Progesteron og præterm fødsel potentielle bivirkninger og doseringsspørgsmål

Transkript

1 Progesteron og præterm fødsel potentielle bivirkninger og doseringsspørgsmål - Guideline under udarbejdelse, se nedenfor Title in English: Progesterone and prevention of preterm birth Side effects and dosage. Guidelinegruppe: Camilla Bernt Wulff (UØ), Rigshospitalet Eleonora Cvetanovska (ÆØ), Herlev Hospital Fanny Håkansson Jensen (UØ), Holbæk Sygehus Helle Folge Bungum (UV), Regionshospitalet Randers Line Rode (UØ), Rigshospitalet Morten Beck Sørensen (ÆØ, Tovholder), Herlev Hospital Nina Gros Pedersen (UØ), Nordsjællands Hospital Guideline fra 2010 (med mindre revisioner i 2013) er udfærdiget af Line Rode, Laura Hauerberg, Jakob Alexander Lykke, Ulla van Zwol, Henrik Andersen, Jan Stener Jørgensen og Jens Lyndrup (tovholder). Guideline er oprindelig diskuteret og godkendt på Sandbjergmødet i Appendix er godkendt i

2 Indholdsfortegnelse Side 3. Side 4. Side 5. Side 6. Side 7. Side 9. Side 10. Introduktion Guideline-rekommandationer Guidance in English Dosering og farmakokinetik Bivirkninger af progesteron hos den gravide Bivirkninger af progesteron hos barnet Referencer 2

3 Introduktion: Progesteron til forebyggelse af præterm fødsel er af stadig forskningsmæssig interesse og der publiceres omfattende på området. Undersøgelserne er dog med heterogene fund og med varierende effektudkomme. Der er derfor et stort behov for opdateret vejledning om dette kontroversielle emne. Guidelinegruppens oprindelige kommissorium var at opdatere guideline [1] med fokus på klinisk information om bivirkninger og doseringsspørgsmål. Dette kommissorium blev siden udvidet således at man forespurgte en egentlig opdatering af den tidligere guideline, inkluderet vurdering af ny evidens vedrørende forebyggelse af præterm fødsel. Styregruppen instruerede guidelinegruppen inden det blev klart at man i NFOG regi i sommeren 2016 nedsatte en stor tvær-skandinavisk guidelinegruppe som, med anvendelse af GRADE metodik og med et anseeligt budget og planlagt publikation i et internationalt tidsskrift, skulle gennemgå emnet: NFOG guideline on progesterone for prevention of preterm delivery. Dette projekt er aktuelt pågående med deltagelse af medlemmer fra aktuelle guidelinegruppe, Sandbjergs styregruppe, andre danske eksperter, udover samme gruppe af medspillere fra de andre fire NFOG lande. På baggrund af det omfattende og pågående NFOG guidelinearbejde, som DSOG er medansvarlig for, er det guidelinegruppens plan at afvente NFOG udspillet. Når der foreligger et tværnationalt og videnskabeligt opdateret dokument fra NFOG, vil det kunne danne baggrund for en opdatering af rekommandationerne i Sandbjerg Guideline. Guidelinegruppen vil søge mandat til at fortsætte arbejdet med den nationale guideline når NFOG arbejdet er færdigt. Med det aktuelle arbejde ønsker vi dog at opdatere viden indenfor dosering og bivirkninger, som var den oprindelige plan. Dette arbejde er således kun en lille fraktion af det store arbejde som er pågående i NFOG. Der vil givetvis være mulighed for overlap med de anbefalinger som vil fremgå af den kommende NFOG guideline. Vi har ikke fået oplyst præcist hvilke kriterier der er for vurdering af evidens i relation til NFOG samarbejdet. 3

