Mistanke om tuberkulose

Transkript

1 Vibeke Østergaard Thomsen, Niels Seersholm & Axel Kok-Jensen LUNGEMEDICIN 447 Mistanke om tuberkulose Udredning, behandling og smitteopsporing Ansvaret for tidlig diagnostik af TB og dermed smittespredningens omfang ligger især hos den praktiserende læge. Artiklen beskæftiger sig med den lungemedicinske udredning og behandling. Smittespredningen blandt indvandrere synes væsentlig mindre, formentligt fordi opmærksomheden om TB allerede er større end blandt danskere! biografi: Vibeke Østergaard Thomsen er Laboratorieleder og Axel Kok-Jensen er tidligere overlæge ved Lungeklinikken på Amtssygehuset i Gentofte og nu asat som videnskabelig medarbejder på Statens Serum Institut, Niels Seersholm er overlæge på Lungeklinikken på Amtssygehuset i Gentofte. vibeke østergaard thomsens adresse: Mykobakteriologisk Laboratorium, Statens Serum Institut, Artillerivej 5, 2300 København S. tuberkulose@ssi.dk En sygehistorie 30-årig mand, som har boet i Danmark i år, henvender sig til egen læge på grund af hoste med ekspektoration, træthed, nattesved og mindre vægttab gennem 1 2 måneder. Han kommer fra et andet EU-land. Han behandles med penicillin, men hosten og almentilstanden forværres, og vægttabet er efterhånden oppe på 10 kg. Patienten sættes i behandling med Zitromax, også uden effekt. Ca. tre måneder efter de første symptomer tages røntgen af thorax, som viser vattede infiltrater med opklaringer i højre lunges over- og mellemlap, højresidig pleuraeffusion og mindre infiltrat i venstre midtfelt. Det er klart tuberkulose (TB) suspekt. Mikroskopi af ekspektorat viser mange syrefaste stave, og efterfølgende dyrkning er positiv for Mycobacterium tuberculosis (MT). Patienten behandles med isoniazid, rifampicin, ethambutol og pyrazinamid i tre måneder efterfulgt af isoniazid og rifampicin i yderligere tre måneder, i alt seks måneders behandling. Han får det hurtigt bedre, tager 12 kg på, og efter endt behandling er røntgen af thorax normaliseret. Mistanke om TB hos denne tidligere raske unge mand fra et TB-lavincidensland er selvfølgelig ikke oplagt, men længerevarende progredierende lunge- og almensymptomer bør føre til røntgen af thorax i tidlig fase. Denne patient burde have fået taget røntgen af thorax straks eller senest efter

2 448 Antal tilfælde Total Danskere Indvandrere Fig. 1. Anmeldte TB-tilfælde i Danmark første penicillinkur og således være diagnosticeret en måned tidligere. Aktuel tuberkuloseepidemiologi i Danmark Der er i øjeblikket tendenser i TB-udviklingen i Danmark, som kræver øget opmærksomhed omkring diagnosen specielt blandt praktiserende læger. TB kan ses hos alle, men hovedparten af tilfældene påvises hos følgende tre grupper i Danmark: 1. Blandt borgere fra områder med høj TB-forekomst (specielt Somalia, Pakistan og Grønland). Disse personer er oftest smittede før ankomst til Danmark. 2. Blandt ældre danskere, der inficeredes, da TB var hyppig i Danmark. 3. Blandt yngre til midaldrende danske mænd, der lever under dårlige sociale kår specielt i Københavns Kommune, og som ofte er smittede af andre danskere. TB-forekomsten i Danmark kan ses i Fig. 1. I modsætning til situationen i vore nordiske nabolande ses i Danmark kun et meget beskedent fald i antallet af TB-tilfælde blandt den danske befolkning (1, 2). Efterhånden som de ældre, der levede og blev smittede, da TB var hyppig, dør, ser man som forventet et klart fald i TB-incidensen i aldersgruppen over 70 år, men desværre opvejes dette fald nu af en øget incidens blandt årige mænd (3). TB-diagnosen stilles i øjeblikket ret sent i sygdomsforløbet (4). Dette er forståeligt, da den enkelte læge kun yderst sjældent vil møde en TB-patient men uhel-

