Partner Protokol. Partners of people on ART: a New Evaluation of the Risks PARTNER study Version 1.0: 9. Juni 2010

Transkript

1 Partner Protokol Et studie om hiv-diskordante parforhold med henblik på at estimere hiv-smitterisikoen og at undersøge faktorer associeret med konsekvent brug af kondom. Partners of people on ART: a New Evaluation of the Risks PARTNER study Version 1.0: 9. Juni 2010 Executiv-komite: Sponsor: Prof Jens Lundgren, Københavns Universitet og Rigshospitalet (co-principal Investigator) Prof Andrew Phillips, University College London (UCL) (Co-Principal Investigator) Dr Alison Rodger, University College London (UCL) Tina Bruun, Copenhagen HIV Programme Simon Collins, HIV i-base, London UCL Koordineringscenter: Copenhagen HIV Programme Københavns Universitet Panum Instituttet, Bygning 21.1 Blegdamsvej 3B 2200 København N Studiekoordinator: Tina Bruun T: F: tbr@cphiv.dk Page 1of 20

2 BAGGRUND Der er vedvarende og enslydende underretninger om, at en del personer som er diagnosticeret med hiv ikke altid anvender kondom under samleje med partnere med negativ eller ukendt hiv-status. Der er sandsynligvis mange grunde hertil, og de kan have ændret sig i tidens løb. Det er vigtigt at studere serodiskordante par (hvor en partner er hiv-positiv og den anden hiv-negativ), som oplyser at have ubeskyttet sex for at forstå årsagerne til, at kondomer ikke benyttes og for at se, hvilke faktorer som er associeret med, at man i parforhold påbegynder konsekvent brug af kondomer. I stigende grad forekommer det sandsynligt, at én grund til ikke at benytte kondomer hænger sammen med, at personen i antiretroviral har en plasma virusmængde <50c/mL kopier/ml, og at der er udsendt bulletiner om den sandsynligvis nedsatte smitsomhed hos mennesker i denne situation (Schweiz, Frankrig, USA). Der er stigende stærk evidens for, at viralt supprimeret ART reducerer smitsomheden i personer med hiv under sex (1-19). Præcise estimater vedrørende transmissionsrisikoen ved ubeskyttet samleje, hvor den smittede person er på ART med en sidst målt virusmængde <50c/mL kopier/ml er imidlertid ikke til rådighed, og i særdeleshed ikke for mænd som har sex med mænd (MSM). Det er ekstremt vigtigt at skaffe mere præcise estimater, både til brug i rådgivningsmæssige sammenhænge, men også for undersøgelser vedrørende den potentielle præventive effekt af at forøge brugen af ART, så det gøres til et tilbud til alle personer, som er diagnosticeret med hiv. Det bør bemærkes, at mens det er et led i den normale kliniske behandling at måle virusmængden i plasma, er mængden af hiv i de genitale væsker sandsynligvis mere relevant i forbindelse med sexuelt overført smitte. Der er en høj korrellation mellem de to, og antiretroviral terapi sænker markant mængden af hiv i sæd (22-39), men målbare mængder af hiv-rna er blevet fundet i genitale væsker hos personer med en plasma virusmængde <<50c/mL/mL. (40). Interkurrente seksuelt overførte infektioner kan medføre en forbigående øgning i virusmængden i de genitale områder, som kan føre til en midlertidigt øget transmissions-risiko. (41). Det bør også bemærkes, at et målelig niveau af smitsom virus i en persons sæd eller andre genitale væsker ikke nødvendigvis er ensbetydende med, at personen er smitsom, eftersom tilstedeværelsen af medicin i de samme væsker kunne tænkes at forhindre infektion af partnerens celler. MÅL Det er hensigten at følge serodiskordante par, som indledningsvis oplyser, at de har haft ubeskyttet samleje for at studere (i) transmissionsrisikoen for partnere: både i parforhold, hvor kondom altid benyttes og i parforhold som fortsætter med ikke at benytte kondom konsekvent, især hvor den hiv-positive partner er i behandling med en virusmængde <50c/mL/mL og (ii) hvorfor kondom ikke benyttes i visse forhold; at beskrive andelen som påbegynder konsekvent brug af kondom og faktorer associeret hermed. Page 2of 20

