Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til behandling med ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab

Transkript

1 Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til behandling med ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab Version Ansvarshavende redaktører: Professor, overlæge Inge Marie Svane Onkologisk Afd. R Herlev Hospital Overlæge Henrik Schmidt henrschm@rm.dk Kræftafdelingen Aarhus Universitetshospital Overlæge Lars Bastholt lars.bastholt@rsyd.dk Onkologisk Afd. R Odense Universitetshospital Side 1 af 24

2 Bivirkninger relateret til behandling med ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab 3 Information til patienter... 4 Ipilimumab - nivolumab - pembrolizumab patientoplysningsskema... 4 Diarré... 4 Mavesmerter eller ømhed i maveregionen... 4 Øjenproblemer... 4 Åndedrætsproblemer... 4 Generelt... 4 Blodprøver... 5 Håndtering af hudtoksicitet... 6 Det kliniske billede... 6 Essentielle fedtsyrer til lindring af hudgener... 6 Behandlingsvejledning... 6 Konkomitant medicinering... 6 Håndtering af diarré/colitis... 8 Håndtering af behandlingsrelaterede endokrinopatier Hypofysit Symptomer Symptomer på hormonudfald kan være: Behandling Prognose og kontrol Akut binyrebarkinsufficiens Behandling Thyroideapåvirkning Håndtering af immunrelateret hepatotoksicitet Håndtering af immunrelateret pulmonal toksicitet Håndtering af okulær toksicitet Håndtering af neuropati Håndtering af immunrelateret nefrotoksicitet Steroidbehandling af immunrelaterede bivirkninger Generelt Bivirkninger Referenceliste Side 2 af 24

3 Bivirkninger relateret til behandling med ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab Ipilimumab og PD-1-antistofferne nivolumab og pembrolizumab udøver sin virkning på aktiverede T-celler i immunsystemet. De humane antistoffer blokerer 2 af de naturlige bremser på T-cellerne. Derved muliggøres en immunologisk reaktion rettet mod patientens tumorceller. Grundet disse virkningsmekanismer kan der opstå immunrelaterede bivirkninger (irae), som for de flestes vedkommende er milde, men som kan udvikle sig til at være alvorlige og behandlingskrævende. Patienterne er instrueret i at henvende sig selv med relativt svage symptomer med henblik på en vurdering af, om disse skal undersøges nærmere og behandles. Det er vigtigt, at der reageres tidligt og adækvat på disse immunrelaterede bivirkninger. I denne manual præsenteres bivirkninger og vejledning til diagnostik, behandling og opfølgning på bivirkninger i de forskellige organområder; primært ved hjælp af algoritmer. Grad 3-4-bivirkninger til ipilimumab ses hos ca. 15 % af de behandlede, og for PD-1- antistofferne er det ca. 5 %. Det er den samme type bivirkninger, man ser for de to stofgrupper, men det er sjældent de samme bivirkninger, man ser ved patienter, som konsekutivt får behandlingstyper. Endelig er det vigtigt at vide, at den enkelte patient godt kan få immunrelaterede bivirkninger fra flere organsystemer; det er slet ikke sjældent, samt at bivirkningerne også kan opstå i månederne efter afsluttet behandling. Uddybende litteratur vedr. håndtering af immunrelaterede bivirkninger (Weber, Kähler et al. 2012, Agarwala 2015, Weber, Yang et al. 2015). Side 3 af 24

