesøg, har ustabil astma, eller har komplicerende kardiovascular sygdom(s) (2). Sværhedsgraden af astma er en nøglefaktor. Bousquet et al. (37) viste, at en lungefunktion vedvarende under 70% af forventet værdi hos patienten i optimal farmakoterapi, gav mange bivirkninger og yderligere medførte en dårlig klinisk effekt. Patientens alder er også af betydning i relation til hyppigheden af systemiske reaktioner. Børn under 5-års alderen har flere bivirkninger (38). Høj sensitivitet målt med hudtest eller RAST score er en risikofaktor for anafylaksi (39), hvorimod allergi overfor Hymenoptera insektgift ikke per se ser ud til at øge risikoen (26). Behandling i allergensæson er identificeret som en risikofaktor for anafylaksi (26), og derfor bør opdosering ikke gennemføres i sæsonen (2, 24). Behandling med -blokkere opfattes af visse som en risikofaktor, men risikoen er imidlertid ikke relateret til en øget risiko for at udløse systemiske reaktioner (40), men snarere at øge sværhedsgraden af en systemisk reaktion eller ved at reducere effekten af adrenergica brugt til at behandle den systemiske reaktion (41). Patienter med andre sygdomme eller tilstande, som komplicerer behandlingen af anafylaksi, så som symptomatisk coronar hjertesygdom og svær hypertension, har også en øget risiko for systemiske reaktioner, som kan ende fatalt (2). På trods af at mange læger anvender lokalreaktionen til at modificere dosis Immunterapi er potentielt farlig, En 30-minutters observationsperiode etter hver injektion er derfor viktig. (42), har kontrollerede studier vist, at størrelsen af lokalreaktionen ikke kan anvendes til at forudsige systemiske bivirkninger (7, 39). Bivirkninger ved immunterapi Når bivirkninger ved immunterapi skal vurderes, er det vigtigt at skelne mellem lokale og systemiske bivirkninger. De uundgåelige store lokalreaktioner, dvs. diffus hævelse, som kan vare en dag eller mere, kan være generende, men er på ingen måde farlige. Systemiske reaktioner er et hvilket som helst symptom, som ikke er på injektionsstedet. Systemiske bivirkninger kan variere fra fa nys til fulmint anafylaktisk shock og i værste fald døden. Sværhedsgraden har relation til, hvor hurtigt symptomerne udvikles efter injektionen. Kløe i håndflader, fodsåler eller på behårede kropsdele, og hurtigt indsættende erythem og urticaria, rhinitis eller astma, som opstår i løbet af minutter efter injektionen vil ofte progrediere til anafylaksi og kræver handling uden unødvendig forsinkelse. Systemisk reaktion inddeles i strakssystemiske reaktioner (optræder i løbet af 30 min) og sene systemiske reaktioner (debut > 30 min efter injektion). Et system til gradering af systemiske reaktioner, baseret på hvor hurtigt de indtræder og sværhedsgraden, er nyligt blevet anbefalet af EAACI (tabel 4) (24). Klassifikation af reaktionen, ud over type og sværhedsgrad, bør også omfatte, hvor hurtigt den kommer efter injektionen og hastigheden af den videre udvikling. I gradering af sværhedsgraden af symptomerne bør tidsfaktoren også medinddrages, således at hurtig behandling med adrenalin (og dermed behandling af symptomerne) bør medføre at reaktionen opfattes som en grad IV reaktion (anafylaksi), selv om patienten ikke udvikler manifest shock! Responset på behandlingen er også af betydning, det vil sige at sent udviklet angioødem eller generaliseret urticaria, som kun kræver minimal behandling, klassificeres som en grad II reaktion. Hyppighed af systemiske reaktioner Ud fra litteraturen er svære systemiske reaktioner sjældne ved rutine immunterapi. I en undersøgelse omfattende et stort antal patienter (20,000 patienter og 150,000 injektioner), Vervloet et al. (43) blev systemiske bivirkninger observeret efter 0.1% af injektionerne (155 patienter) inklusiv 2 tilfælde af anafylaktisk shock. På trods af at de fleste dødsfald skyldes manglende overholdelse af en række sikkerhedsregler og utilstrækkelig akutbehandling af den systemiske reaktion, bør de opfattes som en advarsel. Særligt hos astmapatienter er immunterapi med højpotente ekstrakter ikke uden risiko, og behandleren må være parat til umid- 30 allergi i prakxsis 3/2007

12 delbart at håndtere de begyndende tegn på anafylaktisk shock (44, 45). Omkring 60% af alle systemiske reaktioner ved rutine immunterapi har ikke nogen umiddelbar forklaring. De resterende kan inddeles i 27% ved skift af ampul og 14% forårsaget af fejl (ampul eller dosis) og manglende hensynstagen til for langt interval mellem injektionerne (43). Hyppigheden af systemiske bivirkninger i studier med eksperimentel højdosis immunterapi og accelererede opdoseringsregimer er høj, men denne risiko kan ikke overføres til standard immunterapi. De ikke-kritiske systemiske reaktioner (mild astma og rhinitis) observeres hyppigt og er i visse studier med aggressiv opdosering rapporteret efter 20% af injektionerne hos hovedparten af patienterne (36). En undersøgelse af rush immunterapi hos børn havde 100% systemiske reaktioner efter en dosis på 10, ,000 SQ-E/ml (46). De livstruende systemiske reaktioner (svær astma, angioødem og anafylaktisk shock) optræder sjældent i nyere studier, med hyppigheder varierende fra 0 til få procent (47, 