3 METODER Studiedesign Dette er et observationsstudie, hvor hiv sero-diskordante par vil blive fulgt i en periode med rapporteringer hver 3-6 måned om risikoadfærd og hiv-test af den negative partner. Inklusions/eksklusionskriterier: Inklusionskriterier - Bekræftet hiv-positiv - I ART-behandling (uanset virusmængde) - Alder > 18 - Forventes at forblive under behandling på klinikken så længe de deltager i studiet Har en partner, som ikke er kendt hiv-positiv og hvor følgende kriterier er opfyldt: - de to har haft ubeskyttet, penetrerende analt eller vaginalt samleje sammen inden for den sidste måned - de to forventer at have sex igen i de kommende måneder - begge partnere indvilliger i at møde op på klinikken for at udfylde risikoadfærdsskemaer hver 3-6 måned så længe de deltager i studiet. - Den hiv-negative partner indvilliger i at blive testet for hiv i forbindelse med disse besøg - begge partnere accepterer at afgive en separat blodprøve i tilfælde af at den hiv-negative partner smittes med hiv (dette med henblik på en anonymiseret sammenligning af vira resultatet vil ikke kunne tilbageføres til det pågældende par). Eksklusionskriterier - Graviditet. (Kun efter inklusion; hvis en kvinde (uanset om hun er den negative eller positive partner) bliver gravid i løbet af studiet, kan parret fortsætte i studiet, hvis de ønsker det). Rekruttering Ca. 50 HIV klinikker i Storbritannien og internationalt forventes at deltage. Studiet koordineres af Copenhagen HIV Programme (CHIP) i samarbejde med Hiv Epidemiology & Biostatistic Group på UCL. Vi udvælger klinikker fra denne pulje af potentielle deltagende klinikker; formentlig vil de fleste deltagende klinikker være europæiske. Studiet vil løbe i 3,5 år fra første rekruttering. Page 3of 20

4 Studiepopulationens størrelse Kravet til studiepopulationens størrelse er større, når det handler om at studere smitte end når det drejer sig om at studere den andel af parforhold som konsekvent benytter kondom, så studiepopulationens størrelse baserer sig på, hvad der er nødvendigt for at studere smitterisikoen. For at studere hiv-smitte er det primære mål at estimere transmissionsraten i parforhold, som har ubeskyttet sex og hvor den hiv-positive partner har en virusmængde på <50c/mL kopier/ml. Hvis den sande transmissionsrate i en sådan situation er < 1 pr 1000 personår med ubeskyttet sex med en virusmængde på <50c/mL, så er der efter 2000 personårs opfølgning med en virusmængde på <50c/mL en 85% risiko for, at den øvre konfidensgrænse (d.v.s. den øvre grænse for transmissionsraten) for transmissionsraten er <0,0044 (d.v.s. 1 pr 227 personår med ubeskyttet sex). Vi estimerer, at i 90% af den inkluderede persontid vil den hiv-positive partner have en virusmængde <50c/mL/mL. Det vil derfor være nødvendigt at akkumulere 2222 personårs opfølgning for at akkumulere 2000 personår hvor virusmængden er <50c/mL c/ml. En del af parrene vil begynde at anvende kondom i forbindelse med al sex (da de fortsat vil blive rådet hertil), så de vil ikke bidrage til persontiden med ubeskyttet sex. Hvor stor denne andel bliver, er ukendt, men vi formoder, at det vil gælde en tredjedel af de fulgte. Det betyder, at vi behøver i alt 3333 personårs opfølgning. Indledningsvis vil 1666 par blive identificeret med henblik på at følge dem i 2 år. Såfremt et par beslutter sig for/ikke er i stand til at deltage i hele perioden, uanset årsagen hertil, vil de blive erstattet, så det overordnede mål på 3333 personår nås. Opfølgning for samtlige par slutter, når dette mål er nået. Studiekrav til deltagerne Den hiv-positive partner Når denne kontaktes vedrørende studiet - overveje, om vedkommende har en partner som opfylder alle de ovennævnte inklusionskriterier - i bekræftende fald, invitere den pågældende med til ambulatoriet for at diskutere deltagelse i studiet - Når de to parter i parforholdet indvilliger i at deltage i studiet, bør de begge modtage en kopi af partnerens samtykkeerklæring. Ved baseline-konsultationen - at underskrive et samtykke til deltagelse i studiet, på hvilken partneren er identificeret med navn og fødselsdato - at udfylde baseline risikoadfærds-skema (cirka 15 minutter) Ved hvert efterfølgende besøg, mens partneren følges - at udfylde opfølgningsskema vedrørende risikoadfærd (cirka 15 minutter) Page 4of 20