4 Information til patienter Patienterne har modtaget følgende information om, hvad de skal reagere på: Ipilimumab - nivolumab - pembrolizumab patientoplysningsskema Lægemidlerne ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab er generelt veltolereret. Der kan dog opstå bivirkninger, som, hvis de ikke identificeres, rapporteres og behandles tidligt og hurtigt, kan udvikle sig og blive livstruende. Til at begynde med kan nogle bivirkninger være beskedne og utydelige. Derfor er kommunikation med læge/sygeplejerske samt regelmæssig blodprøvetagning yderst vigtig. Enhver form for forsinkelse i behandlingen af nedenstående bivirkninger kan forlænge forløbet, gøre dem vanskeligere at behandle og i sjældne tilfælde forårsage dødsfald. Ring omgående til afdelingen, såfremt du oplever et/en af følgende, mens du behandles med ipilimumab/nivolumab/pembrolizumab: Diarré Afføring to eller flere gange om dagen ud over den afføring, du normalt har især hvis du vågner om natten eller ved pludselig afføringstrang. VENT IKKE MED AT KONTAKTE AFDELINGEN selvom du ikke føler dig decideret utilpas. ENHVER form for blod i afføringen, selvom der ikke optræder diarré. ENHVER markant ændring i afføringsmønstret, enten ny forstoppelse eller diarré. Væsentligt mørkere afføring. Mavesmerter eller ømhed i maveregionen Især hvis disse er forbundet med feber eller kræver smertestillende medicin, også selvom der ikke optræder diarré. Øjenproblemer Røde øjne, øjensmerter, sløret syn, dobbeltsyn eller synsforandringer. Gulfarvning af det hvide i øjnene. Betændt eller hævet øje. Åndedrætsproblemer Generelt Nyopstået hoste. Åndenød. Følelse af træthed, hovedpine, muskelsvækkelse, søvnighed, svimmelhed, besvimelse, irritabilitet, glemsomhed. Sværere ved at vågne. Feber. Kvalme eller opkastning. Større tendens til blødning eller at få blå mærker end normalt. Svækkelse i arme, ben eller ansigt. Følelsesløshed eller prikkende fornemmelse i hænder eller fødder. Pludselig opstået erektil dysfunktion eller manglende lyst til sex. Mørk urin. Side 4 af 24

5 Blodprøver Basisblodprøver som tages før start og før hver behandling: Hæmoglobin, leukocytter, leukocyttype, trombocytter, kreatinin, kalium, natrium, glukose, CRP, albumin, basisk fosfatase, ALAT/ASAT, bilirubin, LDH, amylase, TSH, T4, kortisol. For mænd desuden testosteron. Ved mistanke om endokrin toksicitet suppleres med: Corticotropin (ACTH), frit T4, T3 Side 5 af 24

6 Håndtering af hudtoksicitet Hudtoksicitet er en af de hyppigere bivirkninger til disse behandlinger. Det kliniske billede Der kan udvikles inflammatoriske hudreaktioner, der har karakter af erytem, eksem eller eksantem med generaliseret kløe og nældefeber. Endvidere er det kendt, at hudlidelser på autoimmun basis, specielt psoriasis eller rosacea, kan forværres under immunterapien. Essentielle fedtsyrer til lindring af hudgener Der er observeret god symptomatisk effekt på hudtørhed og hudkløe af planteoliebaserede kosttilskud med de essentielle fedtsyrer omega-3, omega-6 og omega-9. Følgende produkter er hidtil blevet brugt af patienter: Perfect Balance eller Livets Olie, som er en olie fra hørfrø- og kæmpenatlys-planterne. De omtalte kosttilskud kan købes i helsekostbutikker, og andre fabrikater kan formentlig også anvendes. Kosttilskuddet kan fås såvel i flydende form som i kapsler. Behandlingsvejledning Patienterne kan påbegynde brugen af olien ved start af ipilimumab og PD-1-antistoffer eller vente, til der eventuelt kommer hudgener. Daglig anbefalet dosis er 2 spiseskefulde om morgenen. Man tager en spiseskefuld og holder olien fortil i munden og skyller efter med juice, gerne appelsin- eller æblejuice. Herefter skefuld nummer 2 på samme måde. Ved hudtørhed eller kløe kan man gradvist øge dosis med 2 spiseskefulde ad gangen og fordele det over 2-3 gange dagligt. Vi har erfaring med patienter, som har anvendt op til 10 spiseskefulde dagligt. Olien kan supplerende smøres direkte på de mest irriterede hudområder, ligeledes 2-3 gange dagligt. Behandlingen bør suppleres med fugtighedscreme. Ved manglende effekt heraf kan nedenstående anvendes: Tablet Tavegyl (clemastin) 1 mg x 2 eller Zyrtec (cetirizin) 10 mg dgl. Ved svær kløe kan glukokortikoid-cremer anvendes. Alle patienter, der udvikler grad 3-hudtoksicitet, bør holde pause med behandlingen. Videre behandling udsættes til svind af hudbivirkningerne til grad 0-1. Ved udsættelse af behandlingen mere end 30 dage skal videre behandling konfereres med speciallæge. Konkomitant medicinering Få tilfælde af fatal toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er blevet registreret hos patienter i kliniske forsøg involverende ipilimumab. I de tilfælde fik patienterne samtidig behandling med andre stoffer, som kan give TEN, og det er derfor vigtigt, at vi omhyggeligt registrerer, når patienter har svær hudtoksicitet, og om der er andre medikamenter, som kan forårsage TEN samt evt. forværre immunrelateret hudtoksicitet. Af eksempler på stoffer, som kan give TEN i sjældne tilfælde, og som vi af og til anvender hos vores patienter, kan nævnes: Lamictal (lamotirgin) antiepileptikum Ciprofloxacin antibiotikum af quinolon-type Pantoloc (pantoprazol) syrepumpehæmmer. Man skal altid være opmærksom på, at også andre stoffer kan inducere hudtoksicitet. Husk at overveje en dermatologisk vurdering i de alvorlige tilfælde. Side 6 af 24

