Epidemiologi. Kursus forår 2004 Kohortestudier del 2 Interventionsstudier

Transkript

1 Epidemiologi Kursus forår 2004 Kohortestudier del 2 Interventionsstudier

2 Deskriptiv epidemiologi Fordele Billigt & nemt Ofte udgangspunkt i eksisterende data indsamlet til andet formål Hurtigt Ofte simple analyser af let tilgængelige data Begrænsninger (Knytter ikke forbindelse mellem individ og sygdom) Umuligt at kontrollere for konfoundere Kan involvere bias Resultater er ikke entydigt fortolkelige Kan ikke teste hypoteser (undtaget visse tværsnitus.)

3 Definition af kohortestudier The second major type of observational analytical design is the cohort or follow-up study in which a group or groups of individuals are defined on the basis of presence or absence to a suspected risk factor for a disease. At the time exposure status is defined, all potential subjects must be free from the disease under investigation, and eligible participants are then followed over a period of time to assess the occurrence of that outcome." (H&B p153)

4 Definition af kohortestudier Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt Tid Beaglehole et al., 1993

5 Kohorter: Risikotid Tid i risiko Tid ikke i risiko Reel tid Tid siden eksposition

6 Relative risici i kohortestudier Syge Tid i risiko Incidens Eksponeret A t 1 A / t 1 Ikke-eksponeret B t 2 B / t 2 Relativ risiko rate ratio = A t B t 1 2

7 Kohortestudier - fordele Undersøgelse af sjældne ekspositioner Undersøgelse af flere udfald af samme eksposition Eksposition går med sikkerhed forud for udfald (jvnf. Bradford Hills kriterier for kausalitet) Tillader direkte estimation af incidens (Ændringer i eksposition over tid kan vurderes) (Flere ekspositioner kan vurderes i samme studie)

8 Mononukleose og Hodgkin lymfom

9 Valg af kohorter Valg af eksponerede kohorter Eksposition, logistiske forhold Præcis information om eksposition og udfald Valg af ikke eksponerede kohorter "Intern" kohorte, ekstern kohorte, hele befolkningen Præcis information om eksposition og udfald

10 At designe et kohortestudie Hvordan belyses sammenhængen ml. IM og Hodgkin lymfom? Trin 1: At etablere en kohorte I valget af eksponeret/ueksponeret kohorte overvejes bl.a.: Det (de) videnskabelige spørgsmål Statistisk styrke hvad skal der til? Bias & konfounding Prævalensen af eksposition i befolkningen Mulighederne for information om eksposition og opfølgning

11 Studiestørrelse hvad skal der til?

12 Studiestørrelse hvad skal der til?

13 Studiestørrelse hvad skal der til?

14 Valg af eksponeret gruppe Identificeret i et tilfældigt udsnit af hele befolkningen (Identificeret i knapt så tilfældigt udsnit af befolkningen) Identifieret alene på valgt risikofaktor

15 Overvejelser om prævalens af eksp

16 Valg af eksponeret gruppe Identificeret i tilfældigt udsnit af hele befolkningen Intet overordnet udvælgelsesprincip Velegnet til at studere risikofaktorer, som har høj prævalens, d.v.s., som en rimelig andel af befolkningen er eksponeret til. Eksempel: Copenhagen City Heart Study Lange et al., N Engl J Med., 1998; 339, H&B p 156

17 Valg af kohorte

18 Valg af kohorte

19 Valg af kohorte

20 Standardisering - formål Hvis man skal sammenligne to befolkninger (kohorter) mht. forekomsten af en given sygdom, spiller det så nogen rolle, hvis forekomsten af sygdommen afhænger af f.eks. alder eller køn, og de to populationer (kohorter) er forskellige med hensyn hertil? JA!

21 Standardisering IR = Vægtet gennemsnit af aldersspecifikke incidensrater Konsekvens På trods af identiske aldersspecifikke incidensrater kan IR for være forskellige, hvis to befolkninger (i.e. kohorter) er forskelligt sammensat mht. alder (H&B p68) Løsninger Præsentation af (alders- og køns-) specifikke incidensrater Standardisering Direkte => Aldersjusteret incidensrate Indirekte => Standardiseret incidensratio

22

23 Indirekte standardisering Forekommer flere tilfælde i den undersøgte befolkning end forventeligt, hvis risikoen var som i (d)en anden befolkning? Estimering af forventet antal i stratum Antal personår i risiko * incidensrate Pyrs alder, periode, køn * incidens alder,periode,køn Relativ risiko = observeret antal / forventet antal Standardiseret incidensratio

24 Lexisdiagram Opfølgning Aldersgruppe Opfølgning kalenderperiode

25 Indirekte standardisering Overall Persons at risk (%) Risk time (pyrs) (%) Period of follow-up < 1 year 28,725 27, years 31, , years 29, , years 26, , years 23,226 97, years 18, ,691 All 38, ,619

26 Indirekte standardisering Hodgkin s disease Characteristic Obs Exp SIR (95% CI) Period of follow-up < 1 year ( ) 1-4 years ( ) 5-10 years ( ) years ( ) years ( ) 20+ years ( ) Overall ( )

27 Hvem skal vi sammenligne med? Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt Referencegruppen skal være uden eksposition raske (med mulighed for at udvikle udfald!)