5 Den hiv-negative partner Når de to parter i parforholdet indvilliger i at deltage i studiet, bør de begge modtage en kopi af partnerens samtykkeerklæring. Ved baseline-konsultationen - at møde op på klinikken (med eller uden den hiv-positive partner) og underskrive et samtykke til deltagelse i studiet på hvilket partneren er identificeret med navn og fødselsdato - at blive testet for hiv - at udfylde baseline risikoadfærds-skema (cirka 15 minutter) Med 3-6 måneders intervaller efter baseline-konsultationen - at udfylde opfølgningsskema vedrørende risikoadfærd (cirka 15 minutter) - at blive hiv-testet - bemærk, at den negative partner skal udfylde skemaet før han/hun informeres om resultatet af hiv-testen Såfremt vedkommende smittes med hiv - at levere yderligere blodprøver til en anonym sammenligning af virus med den hivsmittede partners Opfølgningsperioden Vi forventer, at studiet skal bruge et år og seks måneder til at rekruttere til kohorten. Parrene følges i maksimalt to år med mindre forholdet afbrydes. Årsager til stop af opfølgning af et par: Der er kun fire scenarier som kan føre til stop af opfølgning: 1. Hvis den hiv-negative partner bliver hiv-positiv 2. Hvis den ene eller begge partnere trækker deres informerede samtykke tilbage 3. Hvis parforholdet ophører 4. Når der er gået to år siden de begyndte i studiet. Deltagerne kan trække sig fra dette observationsstudie på et hvilket som helst tidspunkt efter anmodning eller hvis deres partner ønsker det. Det vil ikke få nogen indflydelse på den hiv-smittede persons behandling eller en eventuel behandling som den negative partner modtager. (fx for andre kønssygdomme) Genindtræden i studiet Hiv-positive som har gennemført studiet (d.v.s. fuldført to års opfølgning) kan genindtræde i studiet (med den samme partner eller en anden partner), hvis blot de opfylde inklusionskravene. Page 5of 20

6 Studiekrav til PI/ambulatoriesygeplejersker Baseline konsultation Den hiv-positive partner : 1. Udfyld baseline CRF for den positive partner og indsend til CHIP 2. Giv den positive partner baseline-spørgeskemaet, som vedkommende skal udfylde i enrum og derefter give tilbage til personalet i en lukket kuvert 3. Indsend den hiv-positive partners baseline spørgeskema i den lukkede kuvert til CHIP Den hiv-negative partner: 1. Før personen hiv-testes gives baseline-spørgeskemaet til en den hiv-negative partner, som skal udfylde det i enrum og derefter aflevere det til klinikpersonalet i den lukkede kuvert 2. Hiv-test den negative partner efter udfyldelsen af spørgeskemaet 3. Udfyld CRF for den hiv-negative partner og indsend til CHIP 4. Indsend den hiv-negative partners baseline-spørgeskema til CHIP i den lukkede kuvert Opølgende konsultationer Den hiv-positive partner: 1. Udfyld opfølgnings-crf for den positive partner og indsend til CHIP 2. Giv den positive partner opfølgnings-spørgeskemaet, som vedkommende skal udfylde i enrum og derefter give tilbage til personalet i en lukket kuvert 3. Indsend den hiv-positive partners opfølgnings-spørgeskema i den lukkede kuvert til CHIP Den hiv-negative partner: 1. Før personen hiv-testes gives opfølgnings-spørgeskemaet til en den hivnegative partner, som skal udfylde det i enrum og derefter aflevere det til klinikpersonalet i den lukkede kuvert 2. Hiv-test den negative partner efter udfyldelsen af spørgeskemaet 3. Udfyld CRF for den hiv-negative partner og indsend til CHIP 4. Indsend den hiv-negative partners opfølgnings-spørgeskema til CHIP i den lukkede kuvert Page 6of 20

