Den maligne neoplastiske celle

Transkript

1 Kursus i umorbiologi og klinisk onkologi, Januar 2010 Leif R. Lund Den maligne neoplastiske celle Cancercellers fænotype som grundlag for yp g g biologisk baseret cancerbehanding

2 Cell, Vol. 100, 57-70, 2000

3 Figure 1. Acquired Capabilities of Cancer Hanahan & Weinberg, 2000

4 En malign tumor er et komplekst væv Hanahan & Weinberg, 2000

5 Definition af cancer Sammenlignende approach Cancerspecifikke egenskaber? Heterogenitet Funktionelt approach Autonom vækst Invasion / vævsdestruktion Proteolytiske enzymer Stromacelle rekruttering Redundans Metastasering Kliniske perspektiver Biologisk baseret terapi Diagnostik og prognostik

6 Definition af cancer Neoplasi ~ autonom vækst Cancer ~ malign neoplasi ~ neoplasi der spreder sig og derved slår værten ihjel.

7 Sammenlignende approach

8 Sammenlignende approach Cancerspecifikke egenskaber?

9 Sammenlignende approach Cancerspecifikke egenskaber? Kombination af ikke-specifikke enkeltegenskaber ndige for r er nødven ncerceller genskabe can Eg A B C D E X Celletyper I II III IV V M Kun type III celler er cancerceller. Ingen af egenskaberne A, B, C osv. er cancerspecifikke. Der eksisterer ikke nødvendigvis cancerspecifikke egenskaber.

10 Sammenlignende approach Cancercelleheterogenitet Morfologi Karyotype DNA-indhold Følsomhed for kemoterapeutika Metastaseringsevne Hormonreceptorer Proteolytiske enzymer Heterogeniteten komplicerer det sammenlignende approach

11 Sammenlignende approach Cancercelleheterogenitet Heterogen ekspression af hemidesmosom komponenten laminin-5 i cancer celler Negativ kontrol Anti-Lam-5 2 Niki et al, Am J Pathol. 2002;160: Lam-5 2 udtrykkes kun i enkelte cancerceller: Invasiv fænotype?

12 Sammenlignende approach Cancercelleheterogenitet Farvning for upa-receptor i coloncancer upa receptoren findes i cancerceller i den invasive front, men ikke i de øvrige cancerceller. Er høj upar ekspression karakteristisk for colon cancerceller?

13 Sammenlignende approach Cancercelleheterogenitet Klonal cancerprogression Cancercelleheterogenitet N Cancer opstår som regel ved at en enkelt celle ændres til en cancercelle. Døtrecellerne er ofte forskellige fra modercellen og fra hinanden (genetisk instabilitet). instabilitet). Hvilke af cellerne er repræsentative for canceren?

14

15 Autonom vækst Spredning Invasion Metastasering

16 Autonom vækst Vækstfaktorer / cytokiner EGF PDGF NGF IGF-1 IGF-2 FGF GF- (epidermal) (platelet derived) (nerve) (insulin-like) lik (insulin-like) (fibroblast) (transforming) EGF EGFR Ras Signal Raf transduction MEK MAPK Jun Genekspression

17 Autonom vækst Onkogener koder for vækstfaktorrelaterede molekyler Simian sarcoma virus sis PDGF (vækstfaktor) Erythroblastosis virus erb-b EGFR (vækstfaktor receptor) Rous sarcoma virus src p60 src (signalmolekyle) Kirsten sarcoma virus ras P21 (signalmolekyle) Murine leukemia virus abl P120 (signalmolekyle) Feline sarcoma virus fes P115 (signalmolekyle) l l Autonom vækst skyldes ofte at cancerceller selv producerer vækstfaktorer eller vækstfaktorrelaterede molekyler

18 Autonom vækst Nogle cancerceller producerer deres egen vækstfaktor Receptor Vækstfaktor Receptor Vækstfaktor k Receptor Normale celler Cancercelle

19 Invasion Cancerinvasion Cervix cancer Basalmembran og ekstracellulær matriks nedbrydes Basalmembran og ekstracellulær matriks nedbrydes. Vævsomdannelsesproces.

20 he ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast Normal mammary gland DCIS structure - glandular lumen filled with tumor cells Cytokeratin immunohistochemistry

21 Identification of microinvasive event in DCIS lesions. Cytokeratin

22 Invasion upa-enzymsystemet y nedbryder ekstracellulær matriks Principle upar upa Plasminogen Plasmin Extracellular matrix

23 Invasion upa-enzymsystemet y nedbryder ekstracellulær matrix Basic mechanisms u-par Pro-uPA PAI-1 PAI-2 upa Pro-MMPs Other Proteases Plasminogen Plasmin MMPs Extracellular matrix upa-systemet er en kompleks kaskadereaktion.

