PRODUKTRESUMÉ for. Cilest, tabletter. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Norgestimat 250 mikrogram + ethinylestradiol 35 mikrogram

Transkript

1 12. februar 2014 PRODUKTRESUMÉ for Cilest, tabletter 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Cilest 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Norgestimat 250 mikrogram + ethinylestradiol 35 mikrogram Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Svangerskabsforebyggelse. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne: 1 tablet daglig i 21 dage, derefter 7 dages pause. Tabletterne bør tages på omtrent samme tid på dagen hver dag. 2-4 dage efter den sidste tablet begynder typisk en menstruationslignende blødning. Uanset om der kommer en blødning eller ej, påbegyndes en ny 21 dages behandling efter de 7 behandlingsfri dage. Ved den første behandlingscyklus skal behandlingen påbegyndes den første dag i menstruationscyklen. Forholdsregler ved glemt indtagelse: En glemt tablet indtages straks. Hvis der er glemt flere tabletter indtages kun den sidst glemte tablet. Hvis der er forløbet mere end 12 timer, er den svangerskabsforebyggende effekt usikker de næste 7 dage. Tabletindtagelsen forsætter herefter, men hvis der er færre end 7 tabletter tilbage af periodens tabletter, overspringes pausen, og der fortsættes med en ny periodes tabletter. Ældre Dette lægemiddel er ikke indiceret til anvendelse hos postmenopausale kvinder Cilest,+tabletter (var 25) Side 1 af 14

2 4.3 Kontraindikationer Orale kombinations-præventionsmidler (COC) bør ikke anvendes, hvor en af nedennævnte lidelser er til stede. Hvis en sådan tilstand skulle opstå for første gang, mens der tages orale præventionsmidler, skal den orale prævention omgående seponeres. Tromboflebitis eller tromboemboliske lidelser Venøs tromboemboli eller venøs tromboemboli i anamnesen (dyb venetrombose, lungeemboli) med eller uden risikofaktorer (se afsnit 4.4). Arteriel tromboemboli eller arteriel tromboemboli i anamnesen, specielt myokardieinfarkt, cerebrovaskulære lidelser (se afsnit 4.4). Betydelige eller adskillige risikofaktorer for venøs eller arteriel trombose (se afsnit 4.4). Kendte og erhvervede trombofile tilstande (se afsnit 4.4) Tidligere prodromale symptomer på trombose (f.eks. forbigående cerebral iskæmi, angina pectoris). Kardiovaskulære lidelser, dvs. hjertelidelser, valvulopati, arrytmiske forstyrrelser. Hjerteklaplidelser med komplikationer Vedvarende blodtryksværdier 160 mm Hg systolisk eller 100 mm Hg diastolisk. Diabetes kompliceret ved mikro- eller makro-angiopati. Nuværende eller tidligere pancreatitis hvis det er forbundet med alvorlig hypertriglyceridæmi. Kendte eller mistænkte - østrogen afhængige maligne sygdomme i bryster eller kønsorganer. Alvorlige eller nylige leverlidelser, så længe leverfunktionstests ikke er normaliseret. Aktuelle eller tidligere benigne eller maligne levertumorer. Endometriehyperplasi Udiagnosticeret vaginal blødning. Migræne i anamnesen med fokale neurologiske symptomer. Kendt eller mistænkt graviditet Staseikterus under graviditet eller ikterus i forbindelse med tidligere brug af p-piller Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer eller et eller flere af hjælpestofferne 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Vurdering og undersøgelse forud for start på kombinerede orale præventionsmidler Før start på eller genoptagelse af behandling med orale præventionsmidler skal der indhentes en komplet personlig og familiemæssig anamnese, og graviditet skal udelukkes. Blodtrykket skal måles, og der skal foretages en helbredsundersøgelse, hvis det er klinisk indiceret i overensstemmelse med kontraindikationer (se afsnit 4.3) og advarsler (se Advarsler i dette afsnit). Kvinden skal pålægges nøje at gennemlæse indlægssedlen og følge de givne råd. Hyppigheden og arten af yderligere jævnlige kontroller skal være baseret på etablerede praksisretningslinjer og tilpasses til den enkelte kvinde. Advarsler Kvinden bør vejledes om, at p-piller ikke beskytter mod HIV-infektion (AIDS) eller andre seksuelt overførte sygdomme. Alle kvinder, der anvender orale præventionsmidler bør kraftigt opfordres til ikke at ryge. Andre præventionsmidler bør overvejes for de kvinder over 35 år, som ryger. Skulle en af nedennævnte risikofaktorer være til stede hos en enkelt kvinde, bør fordelene ved anvendelse af orale kombinationspræventionsmidler vægtes imod de mulige risici i hvert enkelt tilfælde og drøftes med kvinden, før der indledes behandling med kombinati Cilest,+tabletter (var 25) Side 2 af 14