7 Studierelaterede krav såfremt den hiv-negative partner smittes Blodprøve til sammenligning af partnernes vira Der indhentes blodprøver fra begge partnere og disse indsendes til CHIP. Se afsnittet nedenfor vedrørende data-indsamling for nærmere krav vedrørende behandling og opbevaring af prøver til sekvensering. Efter anonymisering (se nedenfor) vil prøverne blive sendt til Virologi-laboratoriet på Royal Free NHS Trust (Dr Anna Maria Geretti). Resultaterne fra den phylogenetiske analyse vil tillade sammenligning mellem den hivpositive partners virus med virus hos den nysmittede partner, selv om parret forbliver anonyme. Såfremt de to vira adskiller sig med mere end en given procent-del (fx 5%) ved tredje base konkluderes det, at smitten ikke kommer fra den hiv-smittede partner. Anonymiseringsprocesen betyder, at parret ikke kan få oplyst resultatet af virussammenligningen. Spørgeskema Bed både den hiv-positive og den ny-smittede partner om at fylde det meget korte skema «Hvis den hiv-negativ partner bliver positiv» på et tidspunkt, som anses passende for alle parter. De skal anbringes i en lukket kuvert, før de gives tilbage til klinik-personalet. Indsend skemaerne til CHIP. Data-indsamling Spørgeskemaer og kliniske CRF ere Data vil blive indsamlet ved hjælp af papir-formularer (CRF) og skemaer, som både den hiv-positive og den hiv-negative partner selv har udfyldt (SCQ) og som sendes til CHIP for central data-bearbejdning. Skemaerne bør udfyldes af deltagerne i enrum, og når et skema er udfyldt, anbringes det i kuverten til formålet. Det indsendes så til CHIP (studiekoordinationscentret), uden at blive set af klinikpersonalet. Deltagerne skal informeres om, at deres spørgeskemabesvarelser ikke ses af personalet. Skemaerne indeholder PARTNER-studiets ID-nummer og deltagerens fødselsdato. Ingen andre patient-identificerbar information vil være indeholdt. Klinikken skal føre en logbog, som knytter deltagerens navn og fødselsdato til studie-id-nummeret. Eksempler på formater for baseline CRF, Opfølgnings-CRF. Baseline-spørgeskema og Opfølgningsspørgeskema findes i Appendiks B. Page 7of 20

8 Hiv-test på stedet Deltagende klinikker skal anvende en standard anti-stof-test og kan også benytte en rapid test, da det minimerer antallet af konsultationer for den hiv-negative partner. I det omfang det er muligt, skal der benyttes en fjerde generations test som også opfanger HIV antigen. Resultaterne skal medtages på de kliniske CRF ere som skal udfyldes og indsendes til ko-ordineringscentret på Copenhagen HIV Programme (CHIP) i København. EVALUERING Data Analyse Vi vil vurdere andelen af parforhold som påbegynder konsekvent brug af kondom (d.v.s. at begge partnere rapporterer at der blev anvendt kondom i 100 % af tilfældene i forbindelse med samleje) og vurdere faktorerne associeret hermed ved hjælp af logistisk regression. Den primære analyse vil omhandle estimeringen af infektionsraten hos partnere per personår med ubeskyttet sex hvor index-patienten har en virusmængde <50c/mL c/ml, eksklusive infektioner som viser sig phylogenetisk distinkte i forhold til den positive partners virus; d.v.s. i de tilfælde hvor smitten ikke stammer fra partneren. Dette vil blive beregnet som antallet af identificerede infektioner ved slutningen af en statistisk anvendelig periode divideret med de totale personår som var omfattet af den pågældende periode. (Se nedenfor) I sekundære analyser vil vi endvidere estimere (i) infektionsraten hos partnere pr ubeskyttet seksuel akt, hvor index-patienten har en virusmængde <50c/mL i forhold til personår. (Dette gøres ved at sammentælle antallet af anale og vaginale samlejer i de statistisk anvendelige perioder.(ii) Infektionsraten hvis vi anvender 200 c/ml i ovennævnte definition og (iii) infektionsraten hvis vi fastholder, at den næstmålte virusmængde hos den smittede partner og skal være <50c/mL, (iv) transmissionsraten hvis vi medtager perioder som statistisk anvendelige, selv om der kun har fundet oral sex sted. (v) Transmissionsraten hvis vi fraregner virus-målinger på den hiv-positive partner som ligger indenfor fire uger fra slutningen af perioden (på grund af den tid det tager at opnå et resultat) Statistisk anvendelige perioder (mellem hiv-test af den hiv-negative partner) som skal inkluderes i analysen Page 8of 20

