Forskningen i Personalized Medicine intensiveres

Transkript

1 Farma Forskningen i Personalized Medicine intensiveres men udfordringerne stiger 12 pharma januar 2011

2 »Lægemidler virker på det molekylære niveau, og det er her, man skal søge løsningen på en mere rationel lægemiddelsudviklingsproces og tilsvarende patientbehandling. Jan Trøst Jørgensen, Dx-Rx Institute Jan Trøst Jørgensen har beskæftiget sig professionelt med Personalized Medicine i over 10 år og bl.a. udgivet en rost bog om emnet. I denne artikel gør han status over lægemiddeludviklingen efter det første årti i det nye årtusinde. Han udpeger de væsentligste og mest presserende udfordringer for skræddersyet lægemiddelbehandling og belyser samtidig, hvorfor de større farma- og biotekvirksomheder nu kaster sig over det. Han udpeger også de terapeutiske områder, som ud over onkologien vil blive inddraget i det kommende årti. Af Cand.pharm., ph.d. Jan Trøst Jørgensen, Dx-Rx Institute Interessen for at kunne skræddersy en lægemiddelbehandling, der afsejler den enkelt patients biologi og patofysiologi, har aldrig været større. Begrebet personalized medicine blev introduceret for godt 10 år siden i USA, og efter en lang periode, hvor de fleste farma og biotekvirksomheder har haft et noget lunket forhold til konceptet, specielt ud fra kommercielle hensyn, har de nu for alvor kastet sig over det. Sidste år udtalte CEO en for AstraZeneca, David Brennan, på en konference i USA:»We cannot solve today s problems with a model designed to deliver one-size-fits-all drugs developed by individual companies within an ageing system of regulation. Instead, the future is one of personalised therapies developed by collaboration within a modern, fit-for-purpose, regulatory framework.«der blæses altså virkelig til forandring på flere fronter, og andre virksomheder som Novartis, Roche/Genentech, Pfizer, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb m.fl. følger trop. Herhjemme har Lundbeck også for nylig proklameret at ville være frontløber inden for skræddersyet medicin til behandling af sygdomme i centralnervesystemmet. Mange udfordringer Selvom der nu investeres massivt i skræddersyet lægemiddelbehandling, og selvom interessen blandt farma- og biotekvirksomhederne er stærkt stigende, så vil der gå adskillige år, før man vil se et større antal nye lægemidler og tilhørende farmakodiagnostiske test komme på markedet og dermed komme patienterne til gavn. For de virksomheder, der nu bekender sig til ideen om en mere individualiseret lægemiddelbehandling, er der en del udfordringer, som de skal forholde sig til. Disse udfordringer er mangeartede (Se Tabel 1). De videnskabelige og kommercielle områder er placeret øverst på listen over udfordringer. Udfordringer for den skræddersyede lægemiddelbehandling 1. Videnskabelig forståelse af de basale molekylære mekanismer 2. Kommercielle og økonomiske overvejelser 3. Udviklingen af de farmakodiagnostiske test 4. Omstillingsprocessen i farma og biotek 5. Klinisk forskning og herunder udvikling af nye forsøgsdesign 6. Udarbejdelsen af guidelines og ændringer i det regulatoriske system 7. Udformning af nye tilskudsregler 8. Logistik og infrastruktur omkring den farmakodiagnostiske testning 9. Uddannelse af læger, farmaceuter m.fl. 10. Beskyttelse af patientdata Videnskabelige udfordringer At der nu investeres massivt i forskning i skræddersyet lægemiddelbehandling er en forudsætning for, at vi skal lykkes med projektet, men de videnskabelige udfordringer er store. Den skræddersyede lægemiddelbehandling skal ses som en forlængelse af den rationelle farmakoterapi»det rigtige lægemiddel til den rigtige patient i den rigtige dosis... «, som der har været talt om i årtier. Disse principper er sunde og rigtige, men man har ofte ikke været i stand til at praktisere dem. Årsagen hertil er, at vores viden om de basale sygdomsmekanismer og lægemidlernes virkningsmekanismer har været for ringe. Lægemidler virker på det molekylære niveau, og det er her, man skal søge løsningen til en mere rationel lægemiddel- > pharma januar