24 Invasion Interaction with other protease systems Cysteine proteases Cathepsin B Cathepsin L Aspartic proteases Cathepsin D Serine proteases Cathepsin G Elastase ryptase Other Proteases upar PAI-1 Pro-uPA PAI-2 upa Plasminogen Plasmin Pro-MMPs MMPs MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-7 MMP-9 MMP-10 MMP-11 MMP-13 MMP-14 MMP-15 MMP-16 MMP-17 IMP 1-3 Extracellular proteins Mange enzymsystemer deltager i ekstracellulær matriksnedbrydning

25 Invasion Sårheling i hud som invasions i model upa mrna (Rømer et al., 1994) 20 mm incisions in backskin of mice MMP9 mrna Healing defined as loss of crust upa, upar and MMPs expressed in leading-edge d keratinocytes t (Lund et al, EMBO J, 1999)

26 Invasion Nedsat heling i upa-/-;tpa-/- dobbelt knockout mus og i Plg-/- knockout mus He ealed wounds (%) wt P=0.03 upa-/-;tpa-/- tpa-/- upa-/- Plg-/- wt upa tpa / upa ;tpa Plg / / / n Days after incision Lund et 2006 /

27 Invasion Immunfarvning for upa-enzymet i coloncancervæv

28 invasion In situ hybridisering for mrna for upa-enzym og upa-receptoren upar i coloncancer upa mrna upar mrna a a 1 sense control b b 1 c c 1 I coloncancer produceres upa-enzym af fibroblaster og upa-receptoren upar af cancerceller.

29 Invasion Stromacellerekruttering ved coloncancer Fibroblast-like cells Pro-uPA MMP-7 Cancer cells upar Macrophages PAI-1 upar MMP-9 MMP-11 MMP-2 Endothelial cells Fibroblasts Fibroblasts Ved coloncancer inducerer cancercellerne stromaceller til at producere komponenter af matriksnedbrydende d d enzymsystemer. Invasion er resultatet af en interaktion mellem mange celletyper.

30 Invasion Cancerinvasion i og ikke-malign vævsomdannelse Squamous cell hudcancer ~ sårheling Duktal mammacancer ~ mammainvolution Gastrointestinal cancer ~ shedding af tarmepithel Der er store ligheder i ekspressionsmønstret af komponenter af matriksnedbrydende enzymsystemer ved invasion af bestemte cancertyper og ikke-maligne vævsomdannelsesprocesser i samme væv. Cancerinvasion kan betragtes som ukontrolleret vævsomdannelse.

31 Invasion Vævsomdannelse i plasminogen knock-out k mus Metastasering af mammacancer forsinket Sårheling forsinket Mammainvolution forsinket Alle tre processer er stærkt forsinkede, men kan foregå uden plasminogen. Der er ved vævsomdannelse redundans mellem upa enzymsystemet og andre matriksnedbrydende tik d d enzymsystemer.

32 Metastasering Metastatic cascade Extravasation Invasion and intravasation Local lymphnode colonisation Survival in circulation Distant growth

33 Metastasering Hæmatogen metastaseringskaskade t k 1. Invasion 2. ransport i karbanen 3. Embolusdannelse 4. Ekstravasion 5. Vækst Ofte præferentiel metastasering til bestemte organer. Meget ineffektiv proces.

34 Metastasering Mamma cancerceller i knoglemarv Kun en meget lille del af de cancerceller, der når ud i andre væv, giver Kun en meget lille del af de cancerceller, der når ud i andre væv, giver anledning til egentlige metastaser. Dormancy

35 Metastasering Stromacellerekruttering tt ved metastasedannelse t Fibroblast-like cells Fibroblast-like cells MMP-7 upar MMP-7 Pro-uPA Cancer cells Pro-uPA Cancer cells Macrophages PAI-1 upar MMP-9 upar MMP-11 MMP-2 MMP-11 Endothelial cells Fibroblasts Fibroblasts Fibroblasts Coloncancercelle i colon Coloncancercelle udenfor colon Stromacellerekruttering kan være af afgørende betydning for dormancy.

36 Kliniske aspekter Biologisk baseret terapi Biologiske angrebsvinkler Vækst Spredning Apoptose Angiogenese -tyrosin kinase hæmmere - monoklonale antistoffer - genterapi

37 Kliniske aspekter Biologisk baseret terapi Hæmmere af upa's receptorbinding Fibroblast-like cells Pro-uPA MMP-7 Cancer cells upar Macrophages PAI-1 upar MMP-9 upa upa Y upa X * MMP-11 MMP-2 * * * * * * upa receptor upa receptor upa receptor Endothelial cells Fibroblasts Fibroblasts Screening for hæmmere Anvendelse ved coloncancer Bivirkninger på grund af upa receptorens normale funktion. å Resistens på grund af redundans med andre matriksnedbrydende enzymsystemer.

38 Kliniske aspekter Biologisk baseret terapi Behandlingsproblemer Bivirkninger Resistens - Kombinationsbehandling ~ Problemerne ved klassisk cancerkemoterapi

39 Kliniske aspekter / terapi Biologiske i angrebsvinkler Vækst Spredning - Apoptose Angiogenese - Genterapi

40 Kliniske aspekter Monoklonale antistoffer i cancer terapi Kim, Am J Surg. 2003;186:264-8

41 Kliniske aspekter Abou-Jawde, Clin herapeut, 25:2121, 2003

42 Vævsplastisitet Epitheial-mesenchymal transition (EM) Kalluri 2009

43 Inflammation og cancer Heliobacter pylori og maveskræft Colitis ulcerosa og tarmkræft

44 Figure 1. Acquired Capabilities of Cancer Inflammation? Hanahan & Weinberg, 2000

45 Epigenetik Cancer stamceller mikrorna