3 ons-præventionsmiddel. I tilfælde af forværring, udvidelse eller første forekomst af nogen af disse lidelser eller risikofaktorer skal kvinden tilrådes at kontakte sin læge. Lægen skal derefter beslutte, om anvendelse af oral prævention skal seponeres. 1. Rygning og alder Cigaretrygning øger risikoen for alvorlige kardiovaskulære hændelser hos kvinder i behandling med orale kombinationspræventionsmidler. Denne risiko tiltager med alderen, især hos kvinder over 35 år, samt med antallet af cigaretter. Derfor bør orale kombinationspræventionsmidler, herunder Cilest, ikke anvendes af kvinder, som ryger og er fyldt 35 år 2. Kredsløbslidelser Brugen af et peroralt kontraceptivum (p-piller) af kombinationstypen medfører en øget risiko for venøs tromboemboli (VTE). Den øgede risiko er størst i det allerførste år, hvor en kvinde bruger p-piller af denne type. Den øgede risiko er imidlertid mindre end den risiko for VTE, der er forbundet med en graviditet, og som er af størrelsesordenen 60 tilfælde per graviditeter. VTE er dødeligt forløbende i 1-2% af tilfældene. Den omtrentlige forekomst af VTE hos brugere af orale præventionsmidler med lavt østrogenindhold (< 50 μg ethinylestradiol) er ca. 20 tilfælde pr kvindeår sammenlignet med 5-10 tilfælde pr kvindeår hos ikke-brugere. Det vides ikke, hvordan Cilest påvirker risikoen for VTE sammenlignet med andre kombinations p-piller. I epidemiologiske studier er brug af orale kombinationspræventionsmidler også sat i forbindelse med en øget risiko for arteriel tromboemboli. Risikoen for at udvikle venøs tromboemboli øges med: Stigende alder. En positiv arvelig disposition (dvs. venøs tromboemboli hos søskende eller forældre i relativt ung alder). Hvis der er mistanke om en arvelig disposition, bør kvinden henvises til en specialist, før der træffes beslutning om anvendelse af oral prævention. Obesitas (body mass index (bmi) over 30 kg/m²). Øget immobilisering, større kirurgisk indgreb, ethvert indgreb på benene eller større traume. I sådanne tilfælde anbefales det at seponere behandlingen med oral prævention (i tilfælde af elektiv kirurgi mindst 4 uger før operationen) og ikke genoptage behandlingen før to uger efter komplet rehabilitering. Der er ingen konsensus vedrørende varikøse veners og overfladisk tromboflebitis' eventuelle rolle i forbindelse med varikøse vener og overfladisk venøs tromboemboli. Risikoen for arterielle trombo-embolitilfælde øges ved: Stigende alder. Rygning (ved kraftigere rygning og stigende alder øges risikoen yderligere, især hos kvinder over 35 år). Dyslipoproteinæmi. Obesitas (body mass index (bmi) over 30 kg/m². Hypertension (vedvarende blodtryksværdier >140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk). Hjerteklaplidelser. Atrieflimmer Cilest,+tabletter (var 25) Side 3 af 14