4 Guideline-rekommandationer Dosering af progesteron: Den dosis af vaginaltablet Lutinus som svarer til vaginalgel Crinone 90 mg/d er imellem 100 og 200 mg pr dag, men formodentligt tættere på 200 mg. (D) Den anbefalede dosis af Lutinus er derfor én tablet oplagt i fornix posterior to gange dagligt, morgen og aften. (D) Bivirkninger af progesteron hos den gravide: Følgende bivirkninger beskrives hyppigst: Hovedpine, døsighed, svimmelhed, abdominalia, diarré og oppustethed, vaginalt udflåd, vaginal irritation. Der er stort sammenfald imellem disse symptomer og det som normalt kaldes generelle eller fysiologiske graviditetsklager. (B) Der er ingen evidens for langtidsskadelige effekter ved behandling i graviditet. Progesteronbehandling under graviditet er kontraindiceret ved de samme sygdomme som udenfor graviditet. Pga mulig effekt på glucosestofskiftet og leverfunktionen bør der udvises forsigtighed ved samtidig diabetes mellitus og/eller leverfunktionsnedsættelse. (D) Bivirkninger af progesteron hos barnet: Progesteron under graviditet giver ikke øget risiko for misdannelser. (B) Progesteron under graviditet påvirker ikke den kognitive udvikling hos børn. Der foreligger evidens for børn op til 8 års alder. (B) Progesteron under graviditet giver ikke øget risiko for føtal-, neonatal-, eller perinatal mortalitet og morbiditet. (B) 4

5 Guidance in English Recommendations regarding dosage A daily dosage of vaginal tablet Lutinus between 100 and 200 mg per day is equivalent to a single daily dosage of vaginal gel Crinone 90 mg, however the most likely corresponding dosage is tablet Lutinus 200mg per day. (D) Hence the recommended dosage regimen for Lutinus is 100mg bd. One vaginal tablet is inserted in the top of the vagina twice daily, am and pm. (D) Recommendations regarding maternal side effects These side effects are most commonly reported: Headache, drowsiness, abdominal pains, diarrhoea, abdominal bloatedness, vaginal discharge and discomfort. These symptoms are not different from the usual, or physiological, symptoms of pregnancy. (B) There is no reported evidence of long term adverse effects of progesterone treatment in pregnancy. Progesterone treatment in pregnancy is advised against in the same situations as in the non-pregnant state. Due to possible effects on glucose metabolism and liver function, caution may be required in pregnancy with coexisting diabetes mellitus and/or impaired liver function. (D) Recommendations regarding foetal/neonatal/paediatric side effects Progesterone treatment in pregnancy is not associated with any known birth defect. (B) Progesterone treatment in pregnancy does not alter cerebral function in the newborn, or children up to the age of eight. (B) Progesterone treatment in pregnancy does not increase foetal-, neonatal- or paediatric mortality or morbidity. (B) 5