28 Valg af sammenligningsgruppe Intern sammenligning Eksponerede og ikke-eksponerede i samme studiepopulation Hensigten er at minimere andre forskelle på eksponerede og ikke- eksponerede som følge af f. eks. selektionsbias Eksempel: Nurses Health Study Manson et al., NEJM 1999, 341, H&B p 159 Ekstern sammenligning

29 Intern kontrolgruppe

30 Intern kontrolgruppe Specifically, we assessed Hodgkin s lymphoma risks in two cohorts of patients who on clinical suspicion of infectious mononucleosis had sera serologically tested and who turned out to be either positive (considered as evidence of acute EBV infection and hence EBV-related infectious mononucleosis) or negative (considered as no evidence of acute EBV infection and hence not EBV-related infectious mononucleosis) for heterophile antibodies by the Paul-Bunnell (PB) reaction.

31 Valg af sammenligningsgruppe Ekstern kontrolgruppe Kontrolgruppe vælges i anden population, anden kohorte Eksempel: asbestarbejdere (eksponerede) sammenlignes med tekstilarbejdere (ikke-eksponerede) med hensyn til forekomst af lungkræft H&B p 160 Man kan også anvende flere forskellige kontrolgrupper! H&B p 161

32 Valg af sammenligningsgruppe Hele befolkningen Specialtilfælde af ekstern sammenligningsgruppe eksempel: Asbestarbejdere (eksponerede) sammenlignes med hela Danmarks befolkning (ueksponerede) med hensyn til lungkræft. SIR, SMR INDIREKTE STANDARDISERING H&B p 160

33 Tidsdimensioner i kohortestudier Kohortestudier kan være prospektive Når studiet påbegyndes og oplysninger om eksposition indsamles er udfald ikke indtrådt, d.v.s. opfølgning ikke begyndt. Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt

34 Tidsdimensioner i kohortestudier Kohortestudier kan være historiske Både eksposition og udfald er indtruffet ved start Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt

35 Case-kontrol undersøgelse Eksponerede Ikke-eksponerede Udfald Population Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Beaglehole et al., 1993 Tid

36 Kohorteundersøgelser Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt Tid Beaglehole et al., 1993

37 Det nestede case-kontrol studie Pap-smears CIN Raske HPV? + HPV -HPV Case Kontrol A B C D

38 Planlægning & evaluering Tilfældigheder Små kohorter (eksempel) For kort opfølgningstid (eksempel) Bias Valg af eksponeret og ikke-eksponeret gruppe Bestemmelse af eksposition og udfald Konfounding Jævnfør Bradford Hills kriterier & H&B p168 ff

39 Små kohorter.. The risk of cancer was evaluated in a cohort of 1,234 patients with severe infectious mononucleosis between 1954 and There were 11 cases of cancer in the cohort, as against 17.4 expected on the basis of the 24,288 person-years at risk and of incidence rates specific for age, sex and period in the area..standardized incidence ratio of 0.6 (95% confidence interval ). There was only 1 lymphoma case. The results indicate that infectious mononucleosis with severe symptoms does not imply an increased risk of cancer. Lumio & Karjalainen, 1993

40 Mononucleosis & Hodgkins lymfom Population Cohort Period HL cases Expected SIR US.army 2, Norway 5, US. University 2, Connecticut 4,

41 Faldgrupper i kohortestudier Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt bias bias

42 Selektionsbias The 111,264 blood donors were followed for 692,502 personyears During the follow-up period, a total of 1,324 deaths were observed against an expected 2,646 deaths (SMR = 0.50; 95% CI ) Hjalgrim, 1999 unpublished

43 Selektion - Bias Healthy worker effekt Problem: Personer, der har arbejde, er alt andet lige mere raske end personer, der ikke har arbejde Konsekvens: Risikoen for udfald blandt eksponerede kan blive undervurderet Løsning: Skift metode til udvælgelse af eksponerede eller skift sammenligningsgruppe

44 IM og Hodgkin lymfom Hodgkin s disease Characteristic Obs Exp SIR (95% CI) Period of follow-up < 1 year ( ) 1-4 years ( ) 5-10 years ( ) years ( )