7 Håndtering af hudtoksicitet CTC hud Håndtering Followup Anvend evt. Livets Olie og fugtighedscreme forebyggende. Udred for ikke-immunrelateret årsag til toksicitet, og behandl relevant. Grad 1-2 Symptomatisk behandling Livets Olie? Steroidcreme Evt. antihistaminer Fortsæt ipi/nivo/pembro Symptomer bedres: Fortsæt behandling med ipi/pembro/nivo Symptomer forværres eller persisterer: Fortsæt behandling med ipi/pembro/nivo Overvej prednisolon mg og udtrapning ved grad 0-1 Grad 3-4 Pausér behandling med ipi/nivo/pembro Dosisøgning af Livets Olie? Steroidcreme Konferér evt. med dermatolog Højdosis solumedrol 1-2 mg/kg/dag ved grad 4-toksicitet Konferér med dermatolog Symptomer bedres til grad 1: Udtrapning af prednisolon over 3-4 uger Genoptag behandling med ipi/nivo/pembro, medmindre der er registreret grad 4-toksicitet Side 7 af 24

8 Håndtering af diarré/colitis Diarré forekommer under behandling med ipilimumab som en immunrelateret bivirkning, mindre hyppigt ved nivolumab og pembrolizumab. I nogle tilfælde er forløbet fredeligt og remitterer på almindelig symptomatisk behandling, men diarréerne kan også udvikle sig til en livstruende tilstand med risiko for tarmperforation, og derfor skal disse patienter følges nøje. Grad I tbl. Imodium a 2 mg Grad II vurderes akut med henblik på optimal udredning. o Tbl. Imodium a 2 mg o Ved manglende effekt af Imodium eller forværring af grad 1 behandlet med Imodium: Prednisolon mg dgl. o Ved effekt bevares dosis i 1 uge og herefter aftrappes prednisolon over 4-6 uger o Ved manglende effekt efter 3 dage behandles som grad III Grad 3-4 indlægges akut. o Højdosis i.v. steroid (Solumedrol 80 mg x 1 el. 40 mg x 2) o Ved effekt skiftes til tbl. prednisolon 100 mg dgl., fasthold dosis 1 uge og udtrap herefter langsomt over 4-6 uger o Ved manglende effekt efter 3 dage laves sigmoideoskopi m. biopsi mhp. infliximab dagen efter o Ved recidiv under aftrapning af prednisolon udredes pt. for anden årsag, og infliximab-behandling overvejes o Efter infliximab er givet, reduceres prednisolon til 25 mg dgl., og herefter aftrappes over ca. 1-2 uger Ved akut henvendelse vurderes: o Almentilstand o Blodprøver: hæmatologi m. differentialtælling, CRP, væske- og levertal o Fæcesdyrkninger for tarmpatogene bakterier og clostridium difficile o Fæces for calprotectin (Theede, Kiszka-Kanowitz et al. 2014) o Alle klinisk abdominalt påvirkede patienter skal have foretaget CT-oversigt over abdomen for at udelukke colondilatation og perforation. Før start af prednisolon-behandling forberedes pt. til evt. senere behandling med infliximab: o Kronisk hepatit serologi (HBsAg, anti-hbc, anti-hcv) o Udredning for tuberkulose QuantiFERON-TB gold o Vi har altid en baseline CT af thorax, og derfor behøves ikke frisk rtg. af thorax for at sikre mod latent TB. Followup efter infliximab Effekt og bivirkninger af infliximab vurderes o Dg efter infliximab gentages fæces for calprotectin, og pt. ses ambulant. Dosering af prednisolon i aftrapningsfasen Vurdering af behov for yderligere behandling med infliximab må aftales lokalt med gastroenterologisk afdeling Husk at gentage dyrkninger ved fortsat diarré. Side 8 af 24