6 Dosering og farmakokinetik Det vides ikke med sikkerhed, om plasmaniveauet af progesteron korrelerer til effekt, men dette er den bedste måleparameter, når der ikke findes studier omhandlende effekten af vaginaltabletter på præterm fødsel. Crinone og Lutinus anvendes off-label ved forebyggelse af præterm sygdom. Det er derfor svært at overføre doserne direkte, når de ikke er testet i relation til forebyggelse af præterm fødsel. Crinone vaginalgel er baseret på et polykarbofil-system, som hæfter sig til slimhinden i vagina, hvor der sker en langsom, konstant frigørelse af progesteron over mindst 3 dage [2]. Den anbefalede dosis for Crinone vaginalgel ved IVF-behandling er 90 mg progesteron (1 dosis) dagligt, i nogle tilfælde kan der øges til 90 mg x 2. Den anbefalede dosis for Lutinus vaginaltabletter ved IVF-behandling er 100 mg administreret vaginalt 3 gange dagligt [3]. I en Public Assessment Report (PAR) for Lutinus er der lavet sammenlignende forsøg mellem Lutinus og Crinone, og der er målt plasmaniveauer for de to lægemidler [4]. Farmakokinetikken blev undersøgt ved administration af enten Lutinus 100 mg x 2, 100 mg x 3 eller Crinone 90 mg x 1, med 6 personer i hver gruppe, og viste højere C max og AUC 0-24h for begge Lutinus doseringer end for Crinone efter både en dags og 5 dages doseringer. Årsagen til forskellen i biotilgængeligheden kan skyldes tab af aktiv substans fra vagina før absorption er sket med Lutinus, da Crinone gelen er formuleret med et udløsningssystem som både adhærerer godt til slimhinden og frigiver lægemidlet langsomt. Det angives endvidere, at udsving i plasmaniveauet af progesteron gennem dagen var det samme eller lidt højere for begge doseringer af Lutinus i forhold til Crinone [4]. Der er iflg. PAR desværre ikke tilgængelige oplysninger om farmakokinetikken for Lutinus 100 mg x 1 og tilsyneladende ikke udført studier, hvor 100 mg x 1 er sammenlignet med Crinone [3]. Dette er interessant i forhold til at vurdere, om Lutinus vaginaltablet 100 mg eller 200 mg har samme biotilgængelighed som Crinone 90 mg (som et mål for den ækvipotente dosis). I Romeros nylige meta-analyse af effekten af vaginal progesteron blandt singleton gravide med kort cervix ( 25 mm) indgår 5 studier med i alt 974 personer. I to studier har kvinderne fået progesteron gel 90 mg/dag eller placebo (n=489 ialt), i to andre studier er der givet progesteron kapsler 200 mg/dag eller placebo (n=477 ialt), og i det sidste studie er der givet progesteron kapsler 100 mg/dag eller placebo (n= 8). Forfatterne angiver, at sub-gruppeanalyse ikke viste signifikant påvirkning af daglig dosis på effektstørrelsen [5]. Udfra reviewet kan man muligvis slutte, at 90 mg vaginalgel/dag har samme effekt som vaginalkapsel 200 mg/dag, men et antal på 8 personer som fik vaginaltabletter 100 mg/dag, hvoraf nogle fik placebo, er for lidt til at fastslå en evt. ækvi-effektiv effekt. Det bedste bud er, at dosis af Lutinus, som er ækvieffektiv med Crinone 90 mg/dag ligger mellem 100 og 200 mg dagligt. Dosis ligger formentligt tættere på 200 mg end 100 mg. Det vurderes, at det er bedre at give 200 mg og opnå tilstrækkelig effekt, end at risikere underdosering med 100 mg. 6