4 Tilsvarende problemer i familiens sygehistorie (dvs. arteriel trombose hos søskende eller forælder i relativt ung alder). Hvis der er mistanke om en arvelig disposition bør kvinden henvises til en specialist for rådgivning, før der træffes beslutning om anvendelse af hormonel prævention. Behandlingen bør seponeres ved forekomst af tromboemboliske komplikationer eller mistanke herom. Forekomst af én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for henholdsvis venøs eller arteriel sygdom kan også føre til kontraindikation. Symptomer på venøs eller arteriel trombose kan omfatte: Unilaterale bensmerter og/eller hævelse. Pludselige alvorlige smerter i brystet med eller uden udstråling i venstre arm. Pludselig stakåndethed. Pludseligt opstående hoste. Eventuel usædvanlig, alvorlig, længerevarende hovedpine. Pludseligt delvist eller totalt tab af synet. Diplopia. Sløret tale eller afasi. Vertigo. Kollaps med eller uden fokalt anfald. Svækkelse eller meget udtalt følelsesløshed, som pludselig påvirker den ene side eller en del af kroppen. Motoriske forstyrrelser. Skærende smerter i underlivet. Den øgede risiko for tromboemboli i puerperium skal tages i betragtning. Andre medicinske tilstande, der har været forbundet med kredsløbsproblemer, omfatter diabetes mellitus, systemisk lupus erytematosus, hæmolytisk uræmisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa) og seglcelleanæmi. En øget frekvens eller grad af migræne under anvendelse af oral prævention (som kan være prodrom for en cerebrovaskulær blødning) kan føre til overvejelse af umiddelbar seponering af oral prævention. Biokemiske faktorer, som kan være tegn på arvelig disposition eller erhvervet disposition for vene eller arterietrombose, omfatter aktiveret C-protein (APC-) resistens, Faktor V Leiden-mutation, hyperhomocysteinæmia, antitrombin-iii mangel, C-protein mangel, S- protein mangel, antifosfolipid-antistoffer (anticardiolipinantistoffer, lupus-antikoagulant) og dyslipoproteinæmi. 3. Tumorer: Cervikal cancer I visse epidemiologiske forsøg er der rapporteret en øget risiko for cervikal cancer hos langtidsbrugere af oral prævention, men det er stadig ikke klart, i hvor høj grad dette resultat kan være påvirket af virkninger af seksuel adfærd og andre faktorer, så som Human papillomavirus (HPV) Cilest,+tabletter (var 25) Side 4 af 14

5 Brystcancer En meta-analyse fra 54 epidemiologiske undersøgelser har vist, at kvinder, der anvender oral prævention af kombinationstypen har en let forøget risiko (RR=1.24) for at få diagnosticeret brystcancer. Den forhøjede risiko mindskedes gradvist i løbet af 10 år efter ophør med brug af oral prævention. Da brystcancer er sjælden hos kvinder under 40 år, er det forhøjede antal af brystcancer-diagnoser hos aktuelle og tidligere brugere af oral prævention lille i forhold til risikoen for brystcancer i deres samlede levetid. Disse undersøgelser beviser intet vedrørende kausale sammenhænge. Det observerede mønster af en øget risiko kan være forårsaget af en tidligere diagnosticering af brystcancer hos brugere af oral prævention, de biologiske virkninger af oral prævention eller en kombination af begge. Brystcancer diagnosticeret hos aktuelle og tidligere brugere synes at være mindre fremskreden end hos kvinder, der aldrig har brugt p-piller. Levertumorer I sjældne tilfælde er der indberettet godartede og ondartede levertumorer hos brugere af orale præventionsmidler af kombinationstypen. Disse tumorer har i isolerede tilfælde ført til livstruende intra-abdominale blødninger. En levertumor skal tages i betragtning som en differential-diagnose, hvis der forekommer alvorlige smerter i det øvre abdomen, hvis der forekommer hepatomegali eller hvis der er tegn på intra-abdominal blødning hos kvinder, der anvender oral prævention. 4. Andre forhold Kvinder med hypertriglyceridæmi eller som har det i familiens sygehistorie, kan være udsat for øget risiko for pankreatitis ved anvendelse af orale præventionsmidler. Ved akut eller kronisk nedsat leverfunktion bør præparatet seponeres, indtil leverfunktionsværdierne normaliseres. Efter hepatitis uanset type bør oral kombinationsprævention (COC) ikke administreres, før der er gået mindst tre måneder efter normalisering af leverfunktionsværdierne. Recidiverende staseikterus, som debuterede under graviditet eller tidligere brug af kønssteroider, kan nødvendiggøre seponering af COC. Steroide hormoner kan metaboliseres dårligt hos patienter med nyreinsufficiens. Der er en teoretisk mulighed for at sygdomme i galdeblæren, herunder betændelse i galdeblæren og galdesten, kan forårsages af orale præventionsmidler. Kvinder med hyperlipidæmi bør monitoreres nøje, hvis de vælger at anvende COC. Selv om mindre stigninger i blodtrykket (BT) er rapporteret hos nogle kvinder, der anvender p-piller, er klinisk væsentlige blodtryksstigninger sjældne. Hvis der opstår en væsentlig vedvarende forhøjelse af blodtrykket ( 160 mm Hg systolisk eller 100 mm Hg diastolisk BT) under behandling med orale præventionsmidler og denne ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt, bør disse præventionsmidler seponeres, og hypertensionen behandles. Generelt skal kvinder, der udvikler hypertension, under behandling med orale præventionsmidler, skifte til ikke-hormonal prævention. Hvis andre præventionsmetoder ikke er egnede, kan hormonal prævention fortsættes, kombineret med antihypertensiv behandling. Regelmæssig overvågning af BT under hormonal præventionsbehandling anbefales. Det orale præventionsmiddel kan genoptages, hvis det er aktuelt, når normotensive værdier er opnået med antihypertensiv behandling. Det er rapporteret, at følgende tilstande kan forekomme eller blive forværret ved såvel graviditet som anvendelse af orale præventionsmidler, men evidensen af en forbindelse med anvendelse af orale præventionsmidler er ikke sikker. Gulsot og/eller pruritus i forbindelse med cholestasis; udvikling af galdesten; porfyri; systemisk erytematosus; Cilest,+tabletter (var 25) Side 5 af 14