3 Farma udviklingsproces og tilsvarende patientbehandling. De fremskridt, der gøres inden for den molekylære medicin, er derfor helt afgørende for skræddersyet lægemiddelbehandlings succes. De modeller og hypoteser, der har været opstillet for lægemidlers virkningsmekanismer, har ofte været for simple, og vi har for længst passeret det punkt, hvor begrebet en sygdom, et target og et lægemiddel er tilstrækkelig. I dag ved vi, at sygdomme kan opdeles i biologiske undergrupper, og at disse behandlingsmæssigt skal angribes forskelligt. Se Figur 1. Sygdom X Sygdom X1 Sygdom X2 Sygdom X3 Target X1 1 Target X1 2 Target X1 3 Target X2 1 Target X2 2 Target X2 3 Target X3 1 Target X3 2 Target X3 3 Drug X1 1x Drug X1 1y Drug X1 1z Drug X1 2x Drug X1 2y Drug X1 2z Drug X1 3x Drug X1 3y Drug X1 3z Drug X2 1x Drug X2 1y Drug X2 1z Drug X2 2x Drug X2 2y Drug X2 2z Drug X2 3x Drug X2 3y Drug X2 3z Drug X3 1x Drug X3 1y Drug X3 1z Drug X3 2x Drug X3 2y Drug X3 2z Drug X3 3x Drug X3 3y Drug X3 3z 450 behandling i stigende grad vinder indpas på bekostning af det mere kendte udtryk personalized medicine. Stratificeret lægemiddelbehandling defineres som:»management of a group of patients with shared biological characteristics by using molecular diagnostic testing to select the most optimal therapy in order to achieve the best possible medicinal outcome for that group«(jørgensen JT. Expert Rev Mol Diagn 2008; 8; ). En sydom, som allerede i dag ved hjælp af farmakodiagnostisk testning opdeles i en række undergrupper, som hver især kræver en specifik lægemiddelbehandling, er brystkræft. For denne sygdom var det en udvikling, som startede allerede tilbage i 70 erne med udvikling af anti-østrogenet tamoxifen. Udviklingen er forsat med øget styrke her ind i det 21. århundrede. Øget forskningsaktivitet At der nu forskes mere intensivt i skræddersyet lægemiddelbehandling, afspejles i mængden af publicerede artikler. I en artikel om personalized medicine, som blev bragt her i Pharma for halvanden år siden, viste en tilsvarende opgørelse, at der i 2008 blev publiceret cirka 180 artikler. Af Figur 2 fremgår, at antallet af publikationer i 2010 ser ud til at være steget til cirka 450. Det er mere end en fordobling på blot to år. Opgørelsen er baseret på en søgning i PubMed med udgangen af 2010, og her er der ofte en vis tidsforskydning mellem publikationstidspunktet og det tidspunkt, hvor artiklen registres i databasen. Derfor kan det faktiske tal for 2010 vise sig at være betydelig højere, end det fremgår af Figur Antal artikler Figur 1. Med skræddersyede lægemiddelbehandlinger vil det i fremtiden anskueliggøres, at en række sygdomme skal opdeles i biologiske undergrupper med hvert deres targets og lægemidler. Stratificeret lægemiddelbehandling Skal lægemiddelbehandling i fremtiden være præget af mindre trial and error, så er vi nødt til at have kendskab til sygdommens molekylære profil for derigennem at kunne finde den behandling, der bedst matcher den enkeltes patients patofysiologi. Når talen i dag falder på skræddersyet lægemiddelbehandling, bruges udtryk som personalized medicine, skræddersyet medicin og individualiseret farmakoterapi. Det kan lede tanken hen på en totalt individualiseret lægemiddelbehandling i lighed med lægemidler for enhver genetisk profil. Dette er dog langt fra tilfældet, og det, man vil opleve i de kommende år, er, at man ved hjælp af farmakodiagnostisk testning kan opdele patienterne i biologiske undergrupper. Med den viden i hånden kan man matche en optimal lægemiddelbehandling til den enkelte gruppe. Den farmakodiagnostiske test anvendes som en slags stratifikationstest, hvilket også har gjort, at udtrykket stratified medicine eller stratificeret lægemiddel Figur 2. Antallet af videnskabelige artikler om personalized medicine er steget ekspotentielt i perioden fra 1999 til Figuren er baseret på en søgning i PubMed den 28. december pharma januar 2011