9 Håndtering af gastrointestinal toksicitet CTC diarré/colitis Håndtering Followup Udred for infektion som årsag til diarré, og behandl relevant. Grad 1: Øget antal aff. < x 4/dag Colitis: ingen symtomer Symptomatisk behandling - Imodium Fortsæt ipi/nivo/pembro Tæt klinisk monitorering Instruér patient i at henvende sig ved forværring af symptomer Grad 2: Øget antal aff. 4-6 x/dag Colitis: abdominalsmerter, blod i afføring Klinisk vurdering Imodium og ved manglende effekt inden for 2 dage skift til moderate doser steroid Pausér med ipi/nivo/pembro Toksicitet grad 0-1: genoptag beh. m. ipi/nivo/pembro Ved manglende effekt af Imodium: udredning mhp. IFX, start moderat dosis prednisolon mg dgl. Pausér med ipi/nivo/pembro til toksicitet grad 1 Ved forværring el. manglende effekt af steroid behandles som grad 3-4 Udtrapning af prednisolon over 4-6 uger Grad 3-4: Diarré mere end 7 x/dag, inkontinens, i.v. væske > 24 h, alment påvirket Colitis: Feber, ileus, mistanke om perforation Stop med ipi/nivo/pembro. Indlæg akut, og udred mhp. IFXbehandling. Overvej CT ved mistanke om perforation. Højdosis steroid i.v. Solumedrol (80 mg x 1 el. 40 mg x 2) Overvej endoskopi m. biopsi og efterfølgende IFX Overgå til peroral prednisolon 100 mg x 1 ved effekt af i.v. steroid, og ved toksicitet grad 1 udtrappes af prednisolon over 4-6 uger Hvis symptomer persisterer på 3. dag eller recidiverer under udtrapning, da behandling ved gastroenterolog med sigmoideoskopi og efterflg. IFX Efter IFX hurtig nedtrapning af prednisolon til 25 mg dgl., herefter udtrapning over 1-2 uger Side 9 af 24

10 Håndtering af behandlingsrelaterede endokrinopatier Hypofysit Diagnosen kan være vanskeliggjort af eventuel igangværende prednisolon-behandling for anden toksicitet, hormonflair i den initiale fase af en hypofysit, samtidig perifer endokrinopati samt hormon-abnormiteter forbundet med kronisk sygdom. Symptomer Grundet comorbiditet og andre bivirkninger relateret til den onkologiske behandling er det lige så ofte patientens symptomer som en tilfældig biokemisk screening, der leder til diagnosen hypofysit. Klassisk ses dog kraftig hovedpine lokaliseret bag øjnene. Symptomer på hormonudfald kan være: Træthed (TSH/ACTH) samt tegn til akut binyrebarkinsufficiens (mavesmerter, opkast, diarré, feber, hypotension, hyponatriæmi og evt. hypoglykæmi) Impotens og nedsat libido Muskelsvækkelse (FSH, LH, testosteron) Meget sjældent ses chiasma-tryk, øjenmuskellammelser eller diabetes insipidus. I den primære udredning af endokrinopatier tages følgende blodprøver inden eventuel opstart af prednisolon: Hypofysehormonerne LH, FSH, prolactin, ACTH (corticotropin) og TSH, de perifere hormoner T3, T4, kortisol og testosteron. MR-scanning af hypofysen er kun relevant i uklare tilfælde, da diagnosen sædvanligvis stilles på blodprøverne. Videre udredning foretages akut ved kontakt til endokrinologisk bagvagt. Behandling ACTH-mangel/akut binyrebarkinsufficiens skal behandles akut. Hvis endokrinologisk bagvagt ikke træffes, eller situationen er truende, behandles som anført under akut binyrebarkinsufficiens. Videre substitutionsbehandling med hydrocortison varetages i samarbejde med endokrinolog. Der kan ofte være behov for immunosuppressiv behandling for at dæmpe inflammationsreaktionen, der bl.a. forårsager kraftig hovedpine. Denne påbegyndes ved onkolog samtidig med substitutionsbehandlingen og er prednisolon 50 mg dagligt i en uge, hvorefter aftrapning kan påbegyndes med 10 mg hver dag med en samlet behandlingsvarighed på 4-5 uger. Prognose og kontrol ACTH-mangel synes oftest permanent. FSH, LH og testosteron-funktionen genvindes ofte (57 %), mens det for TSH er varierende (37-50 %). Hypofysit-patienter følges i endokrinologisk ambulatorium. Akut binyrebarkinsufficiens Diagnosen kan kun stilles ved Synachten -test. Tolkning er en specialistopgave, da testen kan være normal ved akut ACTH-udfald. Plasma spot-kortisol er sjældent diagnostisk; dog vil tilfældigt målte værdier på hhv. < 50 nmol/l eller > 500 nmol/l tyde på henholdsvis binyrebarkinsufficiens eller normal binyrebarkfunktion. Behandling Hvis endokrinologisk bagvagt ikke træffes, eller situationen er truende, gives i.v. Solu-cortef 100 mg x 1, hvorefter endokrinolog kontaktes mhp. videre plan og diagnostik. Efter akut endokrinologisk tilsyn opstartes vanligvis hydrocortison substitutionsbehandling, mens stillingtagen til immunsupprimerende prednisolon-behandling påhviler onkolog. Side 10 af 24