6 hæmolytisk uræmisk syndrom; Sydenham s chorea; herpes gestationis; nedsat hørelse som følge af otosklerose. Hos kvinder med arveligt angioødem kan orale præventionsmidler fremkalde eller forværre symptomer på angioødem Orale præventionsmidler kan påvirke den perifere insulinresistens og glukosetoleran cen. Diabetikere bør derfor nøje monitoreres under anvendelse af orale præventions midler. Crohns sygdom og colitis ulcerosa har været tilskrevet anvendelse af orale præventionsmidler af kombinationstypen. Chloasma kan forekomme, specielt hos kvinder med chloasma gravidarum i anamnesen. Kvinder med tendens til chloasma bør undgå eksponering for sollys eller ultraviolet stråling, når de anvender orale præventionsmidler. Patienter i behandling med Cilest bør ikke samtidig anvende produkter / naturmedicin, der indeholder Hypericum perforatum (prikbladet perikum), da der er risiko for, at dette reducerer plasmakoncentrationerne med nedsat klinisk effekt af Cilest til følge. (se 4.5 Interaktioner). Cilest indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactose malabsorption. Reduceret effektivitet Effekten af p-piller kan reduceres i tilfælde af oversprungne tabletter, opkastning eller samtidig indtagelse af andre lægemidler (se afsnit 4.5). Reduceret cykluskontrol Ved alle orale præventionsmidler af kombinationstypen kan der forekomme uregelmæssige blødninger (pletblødning og gennembrudsblødning), især i de første måneder. Derfor bør evaluering af eventuelle uregelmæssige blødninger tages i betragtning efter en tilvænningsperiode på cirka 3 cykler. Hvis de uregelmæssige blødninger forekommer efter tidligere regelmæssige cykler, bør man tage højde for non-hormonale årsager og egnede diagnostiske foranstaltninger er indiceret for at udelukke maligne forekomster eller graviditet. Sommetider vil der slet ikke forekomme nogen pauseblødning under den tabletfrie periode. Hvis pillerne er blevet taget, som det er beskrevet i afsnit 4.2, er det usandsynligt, at kvinden er gravid. Men hvis p-pillerne ikke er blevet taget i overensstemmelse med vejledningen forud for den første udeblevne ophørsblødning, eller hvis to ophørsblødninger er udeblevet, skal graviditet udelukkes, før der fortsættes med p-pillerne. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Ændringer i effekten af svangerskabsforebyggelse i forbindelse med co-administrering af anden medicin: Hvis en kvinde, der tager hormonal prævention, bruger lægemidler eller naturlægemidler, der indeholder enzymer, inklusiv CYP3A4, der metaboliserer præventionshormonet, skal hun instrueres i at bruge yderligere prævention eller en anden form for prævention. Lægemidler eller naturlægemidler der inducerer disse enzymer kan nedsætte plasmakoncentrati Cilest,+tabletter (var 25) Side 6 af 14