4 I øvrigt dækker opgørelsen kun de tidsskrifter, som er tilknyttet PubMed, og her mangler det vigtige tidsskrift Personalized Medicine, der siden 2004 har publiceret en række væsentlige artikler inden for området. Infektionsmedicin og onkologi I de kommende år vil forskningen i skræddersyet lægemiddelbehandling især koncentrere sig om de kroniske og livstruende sygdomme, og her har onkologien og infektionsmedicin allerede været i førersædet i en del år. Inden for begge sygdomsområder praktiseres i dag i mindre omfang skræddersyet lægemiddelbehandling, og her anvendes nu farmakodiagnostisk testning inden ordination af en række lægemidler. Da Pfizer for nogle få år siden udviklede maraviroc (Celsentri ), som er et antiretroviralt lægemiddel til HIV-inficerede patienter, anvendte virksomheden i sin kliniske udvikling en farmakodiagnostisk test til selektion af de patienter, der ville have gavn af behandlingen. I dag er det et regulatorisk krav, at patienterne testes for CCR5-tropisme, inden de sættes i behandling med maraviroc. For flere onkologiske lægemidler findes der ligeledes i dag farmakodiagnostiske tests, som bruges til stratificering af patienterne til den mest optimale behandling. I Tabel 2 er disse lægemidler listet sammen med de biomarkører, der indgår i de farmakodiagnostiske tests. Autoimmune sygdomme For andre terapeutiske områder end onkologi og infektionsmedicin har det længere udsigter, inden man vil se, at den skræddersyede lægemiddelbehandling vinder indpas. Inden for de autoimmune sygdomme, diabetes, specielt type 2-diabetes, og sygdomme i centralnervesystemet foregår der konkret forskning, som har til formål at finde biomarkører, som kan være med til at gøre behandlingen mere specifik for den enkelte patient. Ved behandling af de autoimmune sygdomme, fx reumatoid arthrit, findes der i dag et større antal TNF(Tumor Necrosis Factor)-hæmmere, men hvilke typer af patienter der har gavn hvilke lægemidler, er ikke klarlagt. I håb om at finde prædiktive biomarkører for disse relativt dyre biologiske lægemidler, er der nu igangsat undersøgelser, som skal klarlægge mulige genvariationer. Diabetes Diabetes er et andet område, hvor der pågår intensiv forskning. Det fælleseuropæiske EU projekt Innovative Medicines Initiative, som har til formål at effektivisere og forbedre fremstillingen af lægemidler i Europa, har sat personalized medicine inden for diabetes på programmet. Ligeledes har Novartis i samarbejde med Broad Institute of MIT and Harvard og Lunds Universitet dannet et konsortium, som arbejder med type 2- > Tabel 2. Lægemidler til behandling af solide tumorer, hvor der er tilknyttet en farmakodiagnostisk test. For de fleste at de listede lægemidler er det et krav, at der foretages en testning inden ordination. Lægemiddel Indikation Target Biomarkør Tamoxifen (Nolvadex, AstraZeneca) Mammacancer ER ER Aromatase inhibitorer: Mammacancer Aromatase/ER ER Letrozol (Femar, Novartis) Anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) Exemestan (Aromasin, Pfizer) Trastuzumab (Herceptin, Roche) Mammacancer HER2 HER2/HER2 Ventrikelcancer Lapatinib (Tyverb, GlaxoSmithKline) Mammacancer HER2/EGFR HER2/HER2 Epirubicin (Farmorubicin, Pfizer) Mammacancer Topo2a TOP2A Doxorubicin (Adriamycin, Pfizer) Cetuximab (Erbitux, Merck) Colorektalcancer EGFR EGFR/KRAS Panitumumab (Vectibix, Amgen) Colorektalcancer EGFR EGFR/KRAS