11 Thyroideapåvirkning Der er flere former for thyroideadysfunktion relateret til ipi/nivo/pembro-behandling: TSH T3 T4 TRAb TPO Central hypotyroidisme Lav-normal Lav Primær hypotyroidisme Høj Lav-normal Ofte positiv Autoimmun tyroidit Lav Normal-høj Høj Ofte positiv Henfalds-tyroidit Lav Normal-høj Høj NB: Ved kronisk sygdom ses ofte lav T3 med samtidig normal TSH og T4. Højdosis prednisolon kan i sig selv supprimere TSH. Endokrinolog bør vurdere, om der er behov for videre udredning med thyroideaskintigrafi/ultralyd. Thyroideaskintigrafi vil vise opladning ved autoimmun tyroidit, men ikke ved henfalds-tyroidit. Behandling er enten substitutionsbehandling ved hypotyroidisme eller blokerende behandling ved hypertyroidisme. Vær opmærksom på, at der er risiko for hypotyroidisme efter en primær hypertyroid fase med muligt behov for behandling med eltroxin, hyppigst i en kortere periode. Side 11 af 24

12 Håndtering af endokrinopati CTC endokrinopati Håndtering Followup Asymptomatisk TSH-forhøjelse Fortsæt ipi/nivo/pembro Konferér med endokrinolog Symptomatisk endokrinopati Blodprøvescreening for endokrinopatier Konferer akut med endokrinolog, når blodprøvesvar foreligger Endokrinolog starter substitutionsbehandling. Onkolog starter immunosuppressiv behandling Ved normal biokemi og persisterende symptomer overvejes ny blodprøvescreening efter 3-4 uger Efter 1 uges behandling med prednisolon kan aftrapning over yderligere 3 uger foretages Behandling med ipi/nivo/pembro kan genoptages efter udtrapning af prednisolon Mistanke om akut binyrebarkinsufficiens: Svær dehydrering, hypotension, shocksymptomer Udeluk sepsis Akut kontakt til endokrinolog Ved svære symptomer gives i.v. Solu-cortef 100 mg x 1 samt 100 mg prednisolon Efter 1 uges behandling med prednisolon kan aftrapning over 4 uger foretages Behandling med ipi/nivo/pembro kan genoptages efter udtrapning af prednisolon Side 12 af 24

13 Håndtering af immunrelateret hepatotoksicitet En algoritme (se næste side) for udredning og behandling af hepatitis er udviklet til patienter, som ved baseline har normal ASAT (< 2,5 x øvre normalområde). Grad ASAT/ALAT Bilirubin 1 < 3 x ULN < 1,5 x ULN x ULN 1,5-3,0 x ULN x ULN 3,0-10 x >ULN 4 > 20 x ULN > 10 x ULN Forhøjede værdier af ASAT/ALAT opdages sædvanligvis i forbindelse med behandlinger. Billeddannelse af lever og galdeveje skal gennemføres ved samtidig forhøjet bilirubin. Patienter med øvre højre kvadrant-mavesmerter og/eller uforklaret opkastning skal have taget levertal akut. Ved leverpåvirkning skal man overveje at udrede med hepatitis A- og C-titre samt glat muskelcelle-antistof. Ved manglende effekt af behandling med prednisolon skal der konfereres med hepatolog. Endvidere skal leverbiopsi overvejes i tvivlstilfælde. Side 13 af 24