7 onen af præventionshormonet og nedsætte effekten af den hormonale prævention eller give øget gennembrudsblødning. Nogle af de lægemidler eller naturlægemidler der kan nedsætte effekten af den hormonale prævention inkluderer: visse antiepileptika (f.eks. carbamazepin, eslicarbazepinacetat, felbamat, oxcarbazepin, phenytoin, rufinamid, topiramat) (fos)aprepitant barbiturater bosentan colesevelam (se nedenfor) griseofulvin visse (kombinationer af) HIVproteasehæmmere (f.eks. nelfinavir, ritonavir, ritonavirboostede proteasehæmmere) modafinil visse non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (f.eks. nevirapin) rifampicin og rifabutin perikon Colesevelam: Det er påvist, at colesevelam i kombination med orale kombinationspræventionsmidler signifikant mindsker AUC (areal under plasmakoncentration/tid-kurven) af ethinylestradiol hvilket tyder på nedsat biotilgængelighed. Når præventionsmidlet blev indtaget 4 timer før colesevelam, sås ingen interaktion. Behandling: Kvinder, der behandles med et af disse lægemidler, bør midlertidigt supplere med anden prævention baseret på barrieremetode eller vælge en anden form for prævention. Hvad angår mikrosomale enzyminducerende lægemidler, skal der altid anvendes barrieremetode under samtidig lægemiddeladministration og i 28 dage efter endt behandling. I tilfælde af langtidsbehandling med mikrosomale enzyminducerende lægemidler bør det overvejes at vælge en anden præventionsmetode. Kvinder, der er i antibiotikabehandling (undtagen rifampicin og griseofulvin, der også virker som mikrosomale enzyminducerende lægemidler) bør anvende barrieremetode indtil 7 dage efter endt behandling. Hvis en kvinde anvender barrieremetoden i længere tid, end p-pillerne i COC-pakningen rækker til, skal kvinden tage hul på den næste COC-pakning med p-piller uden den sædvanlige tabletfrie periode. Øgning i plasmahormonniveau i forbindelse med co-administrerede lægemidler: Nogle lægemidler samt grapefrugtjuice kan øge plasmaniveauet af ethinylestradiol, hvis det bliver taget samtidig. Eksempler inkluderer: acetaminophen ascorbinsyre CYP3A4 hæmmere (inklusiv itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol og grapefrugtjuice) etoricoxib visse HIVproteasehæmmere (f.eks. atazanavir, indinavir) HMG-CoA reduktasehæmmere (inklusiv atorvastatin og rosuvastatin) visse non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (f.eks. etravirin) Ændring i plasmaniveau af co-administrerede lægemidler: Cilest,+tabletter (var 25) Side 7 af 14

8 Kombination af hormonal prævention kan også påvirke farmakokinetikken af andre lægemidler, hvis disse tages samtidigt. Eksempler på lægemidler hvis plasmaniveau kan øges (pga. CYP hæmning) inkluderer: cyclosporin omeprazol prednisolon selegilin theophyllin tizanidin- (se nedenfor) voriconazol Eksempler på lægemidler hvis plasmaniveau kan nedsættes (pga. induktion af glucuronidation) inkluderer: acetaminofen clofibrinsyre lamotrigin (se nedenfor) morfin salicylsyre temazepam Lamotrigin Kombineret hormonal prævention har vist sig at nedsætte plasmakoncentrationen af lamotrigin signifikant, hvis det co-administreres, formentlig pga. induktion af lamotrigin- glucuronidation. Dette kan reducere anfaldskontrol, hvorfor dosisjustering af lamotrigin kan være nødvendig. Lægen rådes til at konsultere ordineringsinformationen for alle samtidigt indgivne lægemidler for at få yderligere information om interaktioner med hormonal prævention eller potentialet for enzym ændring og et muligt behov for dosisjusteringer. Tizanidin Perorale antikonceptiva kan forstærke blodtryksnedsættende effekt af tizanidin pga. hæmning af tizanidins omsætning i CYP1A2. Der bør udvises forsigtighed ved udskrivning til p-pille brugere. Pga. tizanidins snævre terapeutiske interval. Levothyroxin Østrogen-terapi kan medføre reduktion af frit thyroxin samt øgning af TSH hos hypothyroide kvinder i behandling med levothyroxin. Kombinationen kan anvendes med dosisjustering. Laboratorieprøver Brugen af kontraceptive steroider kan have indvirkning på resultaterne af visse laboratorieprøver, inklusiv biokemiske parametre for lever-, thyreoidea-, binyre- og nyrefunktionen; plasmaniveauerne for (transport)-proteiner, f.eks. kortikosteroid-bindende globulin og lipid/lipoprotein fraktioner; parametrene for kulhydratmetabolismen og parametrene for koagulationen og fibrinolysen. Ændringer forbliver sædvanligvis indenfor det normale laboratorieområde Cilest,+tabletter (var 25) Side 8 af 14