9 For at perioden kan anses for at være statistisk anvendelig skal følgende være er to be eligible the following must hold: I alle periodens dage skal den seneste virusmåling på den hiv-positive partner ligge under <50c/mL kopier/ml. Målingen må ikke være ældre end seks måneder. Der skal forefindes et risikoadfærdsskema fra den hiv-negative partner, hvorpå der rapporteres om ubeskyttet anal eller vaginal sex sammen med den positive partner i samme periode eller den forrige. Det samlede tidsrum hvor disse kriterier er opfyldt indgår i definitionen af tid, hvor partneren var i smitterisiko. Eksempler på statistisk anvendelige perioder og perioder som ikke er anvendelige findes i Appendix X. Hvad gør man, når en hiv-negativ partner smittes og vi ikke har virus-prøver som kan benyttes til virussammenligning? Såfremt den hiv-negative partner kun rapporterer om ubeskyttet sex med sin egen partner i perioden vil dette i hovedanalysen blive betragtet som et tilfælde af smitte mellem partnere. Hvis den hiv-negative partner rapporterer andre tilfælde af ubeskyttet sex vil det ikke blive anset som et tilfælde af hiv-smitte mellem partnere i hovedanalysen. Såfremt der ikke findes data på om den hiv-negative partner havde ubeskyttet sex med en anden partner indenfor den periode hvor hun eller han blev smittet, vil vi anse det sidst udfyldte skema fra den hiv-negative partner som gældende og kategorisere tilfældet som ovenfor nævnt. Hvis der ej heller findes anvendelige data på dette skema vil vi formode, at det drejer sig om smitte mellem partnere. Studiemonitorering Information om transmissionsraten hos parrene vil blive opbygget under studiet. Dette er et observationsstudie og rådgivningen om at anvende kondom vil ikke blive ændret uanset hvilken transmissionsrate vi måtte finde. Vi offentliggør vore fund om den observerede transmissionsrisiko (basere på den primære analyse) med 95% konfidensinterval, når vi har opbygget 1000 personårs opfølgning og hver 1000 personår derefter. Page 9of 20

10 ETISKE OVERVEJELSER Studiets etiske retningslinjer Studiet afvikles i henhold til Helsinki-deklarationen i den nugældende version (2004) og til kravene Good Clinical Practice (GCP) som defineret i EU GCP Direktivet (205/28/EC) samt til lokale love og direktiver alt efter hvilken der yder den stærkeste beskyttelse af menneskelige studieobjekter. Etisk komite godkendelse Før studiet påbegyndes der for hver enkelt klinik indsendes protokollen, alle informeret samtykke-erklæringer og alt deltager-materiale til klinikkens etiske komite (IRB eller IEC). Desuden skal fremtidige tillæg til studieprotokollen indsendes og godkendes af hver kliniks etiske komite (IRB eller IEC). Efter godkendelse skal klinikken registrere sig til protokollen før screening af potentielle deltagere påbegyndes, ligesom den ligeledes skal registrere eventuelle protokoltillæg. Studie-deltagernes Informeret Samtykke Erklæring Kopier af eksempler på Informeret Samtykke Erklæringer findes i Appendix X. Patienterne og deres partnere vil blive informeret om at studiet har til formål at estimere risikoen for at hiv transmitteres fra den ene partner til den anden og hvorfor der ikke anvendes kondom i visse parforhold og faktorer associeret hermed. Behovet for konsekvent kondombrug for at undgå smitte vil blive understreget ved alle kontakter. Såfremt både patienten og dennes partner indvilliger i at deltage i studiet, skal de hver især underskrive en informeret samtykkeerklæring, som inkluderer identifikation i form af navn og fødselsdato på deres partner. Alle studiedeltagere skal udfylde alle relevante og godkendte samtykke-erklæringer(se eksempler i Appendix X), inden indtrædelse i studiet. Informeret samtykke erklæringen for den hiv-negative partner skal eksplicit omtale det faktum at partneren har hiv og at der er en smitterisiko, især i forbindelse med ubeskyttet sex. Hver partner modtager en kopi af den anden partners informeret samtykke erklæring samt af deres egen. Fortrolighed Studiedeltagernes fortrolighed vil blive beskyttet i henhold til GCP retningslinjerne og national lovgivning. Der forekommer retssager mod hiv-smittede som har haft ubeskyttet sex med en hiv-negativ person uden at afsløre sin hiv-status. Vi vil udelukkende rekruttere i lande, hvor retslig forfølgelse som følge af ubeskyttet sex eller hiv-smitte selv om hiv- Page 10of 20