3 449 Fig. 2. Eksempler på kortlægning af TB-smittekæder ved RFLP-teknik (Restriction Fragment Length Polymorphism). Hver bane repræsenterer M. tuberculosis-isolatet fra en enkelt patient. Bemærk de identiske båndmønstre i bane 1 og 2 fra venstre patienterne tilhører samme smittekæde. digt, idet den sene diagnostik medfører, at mange patienter med lunge-tb når at blive smittefarlige og må formodes at smitte andre pr. år (5). Dette medfører nye TB-tilfælde og øgede udgifter til miljøundersøgelser for at identificere andre smittede og syge. Sen diagnostik medfører, at der er flere bakterier til stede i den enkelte patients sygdomsfokus, hvilket ved suboptimal behandling kan give øget risiko for resistensudvikling, behandlingssvigt og/eller tilbagefald af sygdommen. Kortlægning af TB-smittekæder (eksempler i Fig. 2) viser, at en stor del af danske TB-patienter tilhører allerede kendte smittekæder. Dette taler sammen med den yngre aldersfordeling for, at der er tale om aktiv, nylig transmission, og det ser ud til, at mere end 50% af danske TB-patienter er smittede mindre end 5 år før sygdomsudvikling. Der er således behov for øget opmærksomhed over for personer tilhørende risikogrupperne med symptomer forenelige med TB. Tidlig diagnose Tidlig diagnose af lunge-tb er vanskelig, da der er få eller ingen kliniske symptomer, og de symptomer, der kan være, er ukarakteristiske og almindelige. Tidligst mulig diagnose kan kun opnås ved hyppigt gentagne røntgenundersøgelser af hele befolkningen. Dette vil naturligvis af mange grunde være helt urimeligt, men vi må ved rationel diagnostik tilstræbe, at diagnosen stilles tidligere, end det er tilfældet i øjeblikket. Hvis dette lykkes, vil antallet og andelen af smittefarlige patienter på diagnosetidspunktet aftage, og TB-incidensen blandt danskere vil aftage hurtigere. Lunge-TB Sygdomsudviklingen varer oftest kun få måneder fra første symptom til smittefarligt stadium, men kan i sjældne tilfælde tage flere år. Tidlige symptomer kan være hoste, opspyt og eventuelt let træthed. Hæmoptyse er sjældent og sent forekommende. Der kan være feber oftest natlig i forbindelse med nattesved, men det er oftest et sent symptom. Vægttab ses, men er enten beskedent eller sent forekommende. Der er ingen blodprøver, der kan sikre, at det drejer sig om TB, og blodprøver er ofte normale, selv om ESR, CRP og antal af leukocytter kan være forhøjet. Serum-albumin kan være nedsat ved svær lunge-tb. Blodprøver kan være velindiceret som led i differential diagnostik, men bidrager ellers ikke til diagnosen. Lungestetoskopi er oftest normal, og eventuelle forandringer kan være beskedne selv ved svær lunge-tb. Lungestetoskopi er ikke til nogen hjælp i diagnosticering af TB.

4 450 Fig. 3. Eksempel på røntgen af thorax suspekt for TB. kan ses, men er ofte blårød, og lokal varme er ret beskeden. Eventuel abscesdannelse kan være betydelig, og pus er oftest»sterilt«ved dyrkning for bakterier, når materialet ikke er sendt til dyrkning for mykobakterier. Husk, at de klinisk mikrobiologiske afdelinger ikke altid videresender prøvemateriale til dyrkning for mykobakterier og ikke nødvendigvis foretager special farvning for syrefaste stave, medmindre dette er bestilt. Ekstrapulmonal TB Ekstrapulmonal TB bør også diagnosticeres tidligst muligt, men ekstrapulmonal TB frembyder næsten aldrig smitterisiko og bidrager derfor ikke til smittespredning. Ekstrapulmonal TB kan være lokaliseret i ethvert organ uden for lunger, men sygdom i lymfeknuder, især på hals, er den hyppigste lokalisation. Knogle-TB, især i rygsøjlen, ses nu overvejende blandt indvandrere. Diagnosen ekstrapulmonal TB eller mistanken derom begynder med anamnese og opmærksomhed på, at det næsten altid er en kronisk sygdom udviklet over uger, måneder eller evt. år. Muligheden for at opdage, at det er TB, kan lettes, hvis man er opmærksom på risikogrupperne og opmærksom på, at de subjektive gener ofte er påfaldende beskedne i forhold til de objektive fund. Det kan dreje sig om»kolde«betændelsestilstande med ringe eller ingen feber og beskeden eller ingen lokal smerte trods betydelig tumordannelse. Rødme Videre undersøgelse Hvis symptomer har været til stede i mere end 3 uger eller har ændret karakter (hos i forvejen lungesyge), eller hvis symptomer ikke svinder med 1 uges antibiotisk behandling oftest med penicillin, bør patienten henvises til røntgen af thorax. Hvis røntgen er negativt, men symptomerne består, må yderligere undersøgelse foretages for at opnå sikker diagnose. Dette vil ved lungesymptomer og naturligvis ved positivt røntgenfund nok mest hensigtsmæssig ske ved henvisning til den lokale lungeklinik, der bør kunne undersøge patienten inden for 2 uger. Henvisning til anden speciallæge eller ambulatorium kan komme på tale ved ekstrapulmonal lokalisation af sygdom. Undersøgelse på lungeklinik vil primært omfatte røntgenundersøgelse af thorax (eksempel i Fig. 3). De rønt genologiske forandringer ved TB er ikke patognomoniske og kan være ukarakteristiske, men kan også være umiddelbart typiske. Der er be-