Gefitinib (Iressa, AstraZeneca) Ikke-småcellet lungecancer EGFR EGFR Erlotinib (Tarceva, Roche) Ikke-småcellet lungecancer EGFR EGFR Imatinib (Glivec, Novartis) Gastro-intestinale bindevævstumorer C-KIT C-KIT (CD117) ER = østrogen receptor, HER2 = human epidermal vækstfaktor receptor 2, EGFR = epidermal vækstfaktor receptor (HER1), Topo2α = topoisomerase 2 alfa, TOP2A = genet for Topo2α, KRAS = signalprotein i den kaskade der udløses ved stimulation af EGFR, C-KIT = vækstfaktorreceptor med tyrosinkinaseaktivitet som påvises ved immunhistokemisk farvning for CD117. pharma januar

5 Farma»En videnskabelig forståelse af de basale molekylære mekanismer er afgørende for udviklingen af de nye og mere effektive lægemidler, der i fremtiden skal anvendes i den individualiserede behandling. Jan Trøst Jørgensen, Dx-Rx Institute diabetes. Dette konsortium har fået navnet Diabetes Genetics Initiative og har som mål at klarlægge den mulige genetiske variation, der afstedkommer, at sygdommen udvikles i visse personer og ikke i andre. Det er konsortiets håb, at projektet vil medføre en større molekylærmedicinsk forståelse af sygdommen, og at det dermed bliver muligt at udvikle mere effektive lægemidler til behandling af type 2-diabetes. Sygdomme i centralnervesystemet Inden for sygdomme i centralnervesystemet er der også igangsat initiativer, som forhåbentlig i fremtiden vil kunne føre frem til en mere effektiv behandling af fx depression og skizofreni. Der er det i dag en kendt sag, at effekten af de lægemidler, som findes, ikke altid er tilstrækkelig. Lundbeck har som nævnt offentliggjort, at virksomheden vil lægge sig i front med udvikling af skræddersyet medicin inden for sygdomme i centralnervesystemet. Og Lundbeck har sammen med King s College i London sat sig i spidsen for projektet NEWMEDS (Novel Methods leading to New Medications in Depression and Schizophrenia). NEWMEDS er et offentligt/privat konsortium med deltagelse af både akademiske institutioner og private virksomheder, som ud over Lundbeck bl.a. tæller Novartis, Roche og AstraZeneca. Projektet er støttet af EU og EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) og har til formål ud fra en biologisk indgangsvinkel at finde bedre behandlinger mod psykiske sygdomme. I projektet undersøges bl.a., hvordan gen-amplificering eller gen-deletion har indflydelse på behandlingen, og om disse informationer kan anvendes til at målrette lægemiddelbehandlingen over for den enkelte patient. Systembiologi En videnskabelig forståelse af de basale molekylære mekanismer er afgørende for udviklingen af de nye og mere effektive lægemidler, der i fremtiden skal anvendes i den individualiserede behandling. Her er det ikke nok blot at kunne identificere og validere targets for ens lægemiddelkandidater, man må også have indsigt i cellernes post-receptor signalveje. Disse er ofte meget komplekse og afhænger af en række faktorer såvel genetiske, epigenetiske og selve cellens dynamik. Her må nye redskaber som systembiologi og systemfarmakologi tages i brug og blive et integreret værktøj i lægemiddeludviklingsprocessen. In-silico simuleringer må anvendes for bedre at kunne opstille holdbare hypoteser om lægemidlernes virkningsmekanismer og udvælgelse af de rette biomarkører til de farmakodiagnostiske test. Man vil derfor i de kommende år se, at stærkere samarbejdsrelationer etableres mellem biologien og computervidenskab. På den kommercielle side har Microsoft allerede meldt sig på banen. I overensstemmelse med udtalelsen fra David Brennan, CEO for AstraZeneca, vil fremtidens forskning i nye lægemidler være et samarbejde mellem virksomheder på tværs af forskellige discipliner og med medarbejdere med vidt forskellige tilgange til lægemiddeludvikling. Ineffektiv lægemiddeludvikling At farma- og