48), men i visse studier op til 34% (37). Hyppigheden af systemiske bivirkninger har relation til opdoseringsregimet (med rush som værende mest farlig), og til højdosisregimer hos stærkt sensitive personer (27). Når retningslinierne fra EAACI Immunotherapy Position Paper (2) følges, blev der observeret systemiske reaktioner hos 5% af patienterne (ved 9500 injektioner blev der ikke observeret anafylaktisk shock eller livstruende reaktioner) (49). Selv hos gravide synes immunterapi for allergisk sygdom at være sikker (50). På trods af at fatale reaktioner ved immunterapi er sjældne, er det fuldstændigt tabel 4. Klassifikation af systemiske reaktioner. uacceptabelt at udsætte patienter med beskedne symptomer for risikoen for anafylaksi og måske døden. Præcise retningslinier omkring akutudstyr og uddannet personale så vel som observationsperioden efter injektion og dosistilpasning er kritisk for at reducere risikoen til et minimum (2, 24, 25). 0 INGEN SYMPTOMER eller USPECIFIKKE SYMPTOMER I MILD systemisk reaktion Symptomer: Lokaliseret urticaria, rhinitis eller mild astma (PF < 20% fald fra udgangsværdien) II MODERAT systemisk reaktion Symptomer: Langsomt indsættende (> 15 min) generaliseret urticaria og/eller moderat astma (PF < 40% fald fra udgangsværdien) III SVÆR (IKKE LIVSTRUENDE) systemisk reaktion Symptomer: Hurtigt indsættende (< 15 min) generaliseret urticaria, angioødem, eller svær astma (PF > 40% fald fra udgangsværdien) IV Anafylaktisk SHOCK Symptomer: Hurtigt indsættende reaktion med kløe, flushing, erythem, generaliseret urticaria, stridor (angioødem), akut astma, hypotension osv. Forebyggelse og behandling af bivirkninger Forebyggelse af bivirkninger For at minimere risikoen for bivirkninger skal patienten vurderes omhyggeligt, og en passende dosis besluttes, før injektionen gives. Særlig opmærksomhed skal rettes ved mistanke om øget udsættelse for relevante allergener, nylig virus eller bakteriel infektion, indtagelse af farmaka, der øger risikoen ved immunterapi (særligt hos astmapatienter), nylig episode med anstrengelsesudløst astma og øget behov for antiallergiske farmaka. Det anbefales at fortsætte brugen af antiallergiske farmaka, indtil klinisk effekt er opnået. Alle midler skal bruges for at undgå fejltagelser om patienter, allergenekstrakter, allergen koncentration og volumen injiceret (2, 24). Visse centre anvender profylaktisk antihistamin forud for injektion for at reducere antal og sværhedsgrad af bivirkninger. En undersøgelse af forbehandling med terfenadine hos honningbi-allergiske patienter viste en reduktion i kutane symptomer, men ingen reduktion i de mere alvorlige respiratoriske og kardiovasculære symptomer (51). I et placebokontrolleret, dobbelt-blindet studie (52) reducerede forbehandling med loratidine antallet af patienter med systemiske bivirkninger med mere end 50%, og viste også en signifikant reduktion i sværhedsgraden af systemiske reaktioner. En yderligere fordel af antihistaminforbehandling var en formindsket hyppighed af dosisreduktioner og dermed en reduktion i antallet af injektioner for at nå vedligeholdelsesdosis. Fordelen ved antihistaminforbehandling i rutine immunterapi kræver yderligere vurdering for at kunne anbefales til almindelig brug. Behandling af milde til moderat svære bivirkninger Milde bivirkninger omfatter lokal hævelse, mild urticaria eller rhinitis, og disse symptomer kræver enten ingen eller behandling med orale antihistaminer. Store lokale hævelser kan med succes behandles med ispakninger eller lokale glucokortikosteroider. I tilfælde af hurtigt indsættende mild til moderat svær bronkial obstruktion, særlig når det forekommer hos patienter behandlet med depotekstrakter, anbefales det ikke kun at bruge ß-2-agonister, men at supplere med orale korticosteroider for at forebygge sene reaktioner. I tilfælde af svær bronkial obstruktion (FEV 1 < 50% af normal værdi) foretrækker nogle at bruge adrenalin givet som inhalation. Patienter med urticaria bør observeres omhyggeligt, da dette kan være et tidligt varsel om en truende mere alvorlig reaktion (2). Behandling af alvorlig reaktion Anafylaktiske reaktioner kan udvikle sig hurtigt og ende fatalt i løbet af minutter (26). De tidlige tegn og symptomer på anafylaksi omfatter kløe i håndflader og fodsåler, kraftig erythem på huden, konjunctival injektion, og hoste. Angioødem, larynxsødem, svær astma, hypotension og shock kan følge hurtigt. Intramuskulær adrenalin bør straks injiceres, og patienten bør ligge ned. En intravenøs adgang bør etableres, og oxygen og intravenøs væske administeres hurtigt. Steroider og antihistamin bør gives, og antiastmatiske farmaka kan også være nødvendig Hos visse patienter kan lokal injektion af adrenalin på injektionsstedet kombineret med en tourniquet være til hjælp. Ved svær anafylaktisk reaktion kan yderligere doser af adrenalin være indiceret. Hvis der er dårlig perifer cirkulation og manglende respons på intramuskulær adrenalin, kan det blive nødvendigt med intravenøs injektion af fortyndet adrenalin. Patienten bør observeres på et hospital i mindst 24 timer på grund af risikoen for en forsinket anafylaktisk reaktion. allergi i prakxsis 3/