5 451 skrevet tilfælde af lunge-tb uden forandringer på thoraxrøntgenbilledet, men det er i sagens natur usikkert hvor hyppigt det forekommer. Mantoux-test med tuberkulin kan komme på tale. Prøven er ret uspecifik og kan ikke skelne mellem tuberkuløs sygdom og latent infektion. Der er des uden krydsreaktion ved tidligere BCG-vaccina tion og infektion med atypiske mykobakterier. Prøven er teknisk lidt svær, og aflæsning og tolkning er vanskelig. Negativt resultat udelukker ikke TB. Tuberkulinprøven bør nok kun benyttes af specialister. Mikrobiologiske undersøgelser Er der røntgenologiske forandringer, vil mikrobiologiske undersøgelser altid være nødvendige for at opnå sikker diagnose. Sekret, oftest ekspektorat eller, hvis patienten ikke ekspektorerer, ventrikelskyllevæske/ bronkialskyllevæske sendes til undersøgelse for mykobakterier (se evt. dk/sw839.asp). Differentialdiagnostisk kan supplerende billeddiagnostiske undersøgelser, bronkoskopi og/eller lungebiopsi være indiceret. Ekspektorat bør undersøges 3 gange for at sikre, at flest muligt får stillet korrekt diagnose. Mikroskopi af ekspektorat vil vise syrefaste stave, hvis patienten er smittefarlig i væsentlig grad, men fund af syrefaste stave beviser ikke, at det drejer sig om TB, medmindre den genetiske bestemmelse, Polymerasekædereaktionen (PCR) samtidig er positiv for MT, og patienten ikke nyligt er færdigbehandlet for svær TB. Ved dyrkning opnås omkring en fordobling af positive fund i forhold til mikroskopi alene, og fund af MT er diagnostisk, så dyrkning skal altid fortages. PCRundersøgelse har høj specificitet og ca. 85% sensitivitet i forhold til dyrkning (6). Er der persisterende røntgenforandringer uden specifik diagnose, og patienten ikke sættes i antituberkuløs behandling alene på mistanke om TB, er det nødvendigt at gentage dyrkning. De fleste gange vil diagnosen dog nu blive afklaret ved lungebiopsi; men der er stadig tilfælde, hvor der ikke foretages opfølgning med gentagne dyrkninger i tilstrækkelig lang tid, så svær TB når at udvikle sig, før behandling iværksættes. Yderligere udredning for ekstrapulmonal TB Yderligere udredning med henblik på sikker diagnose vil ofte foregå hos speciallæge eller i hospitalsambulatorium. Røntgenundersøgelse, eller andre billeddiagnostiske undersøgelser, kan være nødvendige, og invasiv undersøgelse med biopsi eller abscestømning og dyrkning af prøvematerialet er næsten altid nødvendige for at sikre diagnosen. Eventuel histologisk undersøgelse kan vise epiteloidcellegranulom med nekrose, men disse forandringer kan mangle i biopsimateriale. Histologisk kan forandringer ved TB ikke altid sikkert skelnes fra