14 Håndtering af levertoksicitet CTC hepatitis Håndtering Followup Udred for ikke-immunrelateret årsag til toksicitet, og behandl relevant. Ptt. på i.v.-steroid kan overgå til peroral behandling, så snart den kliniske situation bedres. Baseline ASAT/ALAT/bilirubin: Stigning fra grad 0 til 1, eller stigning fra grad 1 til 2 Fortsæt ipi/nivo/pembro Monitorering af blodprøver ugentligt Baseline ASAT/ALAT/bilirubin: Stigning fra grad 0 til grad 2, eller stigning fra grad 1 til grad 3 Blodprøver for at udelukke anden ætiologi Ved samtidig forhøjet bilirubin skal der foretages billeddiagnostik ASAT/ALAT < 10 x ULN og bilirubin < 5 x ULN: Aktuelt pauseres med ipi/nivo/pembro Videre dosering af ipi/nivo/pembro skal drøftes med speciallæge ASAT/ALAT > 10 x ULN eller bilirubin > 5 x ULN Ophør med ipi/nivo/pembro Højdosis steroid i.v., methylprednisolon 1-2 mg/kg Monitorér blodprøver dagligt Fortsæt prednisolon til toksicitetgrad 2, og trap herefter ud over 4 uger med 10 mg justeringer Hvis symptomer persisterer > 2 dage, forværres eller recidiverer: Mycophenolat mofetil (CellCept) 1g BID Side 14 af 24

15 Håndtering af immunrelateret pulmonal toksicitet Pneumonitis er en mindre hyppig bivirkning, der graderes som følger: Grad Pneumonitis Asymptomatisk; kun klinisk eller diagnostisk observation; ingen indikation for intervention Symptomatisk; indikation for medicinsk intervention; begrænser ADL-aktiviteter Svære symptomer; begrænser ADL-aktiviter; indikation for ilttilskud Livstruende, svært respiratorisk påvirket; indikation for akut intervention (f.eks. trakeostomi eller intubation) Hos patienter med nye eller forværrede pulmonale symptomer laves CT-scanning af lungerne med henblik på pneumonit. Hvis der herefter er mistanke om pneumonit relateret til behandling med ipi/nivo/pembro, følges algoritmen på næste side. Side 15 af 24

16 Håndtering af pulmonal toksicitet CTC pulmonal tox Håndtering Followup Ved nye eller forværrede pulmonale symptomer laves CT thorax og udvidet lungefunktionstest. Udred for ikke-immunrelateret årsag til toksicitet, og behandl relevant. Patienter på i.v. steroid kan overgå til peroral behandling, så snart den kliniske situation bedres. Kat. A: asymptomatisk, alene m. radiologiske forandringer (grad 1 pneumonitis) Pausér ipi/nivo/pembro Monitorér hver 2.-3 dag, overvej antibiotika, overvej prednisolon (25-50 mg/dg) Gentag radiologisk us. Fortsæt monitorering, til forandringerne er væk. Genoptag ipi/nivo/pembro, når evt. prednisolonbehandling er ophørt Kat. B: lette el. moderate symptomer eller forværring ift. baseline (grad 2 pneumonitis) Pausér ipi/nivo/pembro Monitorér under indlæggelse, overvej antibiotika, og giv prednisolon (25-50 mg/dg). Overvej BAL Gentag radiologisk og klinisk vurdering dgl. Stabil: fortsæt evaluering Forværring: se kat. C Bedring: udtrapning af prednisolon over 3-4 uger, og genoptag herefter ipi/nivo/pembro Kat. C: Svære, nye symptomer el. markant forværring ift. baseline. Potentielt livstruende (grad 3/4 pneumonitis) Ophør med ipi/nivo/pembro Overvej antibiotika, og giv methylprednisolon (2-4 mg/kg) dagligt. Overvej bronkoskopi og lungebiopsi efter kontakt til lungemediciner Gentag radiologisk og klinisk vurdering dgl. Stabil el. forværring efter 48 timer: overvej suppl. immunosuppresiv beh. (mycophenolat mofetil (CellCept) el. infliximab) og supplerende i.v. antibiotika Udtrapning af prednisolon ved bedring over 5-6 uger Side 16 af 24