7 Maternelle bivirkninger Nedenfor meddeles status om viden omkring uønskede maternelle effekter af progesteron, som ikke har relation til obstetriske endpoints. I guideline fra 2013 [1] er forhold omkring mulig sammenhæng imellem progesteronbehandling og leverpåvirkning eller GDM berørt. Der er ikke fundet yderligere evidens på området. Kortsigtede bivirkninger af progesteron i graviditeten Ifølge produktresumé er følgende bivirkninger de hyppigste ved progesteronbehandling: Træthed, brystspænding, udmattelse, ødemtendens og hovedpine [2,3]. Disse symptomer må anses for umulige at differentiere fra normale fysiologiske graviditetsklager. I kliniske undersøgelser er der da heller ikke signifikant flere af de nævnte symptomer i gruppen som modtager vaginal progesteron i sammenligning med ubehandlede gravide kontroller [6]. I sjældne tilfælde kan gravide beskrive somnolens og sedation ved progesteronbehandling som i væsentlig grad reducerer den cerebrale funktion. I sådanne tilfælde er det lægens pligt at advare imod at køre bil eller betjene maskinværktøj, såfremt behandlingen fortsættes. Migræne kan potenteres af progesteron i graviditeten [2,3]. Nogle kvinder rapporterer symptomer svarende til reduktion i tarmmotilitet ved progesteronbehandling, og dette forværres ofte i graviditet. Dette kan resultere i varierende grad af abdominalsmerter, oppustethed, forstoppelse, kvalme, opkastning eller diaré [2,3]. Hudsymptomer kan være dels allergiske manifestationer (urticaria eller purpura) eller egentlige hormonudløste udslæt som f.eks akne eller chloasma [2,3]. Urogenitalt kan der opleves kemisk irritation fra selve applikationen eller evt vulvovaginitis relateret til forstyrret vaginal bakterieflora [2,3]. Indberettede bivirkninger ved progesteronbehandling i Danmark I årene 1975 til 2016 er der hos 29 kvinder, i alderen 25 til 42 år, indberettet bivirkninger til Lægemiddelstyrelsens indberetningssystem i forbindelse med behandling med progesteron [7]. Kun hos tre kvinder - som alle er reporteret indenfor de sidste to år - angives indikationen for behandlingen at være forebyggelse af præterm fødsel; hos alle andre er indikationen fertilitetsbehandling eller uoplyst. Disse tre kvinder havde følgende bivirkninger: 1. Psykiatriske symptomer, 2. Multiple hudmanifestationer og 3. Lungeemboli. Disse indberetninger siger i sagens natur intet om kausalitet. I én indberetning (fra 1975) var der angivet en kongenit lidelse i sammenhæng med progesteronbehandling. Der var tale om et tilfælde af en kongenit agenesi af galdegangene. 7

8 Langsigtede bivirkninger af progesteron i graviditeten Den tidligere guideline på området berører ikke langtidseffekter/bivirkninger ved progesteronbehandling [1]. Dette er også er tilfældet i de studier som nu foreligger om progesteron behandling af truende præterm fødsel, som er publiceret efter sidste opdatering i Det foreligger således ingen evidens for uhensigtsmæssige langtidsbivirkninger ved progesteronbehandling i graviditeten [6,8,9]. Kontraindikationer for progesteronbehandling i graviditet Ifølge produktresumé bør progesteronbehandling ikke vælges hos patienter med følgende lidelser [1,2]: Overfølsomhed over for progesteron eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kardiovaskulær sygdom, herunder tromboflebit eller tidligere tilfælde af denne lidelse, tromboemboliske lidelser eller tidligere tilfælde, cerebrale blødninger eller tidligere tilfælde af denne lidelse, apopleksi. Brystcancer eller genitalcancer. Porfyri. Svære leversygdomme, herunder kolestatisk icterus, hepatitis, levercelletumorer, Rotor syndrom og Dubin-Johnson syndrom. Sygdomme som påvirkes af steroider, f.eks. herpes gestationis, graviditetsicterus, otosklerose, svær pruritus. Ved tilgrundegået graviditet (føtus mors eller missed abortion) bør behandlingen seponeres, da progesteronbehandling kan forsinke abort eller fødsel. 8