6 452 sarkoidose, cat-scratchs disease, fremmedlegeme-granulom, Crohns sygdom, og sygdom med atypiske mykobakterier, uden at dette nødvendigvis fremgår af patologens diagnoseforslag. Det er vigtigt at huske at sende biopsimateriale til dyrkning for mykobakterier i første omgang. Det er helt urimeligt, at patienten skal underkastes to biopsiprocedurer, fordi lægen glemmer helt basale diagnostiske undersøgelser eller ikke ved, hvordan de foretages. Et klassisk eksempel er formalinfiksering af prøvemateriale, hvilket umuliggør dyrkning for MT. Klinisk forværring af sygdom på grund af urimelige ventetider i ambulant regi bør foranledige akut hospitalsindlæggelse til udredning. Tuberkulosebehandling Hvis der ved undersøgelser er sikkerhed for TB, eller hvis der er en rimelig høj mistanke derom, skal patienten sættes i antituberkuløs behandling. Behandling bør iværksættes tidligst muligt og skal ikke afvente endelige dyrkningsbekræftelse, ventetid på ambulant udredning eller indlæggelse. Behandling er i Danmark en specialopgave. De fleste patienter behandles af lungemedicinere, enkelte af infektionsmedicinske afdelinger og af børnelæger, oftest i samarbejde med lungemedicinere, der traditionsmæssigt har taget sig af miljøundersøgelser. Behandlingen er med få undtagelser standardiseret 4-stofs-behandling uafhængig af sygdomslokalisation, men der er mulighed for variationer i behandlingen ved påvisning af restens og ved bivirkninger. Behandlingstiden er mindst 6 måneder og kan være længere. Behandlingen er gratis for patienten, idet det er godkendt, at medicinen kan udleveres fra afdelingen også ved den ambulante behandling. Hvis diagnosen ikke bekræftes ved dyrkning, skal der foretages en kritisk revurdering af diagnosens grundlag senest 2 måneder efter behandlingens iværksættelse for bedst muligt at sikre, at kun personer med TB behandles. Jo tidligere TB-diagnosen stilles, jo færre patienter vil få MT påvist ved dyrkning. Negativ dyrkning udelukker ikke TB, men gør diagnosen mere usikker. Bivirkningsfrekvensen ved antituberkuløs behandling er ikke helt lav, og en kelte pauser og ændringer i behandlingen kan være nødvendig; men disse bør alene foretages af den behandlende afdeling eller i tæt samarbejde med denne. Behandlingens effekt kontrolleres bedst ved dyrkning af ekspektorat med 1 2 måneders mellemrum, indtil der er 2 negative dyrkninger. Konvertering fra positiv til negativ dyrkning vil ofte ske efter 1 2 måneders behandling. Er der problemer med at overholde behandlingen, eller hvis sådanne problemer forventes, giver direkte observeret medicinindtagelse ved sygeplejerske eller anden sundhedsmedhjælper en god mulighed for

7 453 at få den langvarige behandling gennemført. Ved behandlingsafslutning bør helbredelse ideelt være verificeret ved 2 negative ekspektoratdyrkninger. Patienten skal være klinisk rask, og eventuelle sygdomsfølger bør kvantificeres. Kontrol 6 12 måneder efter behandlingens afslutning er fortsat meget almindeligt, men er næppe særligt rationelt, hvis patienten har overholdt behandlingen, da kun ganske få da får tilbagefald i denne periode. Tilbagefald ses næsten kun hos personer, der ikke har overholdt behandlingen. Eventuel efterkontrol bør om muligt omfatte ekspektoratdyrkning for mykobakterier. Røntgenologiske restforandringer kan ikke sikkert skelnes fra reaktiveret TB. Miljøundersøgelser Ansvaret for miljøundersøgelser ligger formelt hos embedslægeinstitutionerne, men er traditionelt uddelegeret til amtets lungemedicinske afdeling (7, 8). Miljøundersøgelse bør principielt iværksættes ved ethvert nyt TB tilfælde. Undersøgelsens formål er 1) at identificere patientens smittekilde, hvis dette er muligt, 2) at finde andre, der er smittede af samme smittekilde eller af index patienten og 3) at finde andre i miljøet, der har TB. Miljøundersøgelse omfatter patientens husstandsmedlemmer og andre, der har en tilsvarende langvarig eller tæt daglig kontakt eller har tuberkulose suspekte symptomer. Er der særlige forhold, som i børnehaver, skoler og lignende institutioner vil det ofte være nødvendigt at gennemføre ret store miljøundersøgelser. I særlige tilfælde kan kontaktkredsen udvides. Personer, der er nyligt smittede, har en ret høj risiko for at udvikle TB og kan med rimelighed tilbydes præventiv antituberkuløs behandling. Børn er specielt sårbare over for at udvikle TB efter smitte. Immunologisk undersøgelse for latent infektion Ved mistanke om TB-eksposition i et miljø kan en nyudviklet blodprøvetest for MT infektion (interferon-γ-påvisning) anvendes som alternativ til Mantoux-testen, der som tidligere nævnt kræver god erfaring for at kunne anvendes reproducerbart. Interferon-γ-analysen er mere specifik over for MT, idet testen ikke krydsreagerer efter Calmette (BCG)-vaccination og kun krydsreagerer med ganske få andre sjældent forekommende mykobakterier (M. kansasii, M. marinum og M. szulgai). Analysen påviser cellulær immunitet mod MT. Hos de fleste personer inficeret med MT vil aktiverede T-lymfocytter genkende MT specifikke antigener (ESAT-6, CFP10, TB7.7) og reagere ved frigivelse af interferon-γ, som efterfølgende påvises ved ELISA. Da der ikke findes en god gylden standard for påvisning af latent TB, er analysens sensitivitet vurderet hos patienter med aktiv lunge-tb og har i denne population