17 Håndtering af okulær toksicitet Patienter, der behandles med ipi/nivo/pembro, kan udvikle okulær toksicitet. Dette vil ofte være i form af: Uveit Øget lysfølsomhed Sløret syn Skleralt erytem Tørhed i øjnene Smerter i øjnene. Side 17 af 24

18 Håndtering af okulær toksicitet CTC okulær Håndtering Followup Udred for ikke-immunrelateret årsag til toksicitet, og behandl relevant. Grad 1 Oftalmologisk vurdering og behandling i deres regi Symptomer bedres: fortsæt behandling med ipi/nivo/pembro Symptomer persisterer eller recidiverer: Overvej at stoppe behandling Grad 2-4 Pausér behandling med ipi/nivo/pembro Oftalmologisk vurdering og behandling i samråd med denne Start prednisolon mg dgl. Symptomer bedres til grad 1: Udtrapning af prednisolon over 3-4 uger Genoptag behandling med ipi/nivo/pembro efter konference m. speciallæge, medmindre der er registreret grad 4- relateret toksicitet Side 18 af 24

19 Håndtering af neuropati Neuropatiske bivirkninger er meget sjældne, men kan være særdeles alvorlige. Ved mistanke bør neurolog konsulteres. Behandling og udredning foretages mellem neurolog og onkolog. Side 19 af 24

20 Håndtering af neurotoksicitet CTC neurotoksicitet Håndtering Followup Foretag billeddiagnostik af CNS for at udelukke anden årsag Grad 1 Fortsæt ipi/nivo/pembro Monitorering af pt. ved forværring, se nedenfor Grad 2 Pausér ipi/nivo/pembro Overvej methylprednisol 0,5-1,0 mg/kg Genoptag ipi/nivo/pembro ved grad 0-1 Ved forværring, se nedenfor Grad 3-4 sensorisk toksicitet Ophør med ipi/nivo/pembro, og konferér med neurolog Højdosis i.v. steroid (methylprednisolon 1-2 mg/kg) Hvis symptomer bedres til <= grad 2: Påbegynd udtrapning af steroid over 4-5 uger Grad 3-4 motorisk toksicitet Stop ipi/nivo/pembro, og konferér med neurolog Højdosis i.v. steroid (methylprednisolon 1-2 mg/kg) Hvis symptomer bedres til <= grad 2: Udtrap prednisolon over 4-5 uger Symptomer bedres ikke el. progredierer: Overvej yderligere immunosuppressiv behandling efter konf. med neurolog (Cellcept) Side 20 af 24

21 Håndtering af immunrelateret nefrotoksicitet En algoritme (se næste side) for udredning og behandling af nefrotoksicitet er udviklet for patienter, som ved baseline har normalt eller let forhøjet kreatinin (< 1,5 x ULN). Grad Kreatinin 1 Stigning i kreatinin > 26 mikromol/l, eller > 1,5 x ULN x ULN 3 > 3 x ULN 4 Livstruende dialyse indiceret Billeddannelse af urinveje bør gennemføres for at udelukke andre årsager til forhøjet kreatinin. Hvis en autoimmun ætiologi overvejes, konsulteres nefrolog. Side 21 af 24

22 Håndtering af nefrotoksicitet CTC nefrotoksicitet Håndtering Followup Udred for ikke-immunrelateret årsag til toksicitet, og behandl relevant. Grad 1 Fortsæt ipi/nivo/pembro Monitorering af Se-kreatinin ugentlig Grad 2-3 Pausér ipi/nivo/pembro Konferér med nefrolog, og overvej nyrebiopsi Steroid mg prednisolon dgl. Monitorér Se-kreatinin hv dag Genoptag ipi/nivo/pembro ved grad 0-1 Ved forværring el. manglende bedring inden for 1 uge: Konferér med nefrolog, og overvej nyrebiopsi Pausér el. stop ipi/nivo/pembro Øg steroiddosis til i.v. methylprednisolon 4 mg/kg/dag Genoptag ipi/nivo/pembro ved grad 0-1 Grad 4 Ophør med ipi/nivo/pembro Konferér med nefrolog, og overvej nyrebiopsi Højdosis i.v. methylprednisolon 4 mg/kg/dag Monitorér Se-kreatinin hver dag Fortsæt prednisolon til toksicitetsgrad 2, og trap herefter ud over 4 uger med 10 mg justeringer Side 22 af 24