11 positiv status var oplyst ikke er forekommet, og hvor det anses for usandsynligt at det vil ske i fremtiden. For alle par hvis opfølgning ophører (inklusive dem, hvor grunden hertil er, at den hivnegative partner smittes) vil identifikatorer såsom studie-id, klinik og fødselsdato blive slettet fra den centrale database, således at alle data vedrørende parret anonymiseres. Det vil således ikke være muligt efterfølgende at identificere personer som måtte have smittet deres partner ved brug af den centrale database. Såfremt den negative partner bliver smittet med hiv i løbet af studiet, vil den sammenlignende analyse af de to s virus først blive foretaget efter anonymisering, sådan at sammenligningen ikke kan henføres til det konkrete par. Data opbevaring og beskyttelse CRF ere og spørgeskemaer vil inkludere studie-id og fødselsdato på deltageren. Ingen anden information til identifikation vil blive inkluderet. Klinikken skal føre en logbog som på logisk vis linker deltageren til studie-id-nummeret. Disse skemaer indsendes til koordineringscentret på Copenhagen HIV Programme (CHIP) i København, hvor de vil blive opbevaret sikkert. Data vil blive indtastet på computer og lagret sikkert. Adgang til disse filer vil blive begrænset til dem, der behøver det. Med mellemrum til disse filer blive sendt til HIV Epidemiology & Biostatistics Group in the Research Department of Infection and Population Health, UCL Royal Free Campus, London i krypteret tilstand. Som nævnt ovenfor vil alle identifikatorer såsom studie-id, klinik og fødselsdato blive slettet for par som ikke længere følges i studiet (inklusive par hvor grunden til ophøret i studiet er, at den hiv-negative part er blevet smittet). Personer som måtte have smittet deres partner med hiv vil således ikke kunne spores ved brug af den centrale database. PROJEKTSTYRING Koordinering Studiet finansieres som en del af National Institute for Health Research s (NIHR) programbevilling til Royal Free NHS Trust. Studiet koordineres i samarbejde mellem University College London (UCL) og Copenhagen Hiv Programme. UCL fungerer som sponsor for studiet. Page 11of 20

12 Studie-management En executiv komite vil overvåge studiets implementering på daglig basis. Professor Andrew Phillips og Professor Jens Lundgren deler formandskabet i executiv-komiteen. Komiteens øvrige medlemmer fremgår af Appendix X. I tillæg hertil vil 2-3 repræsentanter for klinikkerne blive tilføjet til executiv-komiteen på et passende tidspunkt under hensyntagen til deres interesse i studiets emne og geografisk repræsentation. Til at være executiv komiteen behjælpelig vil der blive dannet en styregruppe som skal inkludere medlemmer fra executiv komiteen og desuden personer som er involveret i centrale dele af studiet (fx IT, statistik, virologi, etiske og juridiske spørgsmål). Desuden vil alle de nationale repræsentanter blive medlemmer af styregruppen. Styregruppen vil blive konsulteret af executiv-ledelsen i alle større, studiespecifikke spørgsmål. Endelig vil der blive dannet en bredere studiegruppe. Alle der er centralt involveret i studiet, bliver automatisk medlem af PARTNER studiegruppen. (Hver klinik kan nominere op til to personer som medlemmer af studiegruppen og for hver 30 par som inkluderes i studiet vil den pågældende klinik få endnu et studiegruppemedlem). Executiv-komiteen vil vælge en udpege en national koordinator pr land. Studiegruppen vil blive holdt underrettet om studiets forløb gennem s, nyhedsbreve og investigator-møder. Forfatterrettigheder vedrørende publikationer Publikationer som hidrører fra studiet vil blive forfattet af PARTNER Study Group. Som ved andre multicenter-studier vil forfatterskabet inkludere de primære deltagere i studiet og medlemmer af Executiv Komiteen. De tyve klinikker som inkluderer flest vil blive garanteret en persons nævnelse på forfatterlisten for den første større publikation. Hvis studiet resulterer i mere end en publikation vil rotationen i medlemskabet til forfattergruppen blive afgjort på en fair og geografisk afbalanceret måde af studiegruppen i samarbejde med Executov Komiteen. Økomomi Studiet er finansieret af National Institute for Health Reseach (NIHR) og studiet vil blive koordineret i samarbejde mellem University College Lodon (UCL) og Copenhagen HIV Programme. UCL vil være sponsor for studiet. Den totale finansiering er: ca. 8 mill. Kroner Page 12of 20