biotekvirksomhederne nu begynder at bakke op om skræddersyet lægemiddelbehandling sker bl.a. i erkendelsen af, at de måder, lægemidler i dag udvikles på, ikke er optimal. I mange tilfælde er de heller ikke tilstrækkelige effektive. Som det fremgår af Figur 3, har antallet af nye lægemidler, der godkendes af de amerikanske sundhedsmyndigheder, været støt faldende over de sidste år. Samtidig er omkostningerne til forskning og udvikling i samme periode blevet mere end fordoblet. En tilsvarende nedgang i produktiviteten har ligeledes kunnet konstateres i Europa. I en artikel om målrettede kræftlægemidler, som for nylig blev publiceret i The Oncologist (Schilsky RL et al.oncologist 2010; 15: ), kunne man læse, at der p.t. er mere end 800 lægemidler mod forskellige kræftsygdomme i klinisk udvikling. Det estimeres, at kun fem til otte procent af dem vil klare sige hele vejen igennem til en myndighedsgodkendelse. Når så mange lægemidler kan nå så langt som til klinisk udvikling, og at succesraten trods det er mindre end 10 procent, bør det få alle, der arbejder med lægemiddeludvikling, til at spørge sig selv, om der ikke var et eller andet, der skulle gøres anderledes. 16 pharma januar 2011

6 Figur 3. Antal nye kemiske og biologiske lægemidler godkendt af FDA i perioden (Hughes B. Nature Rev Drug Discov 2010; 9: 89-92). Blockbuster-filosofien Årsagen til den dalende produktivitet og lave succesrate er en kombination af flere faktorer, men jagten på blockbuster lægemidler spiller en vigtig rolle. Ændringen i den strategiske tænkning hen imod udviklingen af lægemidler til mindre grupper af patienter er forløbet meget langsomt i de fleste farma- og biotekvirksomheder. Man kan sige, at blockbuster-filosofien igennem adskillige år har virket blokerende for nytænkning. Det at omsætningen i fremtiden ikke længere skal komme fra få storsælgende lægemidler, men fra en bredere portefølje af lægemidler med en mindre salgspotentiale, har uden tvivl været en svær erkendelsesproces for mange. Den omstillingsproces, der p.t. foregår i de forskende virksomheder, er vanskelig og kræver dybtgående ændringer i organisations- og samarbejdsstrukturer. Områder må nedprioriteres eller lukkes, og den translatoriske og molekylærmedicinske forskning opprioriteres. Samarbejde på tværs i industrien, specielt med de molekylærdiagnostiske virksomheder, er også nyt og stiller nye krav til organisering af arbejdet. AstraZenecas samarbejdsaftale med den danske cancerdiagnostiske virksomhed Dako, som blev indgået i 2010, skal ses som udtryk for en af de nye måder at arbejde sammen på. Stigende pres på big pharma Det er formodentlig med nogen modvilje, at en del af de store farma- og biotekvirksomheder nu er på vej til at forlade blockbuster-filosofien. Men hvis de vil stay in business, er de fleste af dem mere eller mindre tvunget til det. En væsentlig årsag er, at en lang række blockbuster-lægemidler går af patent i disse år, og der står ikke umiddelbart nye afløsere klar i kulissen. Selvom det havde været tilfældet, kunne det også godt vise sig, at de ville være ganske vanskelige for virksomhederne at sælge. Et nyt blockbuster-lægemiddel ville måske byde på en fem-ti procent bedre effektivitet end de tilsvarende lægemidler, som allerede findes på markedet. Og skal traditionen omkring prisfastsættelse følges, vil det for et sådant nyt lægemiddel ofte medføre en betydelig prisstigning i forhold til den nuværende standardbehandling. Med det pres, der er på sundhedsudgifterne globalt og i særdeleshed på lægemiddeludgifterne, skal der en betydelig effektforbedring til for at retfærdiggøre prisstigninger på 10, 20 eller måske endda 30 procent. Dem kan blockbuster-lægemidlerne kun sjældent levere. Ved at anvende principperne i skræddersyet lægemiddelbehandling er effektforbedringer i størrelsesordnen procent eller mere ikke utænkelig. Selv i dagens > pharma januar