9 Bivirkninger af progesteron hos barnet I den tidligere guideline refererede man til ét studie med lang tids follow up (48 måneder)[10]. Studiet sammenlignede intramuskulært progesteron med placebo hos singleton gravide og konkluderede at der ikke var signifikante forskelle i børnenes udvikling, generelle helbred, forekomst af genitale misdannelser eller adfærdsforstyrrelser i progesterongruppen. Der er efterfølgende publiceret fire dobbelt blindede, placebokontrollerede studier med follow up mellem 2 og 8 år [8, 11-13]. I alle studier er der anvendt vaginalt progesteron. Tre af studierne undersøger effekten ved tvillingegraviditet og ét studie ved singleton graviditet. De fire studier viste ingen ændring i risikoen for præterm fødsel efter behandling med progesteron. De fire studier konkluderede, at der ikke er nogen forskelle i neurofysiologisk udvikling, generelt helbred, eller forskelle ved klinisk undersøgelse. Der er ingen forskelle i genitale misdannelser. Ét studie fandt, ikke signifikant, øget risiko for diagnoser relateret til hjertet i progesteron gruppen, OR (95% CI) 1.66 ( ) [11]. En nylig metaanalyse konkluderede at neonatal mortalitet ikke er øget ved behandling med forebyggende progesteron i gravide med øget risiko for præterm fødsel, uanset doseringsmåde eller tilstedeværelse af et enkelt eller flere fostre [14]. Tabel 1. Nyere studier med gennemgang af udkomme hos børn efter progesteronbehandling i graviditet. Langtidseffekt af progesteronbehandling Forfatter År N Antal Behandling Studie type Evaluering Alder Konklusion Vedel C et al Tvillinger Vaginal progesterone Double-blind, placebo-controlled Age and Stage Questionnaire 4-5 år + 8 år No harmfull effect of progesterone treament. The risk of poorer neurophysiological randomized clinical trial Medical History development might be decreased with progesteron treatment. Increased risk for a diagnosis related to the heart in children exposed prenatally to progesterone. Norman JE et al Singletons Vaginal progesterone Double blinded placebo controlled Standardised cognitive score 4 år Strong evidence that the use of progesterone has no demonstrable effect on 2 year randomized clinical trial neurodevelopmental outcomes. Decreased risk of brain injury in the babies born from progesterone treated mothers. Mc Namara HC et al Tvillinger Vaginal progesterone Double-blind, placebo-controlled Record linkage two parents- 3 til 6 år All of the results showed no difference between the two groups. randomized clinical trial completed validated questionnaire Rode L et et al *387** Tvillinger Vaginal progesterone Double-blind, placebo-controlled Age and Stage Questionnaire 0,5 og 1,5 år Mean ASQ scores were not different. There were no harmful effects to fetus and randomized clinical trial infants of maternal progesterone treatment. Northen AT et al Singletons 17 hydroxy- Double-blind, placebo-controlled Age and Stage Questionnaire. 4 år No significant difference was seen in health status or physical examination, progesterone IM randomized clinical trial Health Survey questionnaire. including genital anomalies. Scores for gender-specific roles were within the Physical Examination. normal range. * 6 og **18 måneder 9

10 Referencer: 1. Rode L et al. Progesteron og præterm fødsel 2013, DSOG.dk 2. Produktresumé Lægemiddelstyrelsen (Crinone), sidst opdateret 26. nov Produktresumé Lægemiddelstyrelsen (Lutinus), sidst opdateret 26. nov Public Assessment Report, Scientific discussion. Lutinus. SE/H/836/01/DC, 5. Romero R et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth 34 weeks of gestation in women with singleton pregnancy and a short cervis: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: El-refaie W, et al. Vaginal progesterone for prevention of preterm labor in asymptomatic twin pregnancies with sonographic short cervix: a randomized clinical trial of efficacy and safety. Arch Gynecol Obstet 2016;293: Norman JE, et al. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2016;387: Palacio M, et al. Vaginal progesterone as maintenance treatment after an episode of preterm labour (PROMISE) study: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology Northen AT, et al. Follow-up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstet Gynecol Oct;110(4): Vedel C, et al. Long-term effects of prenatal progesterone exposure: neurophysiological development and hospital admissions in twins up to 8 years of age. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol Sep;48(3): McNamara HC, et al. STOPPIT Baby Follow-up Study: the effect of prophylactic progesterone in twin pregnancy on childhood outcome. PloS One. 2015;10(4):e Rode L for PREDICT Group. Prevention of preterm delivery in twin gestations (PREDICT): a multicenter, randomized, placebo-controlled trial on the effect of vaginal micronized progesterone. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol Sep;38(3):

11 14. KH Ahn et al. The safety of progestogen in the prevention of preterm birth: meta-analysis of neonatal mortality. J Perinatal Med 2016 Mar; DOI /jpm