13 Tidstabel for studiet Februar til juni 2010 Planlægning/organisering af studiet, rekruttering af klinikker, spørgeskemadesign og udarbejdelse, indhentning af etiske tilladelser. Juni 2010 til december 2010 Rekruttering og opfølgning af serodiskordante par December 2010 til juni 2013 Analyse, præsentation af resultater, skrivearbejde vedrørende publikationer Appendix Disse vil blive tilføjet løbende efter behov A: Studie-gruppen B: Kliniske CRF ere C: Spørgeskemaer D: Præsentationsbreve og brochurer til studiedeltagere E: Skemaer til informeret samtykke Page 13of 20

14 Appendix A: STUDY team The following teams will oversee the implementation of this observational study: Executive Committee Prof Andrew Phillips, University College London (UCL) Prof Jens Lundgren, University of Copenhagen and Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark Dr Alison Rodger, University College London (UCL) Tina Bruun, Copenhagen HIV Programme Simon Collins, HIV i-base, London Clinic site representatives (2-3) Steering Committee Members of the Executive Committee, plus Fiona Lampe, UCL Jesper Kjaer, CHIP Jesper Grarup, CHIP Michelle Ellsefson, CHIP Dr Anna Maria Geretti, University College London (UCL) Dr Matthew Weait, Birkbeck College, London National Representatives Study Group All persons centrally involved in the study will automatically be part of the wider study group. Each site can nominate up to 2 persons to become member of the study group and for every 30 partnerships included an extra study group member will be given to the site. Page 14of 20

15 HIV- HIV+ VL < 50 VL > 50 Version th Juni 2010 Appendix B. Examples of periods included and excluded for primary analysis / Q (US-) = whether unprotected sexual intercourse reported in questionnaire (+ = yes, - = no) Period included HIV- Period included Q (US-) HIV+ HIV- Period excluded HIV+ HIV- Q (US-) Period excluded Q (US-) HIV+ HIV- Period excluded HIV+ HIV- Period included HIV+ Page 15of 20

16 HIV- Period included HIV+ HIV- Period excluded HIV+ This period > 6 mths from most recent VL Page 16of 20

17 References 1. Vernazza P et al. Les personnes séropositives ne souffrant d aucune autre MST et suivant un traitment antirétroviral efficace ne transmettent pas le VIH par voie sexuelle. Bulletin des médecins suisses 89 (5), Effect of Antiretroviral Therapy on Risk of Sexual Transmission of HIV Infection and Superinfection Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, Serwadda D, Li C, Wabwire-Mangen F, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med. 2000;342: Fideli US, of heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1 in Africa. Allen SA, Musonda R, Trask S, Hahn BH, Weiss H, et al. Virologic and immunologic determinants AIDS Res Hum Retroviruses. 2001;17: Tovanabutra S, Robison V, Wongtrakul J, Sennum S, Suriyanon V, Kingkeow D, et al. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29: Musicco M, Lazzarin A, Nicolosi A, Gasparini M, Costigliola P, Arici C, et al. Antiretroviral treatment of men infected with human immunodeficiency virus type 1 reduces the incidence of heterosexual transmission. Italian Study Group on HIV Heterosexual Transmission. Arch Intern Med. 1994;154: Castilla J, Del Romero J, Hernando V, Marincovich B, Garcı a S, Rodrı guez C. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40: Kayitenkore K, Bekan B, Rufagari J, Marion-Landais S, Karita E, Allen S. The impact of ART on HIV transmission among HIV serodiscordant couples [Abstract]. Presented at the XVI International AIDS Conference, Toronto, Ontario, Canada, August 2006: abstract no. MOKC Bunnell R, Ekwaru JP, Solberg P, Wamai N, Bikaako-Kajura W, Were W, et al. Changes in sexual behavior and risk of HIV transmission after antiretroviral therapy and prevention interventions in rural Uganda. AIDS. 2006;20: Porco TC, Martin JN, Page-Shafer KA, Cheng A, Charlebois E, Grant RM, et al. Decline in HIV infectivity following the introduction of highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2004;18: Fang CT, Hsu HM, Twu SJ, Chen MY, Chang YY, Hwang JS, et al. Decreased HIV transmission after a policy of providing free access to highly active antiretroviral therapy in Taiwan. J Infect Dis. 2004;190: Cohen MS, Gay C, Kashuba ADM, et al. ART to prevent the sexual tranmission of HIV-1. Ann Intern Med 2007; 146: Page 17of 20