8 454 vist en sensitivitet omkring 80 90% (systematisk review i (9)). Analysen er udviklet til undersøgelse af voksne immunkompetente personer og kan med fordel anvendes til påvisning af MT-infektion blandt Calmette (BCG)-vaccinerede, til kontrol for infektion inden behandling med immunsupprimerende lægemidler (bl.a. TNF-αhæmmende lægemidler) og endelig til udredning ved mistanke om aktiv tuberkuløs sygdom, som supplement til øvrig mikrobiologisk diagnostik. Analysen kan ikke skelne mellem latent infektion og aktiv sygdom, og ved mistanke om aktiv sygdom skal der derfor altid indsendes relevant materiale til mikroskopi, dyrkning og evt. PCR. vil kunne ses i løbet af få år, men indsatsen skal vedligeholdes meget længe for at nå målet, der er at udrydde TB blandt danskere. Tilsvarende tiltag blandt immigranter vil også være berettigede, men smittespredningen blandt disse synes væsentlig mindre, formentligt fordi opmærksomheden om TB som diagnostisk mulighed allerede er større end blandt danskere, men også fordi den relative andel af ekstrapulmonal TB af ukendt årsager er højere. En konsekvent overholdelse af de anførte principper for tidlig diagnose vil også give en tidligere diagnostik af maligne lungesygdomme, som er ønsket og langt mere i fokus. Interessekonflikter: ingen angivet Konklusion Vi kan opnå et hurtigere fald i TB-incidensen blandt danskere, hvis den aktuelle ret høje smittespredning og dens konsekvenser reduceres betydeligt. Dette kan ske ved væsentligt tidligere diagnostik af især lunge- TB samt en udvidet miljøundersøgelse med øget brug af præventiv behandling til personer, der nyligt er smittede med MT. Ansvaret for, at tidligere diagnostik opnås, ligger især hos den praktiserende læge; men kræver også øget kapacitet i hospitalsregi. Præventiv antituberkuløs behandling bør varetages af speciallæger i de behandlende afdelinger. Resultatet af en effektiv indsats med opnåelse af væsentlig tidligere diagnostik litteratur 1. Lillebaek T, Thomsen VO. Bekymrende tendens i spredningen af tuberkulose blandt danske mænd. Ugeskr Læger 2005, 167: Seersholm N. Tuberkulose i Danmark nu og i fremtiden. LungeForum 2005; 15: Green K. Forekomst af nydiagnosticeret lungetuberkulose blandt danske mænd i Københavns Kommune. 2004: Specialerapport. 4. Epi-Nyt uge 50, 2005 (Sundhedsstyrelsens meldesystem for smitsomme sygdomme). Tuberkulose 2004, del II. 5. WHO fact sheet #104 pr på index.html 6. Johansen IS, Thomsen VO, Johansen A, Andersen P, Lundgren B. Evaluation of a new

9 commercial assay for diagnosis of pulmonary and nonpulmonary tuberculosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: Vejledning om forholdsregler ved optræden af tuberkulose. Sundhedsstyrelsen, Kok-Jensen A, Pedersen JT, Taudorf E, Viskum K. Det Nationale Tuberkuloseprogram og forslag til klinisk håndtering af TB. Klaringsrapport, Pai M, Riley LW, Colford JM Jr. Interferon-γ assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. The Lancet Infectious Diseases 2004; 4:

10