9 Serumkoncentrationen af folat kan blive nedsat ved brug af orale kontraceptiva. Det kan have klinisk betydning, hvis en kvinde bliver gravid kort tid efter, at hun holder op med at tage orale kontraceptiva. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Cilest er kontraindiceret under graviditet. Epidemiologiske forsøg viser ingen risiko for fødselsdefekter hos børn af kvinder, som anvendte oral antikonception før graviditeten. Hovedparten af de nyere forsøg viste heller ingen teratogen virkning, især hvad angår anomali i hjerte og ekstremitetsdefekter, hvis midlet blev taget ved et uheld under den tidligste del af graviditeten. Amning: Bør ikke anvendes. Svangerskabsforebyggende steroider og/eller deres metabolitter kan blive udskilt i modermælken. Desuden kan kombinationspræparater indtaget efter fødslen forstyrre amningen ved at give nedsat mængde og kvalitet i modermælken. Brugen af p-piller bør derfor generelt ikke anbefales, før den ammende moder har afvænnet barnet fuldstændigt. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Cilest påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Cilests sikkerhed blev vurderet hos raske, fertile kvinder, som deltog i 5 kliniske forsøg (2 randomiserede, aktivt-kontrollerede forsøg og 3 åbne, ukontrollerede forsøg), og som fik mindst 1 dosis Cilest som kontraception. I tre forsøg blev forsøgspersonerne fulgt i op til 24 cykler og i de andre to forsøg i op til 12 cykler. I disse forsøg blev følgende bivirkninger identificeret efter åben udspørgen eller bestemmelse af blødningsmønster eller cykluskarakteristika, og hyppigheden kunne kun bestemmes i henhold til behandlingsserie (pr. cyklus) og ikke generelt: kvalme, mave-tarmsymptomer (indberettet som kvalme eller opkastning), opkastning, dysmenorrhoea, metrorrhagi, abnorm bortfaldsblødning, amenorrhoea og diarre (diarre blev erkendt som bivirkning i en gennemgang af bivirkninger efter markedsføringen). I et andet ukontrolleret forsøg (n=8,331) blev bivirkningerne kun indberettet på en cyklus til cyklus basis, og de blev kun inkluderet i beregningen af bivirkningshyppigheden pr. cyklus. De poolede hyppigheder for cyklus 1, 3, 6, 12 og 24 for de bivirkninger, som blev beregnet på en cyklus til cyklus basis, blev beregnet, og den højeste cyklushyppighed (cyklus 1 for alle bivirkninger bortset fra opkastning og diarre) blev præsenteret og brugt til at henføre bivirkningerne til en hyppighedskategori. På grundlag af poolede sikkerhedsdata fra disse kliniske forsøg var de mest almindeligt indberettede bivirkninger (dvs. en hyppighed 5 %) hovedpine (27,9 %), infektion af vagina (7,5 %), genitialt udflåd (6,0 %) og brystsmerter (5,7 %). Alle bivirkninger (bortset fra amenorrhoea), som blev indberettet på en cyklus til cyklus basis forekom meget almindeligt ( 10 %) i cyklus 1 (dysmenorrhoea: 40,4 %, kvalme: 29,1 %, metrorrhagi: 26,3 %, mave-tarmsymptomer (indberettet som kvalme eller opkastning): 24,6 %, abnorm bortfaldsblødning: 16,9 % og opkastning: 7,0 %). Med undtagelse af opkastning og dysmenorrhoea var hyppigheden af disse bivirkninger højest i cyklus 1, og den aftog med tiden i de senere behandlingsserier (baseret på hyppighedsdata fra cyklus 1, 3, 6, 12 og 24). Hyppigheden af opkastning steg i nogle senere cykler, hvorimod hyppigheden af dys Cilest,+tabletter (var 25) Side 9 af 14