23 Steroidbehandling af immunrelaterede bivirkninger Generelt Det anbefales generelt ved ikke-hudrelaterede bivirkninger, at man overvejer at påbegynde en behandling med en middeldosis af prednisolon allerede ved grad 2-bivirkninger, f.eks mg prednisolon og nedtrappe over 3-4 uger, når symptomerne er svundet. Er bivirkningerne kraftigere, startes patienten typisk med 100 mg prednisolon. Når symptomerne er reduceret til grad 0-1, kan prednisolon nedtrappes langsomt over 4-5 uger med 10 mg ad gangen. Nedtrapning påbegyndes dog tidligst 1 uge efter symptombedring. Behandlingen kan genoptages, hvis udløsende bivirkning har været maks. grad 1-2, og prednisolon er nedtrappet til 0-10 mg. Vær opmærksom på, at patienten ikke behandles med ipi/nivo/pembro, før prednisolon er trappet ned til 0-10 mg. Substitutionsbehandling med hydrocortison forhindrer derimod ikke, at behandling fortsættes. Ved steroidbehandling ud over 7 dage bør der gives tilskud af kalk og D-vitamin. Tabletten skal indeholde 400 mg kalk og 5-10 mikrogr. D-vitamin. To eksempler er Unikalk Plus eller Unikalk Silver. Doseres 1 tbl x 3 dgl. Bivirkninger De vigtigste bivirkninger ved systemisk anvendelse af glukokortikoider til immunsuppressiv terapi falder i 3 grupper: 1. Hæmning af hypothalamus-hypofyse-binyrebarkfunktionen Behandling med glukokortikoider hæmmer hypothalamus-, hypofyse- og binyrebarkfunktionen, således at binyrebarkens egenproduktion af kortisol nedsættes, evt. ophæves. Glukokortikoidernes hæmmende virkning på hypofyse-binyrebarkfunktionen nødvendiggør nøje observation af patienten i stresssituationer, og der skal eventuelt gives substitutionsterapi som anført ovenfor. Hæmningen af binyrebarkfunktionen er relateret til behandlingens varighed og dosisstørrelsen, men der er stor individuel variation. En nedsat funktion kan ses allerede efter 2 ugers behandling. Ca. 50 % af patienterne, der er i glukokortikoidbehandling, udviser en helt normal stigning i plasma-kortisol i forbindelse med stress, f.eks. større kirurgiske indgreb. Kun omkring 5 % reagerer ikke, og de resterende ca. 50 % udviser et subnormalt respons. 2. Iatrogen hyperkortisolæmi De vigtigste symptomer og kliniske fund ved iatrogen hyperkorticisme omfatter osteoporose, aseptisk knoglenekrose, cushingoid fedtfordeling, atrofi af huden, striae cutis, purpura, psykiske symptomer i form af søvnløshed, rastløshed, undertiden eufori og hos disponerede patienter regulære psykoser, sløring og aktivering af mikrobielle infektioner (især tuberkulose), forværring af diabetes mellitus og hypertension, hypokaliæmi, væksthæmning hos børn, myopati, posterior subkapsulær katarakt, glaukom og efter ophør med glukokortikoidbehandlingen eventuelt sekundær binyrebarkinsufficiens. 3. Steroid pseudoreumatisme Ovenstående består af diffuse muskel- og ledsmerter, som ikke påvirkes af nonsteroide antireumatika, endvidere psykisk instabilitet, træthed og mathed. Symptomerne ses også hos patienter, som ikke har reumatisk sygdom. Symptomkomplekset optræder dels ved en permanent og ret høj dosering af glukokortikoider og dels i forbindelse med aftrapning af glukokortikoid behandling. Symptomerne nødvendiggør en meget langsom aftrapning af behandlingen. Side 23 af 24

24 Referenceliste Agarwala, S. S. (2015). "Practical Approaches to Immunotherapy in the Clinic." Semin Oncol 42 Suppl 3: S Theede, K., et al. (2014). "[Faecal calprotectin is a useful biomarker for intestinal inflammation.]." Ugeskr Laeger 176(37). Weber, J. S., et al. (2012). "Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab." Journal of Clinical Oncology 30(21): Weber, J. S., et al. (2015). "Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner." Journal of Clinical Oncology. Side 24 af 24