45 Løsningsforslag? Selektionsbias RR Alle kræftformer (n = 1,381) -1 år 2,94 (1,90-4,34) 1-4 år 1,12 (0,82-1,49) 5-9 år 1,12 (0,88-1,40) år 1,04 (0,84-1,27) år 0,94 (0,78-1,12) 20+ år 1,01 (0,95-1,08) RR anden blodkræft (n = 95) -1 år 8,40 (4,02-15,46) 1-4 år 0,52 (0,10-1,52) 5-9 år 1,18 (0,47-2,44) år 1,20 (0,52-2,36) år 0,72 (0,26-1,58) 20+ år 1,19 (0,91-1,52)

46 Bias reversed causality Relativ ris iko Tid (år) siden mononukleose All cancers Hodgkin's Other blood

47 Faldgrupper i kohortestudier Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt bias bias

48 Non-differentiel misklassifikation Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver personer i 10 år Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp Ikke eksp RR 6.58 Situation 1: 25% af begge kohorter fejlplaceres mht. eksposition Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,08 Ikke eksp ,49 RR 2,00

49 Non-differentiel misklassifikation Eksempel: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver personer i 10 år Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,31 Ikke eksp ,54 RR 6,58 Situation 2: Kun 75% af udfald i kohorter opdages Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,00 Ikke eksp ,80 RR 6,03

50 Non-differentiel misklassifikation Eksempel: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver personer i 10 år Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,31 Ikke eksp ,54 RR 6,58 Situation 2: Kun 75% af udfald i kohorter opdages og 10% af raske fejlklassificeres Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,34 Ikke eksp ,03 RR 3,07

51 Differentiel misklassifikation Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver personer i 10 år. Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,31 Ikke eksp ,54 RR 6,58 Situation 3: 25% af eksponeret kohorte fejlplaceres Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,31 Ikke eksp ,85 RR 3,49

52 Differentiel misklassifikation Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver personer i 10 år. Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,31 Ikke eksp ,54 RR 6,58 Situation 4: Kun 75% af udfald i ikke-eksp kohorte opdages Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,31 Ikke eksp ,80 RR 8,89

53 Non-participation / selektionsbias Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver personer i 10 år Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,63 Eksp ,08 Eksp ,55 Ikke eksp ,54 RR 6,60 Situation 5: Kun 50% af eksponerede vælger at deltage Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp ,09 Ikke eksp ,54 RR 4,85

54 Non-participation / selektionsbias Fravalg af deltagelse/udgang af studiet Problem: Ønsket om ikke at deltage kan være associeret med eksposition, med risiko for udfald eller begge dele Konsekvens: Kan invalidere studiets generaliserbarhed/validitet Løsninger Forsøg at få alle med Sammenlign deltagere med ikke-deltagere (H&B 172) Lav "worst case scenarios"

55 Bias Non-differentiel misklassifikation af eksposition og udfald Vil have tendens til at reducere forskelle mellem kohorterne Differential misklassifikation (registrering af eksposition og udfald ikke uafhængige) Konsekvens: Kan forøge eller formindske forskelle mellem eksponerede og ikke-eksponerede

56 Konfounding Problem: De eksponerede og de ikke-eksponerede er forskellige med hensyn til andre risikofaktorer for udfaldet end den bestemte eksposition Konsekvens: Den observerede sammenhæng ikke kausal Særlig relevant bekymring ved registerbaserede studier Mulige løsninger Restriktion, matchning (multivariat analyse)

57 Kohortestudier - fordele Eksposition går med sikkerhed forud for udfald Ændringer i eksposition over tid kan vurderes Flere ekspositioner kan vurderes i et og samme studie Flere udfald efter samme eksposition kan vurderes Anvendeligt til sjældne ekspositioner

58 Kohortestudier - ulemper Kan blive ganske dyre Kan tage meget lang tid at gennemføre Er ikke anvendelige til sjældne udfald Er følsomme for bias Til tider svært af finde anvendelige oplysninger om eksposition og udfald

59 En øvelse 1. Redegør for inklusionskriterierne for den eksponerede kohorte 2. Definer sammeligningsgrundlaget (referencegruppen) og diskuter ekspositionsforholdene i denne 3. Diskuter hvordan referencegruppen alternativt kunne udvælges 4. Gør rede for hvilke datakilder, som anvendes i undersøgelsen vedrørende eksposition og udfald 5. Tegn en tidsakse og sæt årstal på. Marker tidspunkterne for registrering af data om eksposition og udfaldet

60 Tag med hjem beskeder Kohortedesign anvendes i prospektive, retrospektive, ambidirektionelle og nestede case-kontrol studier Ved indirekte standardisering elimineres alderskonfounding I planlægningen af kohortestudier forsøges bias og konfounding elimineret Interventionsstudier er "the golden standard", men stiller store (etiske) fordringer