7 farma Lægemiddel gruppe Effektrate (%) Angiotensin II-antagonister SSRI er ACE-hæmmere Beta-blokkere Tricykliske antidepressiva Statiner Beta2-antagonister 40 70»I en rapport, som for nylig blev udgivet af PricewaterhouseCoopers, blev det forudsagt, at der i 2020 for de fleste specialistlægemidlers vedkommende ville være tilknyttet en farmakodiagnostisk test. Jan Trøst Jørgensen, Dx-Rx Institute Tabel 3. Effekt af udvalgte lægemiddelgrupper (Genes and Health, F Hoffman-La Roche, Basel 2007) pressede økonomiske situation vil effektforbedringer i den størrelsesorden med stor sandsynlighed kunne retfærdiggøre pæne prisstigninger. Et andet vigtigt aspekt, der gør skræddersyet medicin interessant for de store farma- og biotek-virksomheder, er de ændringer, der formodentligt er på vej i måden, hvorpå der vil blive ydet tilskud til lægemidler i fremtiden. Pay for performance Mange af de blockbuster-lægemidler, som i dag anvendes inden for flere af de store terapeutiske områder som astma, kræft, psykiske lidelser og hjerte-kar-sygdomme, har utilstrækkelig effekt (Spear BB et al. Trends Mol Med 2001; 7: ). Selv de store farmavirksomheder er begyndt at indrømme, at de lægemidler, som i dag sælges, måske ikke er tilstrækkelig effektive. Data i Tabel 3 er fra en bog, som Roche udgav for nogle få år siden, og her kan det bl.a. læses, at angiotensin II-antagonister, som anvendes til behandling af hypertension, har en effektrate på procent, og det samme gælder for de selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI), der anvendes til behandling af depression. I den anden ende af tabellen finder vi beta2- antagonisterne, som anvendes til behandling af astma, og her er effektraten oppe på procent. De effektrater, som Roche angiver i Tabel 3, forekommer dog noget lave, men ingen tvivl om, at der er et generelt problem med effekten af blockbusterlægemidler. På trods af at mange lægemidler kun har effekt hos procent af de patienter, som får dem ordineret, så betaler sygesikringssystemet alligevel producenterne for hver recept, der udskrives. For et relativt billigt lægemiddel kan det måske være acceptabelt, at effekten udebliver, men taler man om behandlinger, der kan løbe op i flere hundrede tusinde kroner, som man fx kender det fra kræftområdet og behandling af autoimmune sygdomme, så begynder det at blive kritisk. På den baggrund er princippet om pay for performance så småt ved at vinde indpas, og her har NICE i Storbritannien (National Institute for Health and Clinical Excellence) bl.a. været fortaler for tilskudsprogrammer, hvor den enkelte lægemiddelproducent deler risikoen for manglende effekt med den betalende part, det være sig myndigheder eller forsikringsselskab. Denne måde at yde tilskud til lægemidler på må også formodes at være med til at øge interessen for skræddersyet lægemiddelbehandling blandt de større farma- og biotekvirksomheder. Konklusion Selvom de fleste store farma- og biotekvirksomheder nu bakker op om skræddersyet lægemiddelbehandling, og forskningsindsatsen igennem de sidste 1-2 år er øget betydelig, vil der gå 10 til 15 år, før man vil se et større antal lægemidler og tilhørende farmakodiagnostisk tests være tilgængelige for en daglig klinisk anvendelse. I en rapport, som for nylig blev udgivet af Pricewaterhouse- Coopers, blev det forudsagt, at der i 2020 for de fleste specialistlægemidlers vedkommende ville være tilknyttet en farmakodiagnostisk test. Det syntes nok at være noget optimistisk, når man lige ser bort fra onkologien. I 2020 må det her forventes, at meget få kræftlægemidler vil blive ordineret, uden at der først foreligger et positivt resultat fra en farmakodiagnostisk test. 18 pharma januar 2011