10 Systemorganklasse menorrhoea forblev relativ stabil med en svag aftagen med tiden. De mest almindeligt indberettede bivirkninger (hyppighed 5 %), som blev erkendt efter markedsføringen af norgestimat- og ethinylestradioltabletter (hyppighed fra poolede data fra kliniske forsøg) var diarre (11,8 %) og rygsmerter (5,4 % 1 ). Hyppigheden af diarre i de kliniske forsøg blev indberettet på en cyklus til cyklus basis, og derfor blev tildelingen af hyppighedskategori baseret på den højeste cyklushyppighed (cyklus 12). Tabel A viser alle bivirkninger, som er indberettet efter brug af Cilest i de kliniske forsøg eller efter markedsføringen af norgestimat- og ethinylestradioltabletter, herunder de bivirkninger, som er nævnt ovenfor. De anførte hyppighedskategorier er defineret som følger: Meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100), sjælden ( 1/ til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ukendt (kan ikke beregnes ud fra de foreliggende data). 1 Denne beregnede hyppighedsværdi kan være lidt højere end den aktuelle hyppighed, fordi mere end en hændelse fra det samme forsøg blev kodet til den samme foretrukne term i MedDRA-systemet, dvs. til rygsmerter. Det er muligt, at den samme forsøgsperson har indberettet mere end en hændelse, som er blevet kodet til samme term, og som derfor er blevet talt med mere end én gang for den foretrukne term rygsmerter. Tabel A: Infektioner og parasitære sygdomme Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl.cyster og polypper) Meget almindelig ( 1/10) Bivirkninger Almindelig ( 1/100 til <1/10) urinvejsinfektion, vaginal infektion Bivirkninger Hyppighedskategori Ikke almindelig ( 1/1,000 til <1/100) Cervixdysplasi Sjælden ( 1/10,000 til <1/1,000) Cyster i brystet Ukendt 1 Brystcancer 1, leveradenom 1, benigne neoplasmer i brystet 1, fokal nodulær hyperplasi 1, fibroadenom i brystet 1 Immunsystemet Hypersensitivitet Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Øjne Hovedpine Væskeretention Depression, nervøsitet, humørændringer, insomni Migræne, svimmelhed Vægtsvingninger, nedsat appetit, øget appetit Angst, libidoforstyrrelser Synkope, paræstesier Nedsat syn, tørre øjne Appetitforstyrrelser Dyslipidæmi Cerebrovaskulære tilfælde 1, kramper Retinal vaskulær trombose 1, intolerans overfor kontaktlinser Øre og labyrint Vertigo Hjerte Palpitationer Takykardi Myokardieinfarkt 1 Vaskulære sygdomme Trombose 1, hypertension, hedeture Arteriel tromboemboli, dyb venetrombose Cilest,+tabletter (var 25) Side 10 af 14

11 Luftveje, thorax og mediastinum Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrations stedet Meget almindelig ( 1/10) Systemorganklasse Mave-tarmkanalen Gastrointestinale symptomer 2,3 opkastning 4 diarre 4, kvalme 3 Dysmenorrhoea 3, Metrorrhagi 3, abnorm bortfaldsblødning 3 Almindelig ( 1/100 til <1/10) Gastrointestinale smerter, mavesmerter, oppustethed, obstipation, flatulens Acne, udslæt Muskelkramper, smerter i ekstremiteterne, rygsmerter Amenorrhoea 3, genitalt udflåd, brystsmerter Brystsmerter, ødemer, asteniske tilstande 5 Bivirkninger Hyppighedskategori Ikke almindelig ( 1/1,000 til <1/100) Sjælden ( 1/10,000 til <1/1,000) Ukendt 1 Dyspnø Lungeemboli 1 Alopeci, hirsutisme, urticaria, pruritus, erytem, misfarv-ning af huden Myalgier Undersøgelser Vægtøgning Vægttab Pancreatitis Hepatitis 1 Hyperhidrose, fotosensitivitetsreaktioner Brystudflåd, forstørrelse af brystet, ovariecyster, vulvovagi- Vaginalt udflåd nal tørhed Angioødem, erythema nodosum, nattesved Hæmmet laktation 1 Se pkt. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og tilsvarende underapunkter. 2 Indberettet som kvalme og opkastning. 3 Bivirkningshyppighed indberettet pr. cyklus. Hyppighedskategorien er baseret på den højeste poolede hyppighed i behandlingsserie 1. 4 Bivirkningshyppighed indberettet pr. cyklus. Hyppighedskategorien er baseret på den højeste poolede hyppighed i behandlingsserie High Level Term; Hyppighedskategorien er baseret på hyppigheden af den mest almindeligt foretrukne term indenfor High Level Term for asteniske tilstande, nemlig træthed, på grundlag af poolede data fra de kliniske forsøg. 4.9 Overdosering Der er ikke indberettet nogen alvorlige, skadelige effekter i tilfælde af overdosering. Symptomer: Der kan forekomme kvalme, opkastning hos unge piger let vaginal blødning. Behandling: Der findes ingen antidot. Symptomatisk behandling Cilest,+tabletter (var 25) Side 11 af 14

12 4.10 Udlevering B. 5 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation G 03 AA 11 Progestogener og estrogener, faste kombinationer 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Selvom den farmakologiske virkning af østrogener og progestogener stort set er kendt ved perorale kontraceptiva af kombinationstypen, så diskuteres den nøjagtige virkningsmekanisme, bortset fra ovulationshæmning, stadig. Ovulationshæmningen opnås ved en blokering af receptorer i hypothalamus, hvilket forhindrer frigivelse af det gonadotropinfrigivende hormon (GnRH). Dette hormon stimulerer normalt frigivelsen af det follikelstimulerende hormon og luteiniseringshormonet, som udviklingen af ovariefolliklen og den efterfølgende ovulation afhænger af. Skal der ske en implantation af et befrugtet æg, skal endometriet være i den receptive decidualfase. Både eksogene østrogener og progestogener forstyrrer den endometriske balance og vanskeliggør implantation og har forstyrrende virkning på tubaluterin- og cervikalmotilitet, skønt den kontraceptive vigtighed af sidstnævnte er usikker. Sandsynligvis er den vigtigste medvirkende effekt for progestogener alene at sikre, at viskositeten af den cervikale mucus forøges i hele cyklussen og derved skaber en barriere for spermatozoerne. Undersøgelser af receptorbinding såvel som undersøgelser hos dyr og mennesker har vist, at norgestimat og 17-deacetylnorgestimat, en betydningsfuld serummetabolit, kombinerer progestationsvirkning med minimal intrinsic androgenicitet, hvilket illustrerer CILESTs selektive virkemåde. Norgestimat i kombination med ethinylestradiol modvirker ikke de østrogeninducerede stigninger i kønshormonbindende globulin, SHBG, hvilket resulterer i lavere serumtestosteron. 5.2 Farmakokinetiske oplysninger Norgestimat og ethinylestradiol absorberes hurtigt efter peroral indgift. Norgestimat metaboliseres hurtigt ved first-pass (intestinale og/eller hepatiske) mekanismer, til 17- deacetylnorgestimat og norgestrel, som er farmakologisk aktive progestogener og repræsenterer de vigtigste progestogenmetabolitter af norgestimat. Ethinylestradiol metaboliseres til forskellige hydroxylerede metabolitter og deres glucuronid- og sulfatkonjugater. Efter enkelt eller multipel (tre cyklusser) indgift af CILEST er der 17-deacetylnorgestimat, norgestrel og ethinylestradiol i målbare koncentrationer i kredsløbet, hvorimod koncentrationen af norgestimat ligger under kvantifikationsgrænsen i bestemmelsen (0,1 ng/ml). 17-deacetylnorgestimat og norgestrel er stærkt serumproteinbundet (>97%). 17- deacetylnorgestimat er bundet til albumin, ikke til SHBG, mens norgestrel primært er bundet til SHBG, og i langt mindre grad til albumin. Ethinylestradiol er i allerhøjeste grad serumalbuminbundet. Både 17-deacetylnorgestimat og norgestrel samt ethinylestradiol metaboliseres efterfølgende, og deres metabolitter udskilles gennem nyrerne og med fæces. Eliminationshalveringstiden Cilest,+tabletter (var 25) Side 12 af 14

13 ved steady-state var timer for ethinylestradiol, 24,9 timer for 17-deacetylnorgestimat og 45 timer for norgestrel. Efter indgift af C-norgestimat blev 47% af den indgivne radioaktivitet udskilt i urinen og 37% i fæces. Undersøgelser har påvist, at 17-deacetylnorgestimats manglende binding til SHBG er enestående, når man sammenligner med andre progestogener i perorale kontraceptiva og spiller en nøglerolle ved forbedringen af den biologiske virkning. I modsætning hertil er norgestrel, som er dannet af norgestimat, hovedsagligt SHBG-bundet, hvilket begrænser dets biologiske virkning. Disse resultater indikerer sammen med 17-deacetylnorgestimats selektivititet til fordel for progesteronreceptoren at denne metabolit kan forklare norgestimats specielle, kliniske profil. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Norgestimats + ethinylestradiol (EE) toksikologiske effekt er undersøgt peroralt i forsøg med enkeltdosis og multipel dosis hos forskellige laboratoriedyr i perioder fra 2 uger 10 år. Herudover har både norgestimat og EE været omfattende testet individuelt. Kombinationen har været tilgængelig for mennesker i mere end et årti og anses for at være sikker. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Lactose; magnesiumstearat; majsstivelse; indigotin I (E132). 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 12 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen. Opbevares i originalemballage. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Blister (kalenderpakning). 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken Birkerød 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) Cilest,+tabletter (var 25) Side 13 af 14

14 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 17. april DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 12. februar Cilest,+tabletter (var 25) Side 14 af 14