18 13. Reynolds S, Makumbi F, Kagaayi J, et al. ART Reduced the Rate of Sexual Transmission of HIV among HIV-discordant Couples in Rural Rakai, Uganda. Abstract 52a. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada 8-11 Feb Sullivan P, Kayitenkore K, Chomba E, et al. Reduction of HIV Transmission Risk and High Risk Sex while Prescribed ART: results from Discordant Couples in Rwanda and Zambia. Abstract 52bLB. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada 8-11 Feb Attia, Suzanna a; Egger, Matthias a,b; Muller, Monika a; Zwahlen, Marcel a; Low, Nicola a,b. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systemic and metaanalysis. AIDS pg. Vol 23 July 17, Patrick Sullivan, K Kayitenkore, E Chomba, E Karita, L Mwananyanda, C Vwalika, M Conkling, N Luisi, A Tichacek, and S Allen Reduction of HIV transmission risk and high risk sex while prescribed ART: Result from discordant couple in Rwanda and Zambia. Paper 52blB16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada 8-11 Feb Rebecca Bunnell, J Ekwaru, R King, S Bechange, D Moore, K Khana, W Were, A Coutinho, J Tappero, and J Mermin.3-Year Follow-up of Sexual Behavior and HIV Transmission Risk of Persons Taking ART in Rural Uganda. Abstract 29 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada 8-11 Feb Viviane Lima, K Johnson, R Hogg, A Levy, R Harrigan, and J Montaner Modeling the Effect of Increasing Utilization of HAART on HIV Incidence in Settings with Multiple Sources of Infection. Abstract 978 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada 8-11 Feb Steven Reynolds, F Makumbi, J Kagaayi, G Nakigozi, R Galiwongo, T Quinn, M Wawer, R Gray, and D Serwadda Abstract 52a ART Reduced the Rate of Sexual Transmission of HIV among HIVdiscordant Couples in Rural Rakai, Uganda. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada 8-11 Feb Granich, RM; Gilks, CF; Dye, C, et al. Universal voluntary ing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet 2009; 373: Wilson DP, Law MG, Grulich AE, Cooper DA, Kaldor JM. Relation between HIV viral load and infectiousness: a model-based analysis. Lancet 2008; 372: Vernazza PL, Gilliam BL, Dyer J, Fiscus SA, Eron JJ, Frank AC, et al. Quantification of HIV in semen: correlation with antiviral treatment and immune status. AIDS Jul;11(8): Gupta P, Mellors J, Kingsley L, Riddler S, Singh MK, Schreiber S, et al. High viral load in semen of human immunodeficiency virus type 1-infected men at all stages of disease and its reduction by therapy with protease and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Page 18of 20

19 Virol Aug;71(8): Coombs RW, Speck CE, Hughes JP, Lee W, Sampoleo R, Ross SO, et al. Association between culturable human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in semen and HIV-1 RNA levels in semen and blood: evidence for compartmentalization of HIV-1 between semen and blood. J Infect Dis. 1998;177: Kotler DP, Shimada T, Snow G, Winson G, Chen W, Zhao M, et al. Effect of combination antiretroviral therapy upon rectal mucosal HIV RNA burden and mononuclear cell apoptosis. AIDS. 1998;12: Zhang H, Dornadula G, Beumont M, Livornese L Jr, Van Uitert B, Henning K, Pomerantz RJ. Human immunodeficiency virus type 1 in the semen of men receiving highly active antiretroviral therapy. N Engl J Med 1998; 339: Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racz K, He Y, Vesanen M, Lewin S, et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med May 27;340(21): Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S, Chang A, Juliano-Remollino C, Flanigan TP, et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on cervicovaginal HIV-1 RNA. AIDS. 2000;14: Coombs RW, Reichelderfer PS, Landay AL. Recent observations on HIV type-1 infection in the genital tract of men and women. AIDS. 2003;17: Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ, Cone RW, Schock J, Roth F, et al. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. The Swiss HIV Cohort Study. AIDS. 2000;14: Leruez-Ville M, Dulioust E, Costabliola D, Salmon D, Tachet A, Finkielsztejn L, et al. Decrease in HIV-1 seminal shedding in men receiving highly active antiretroviral therapy: an 18 month longitudinal study (ANRS EP012). AIDS 2002; 16: Lafeuillade A, Solas C, Halfon P, Chadapaud S, Hittinger G, Lacarelle B. Differences in the detection of three HIV-1 protease inhibitors in nonblood compartments: clinical correlations. HIV Clin Trials 2002; 3: Lowe SH, Wensing AM, Droste JA, ten Kate RW, Jurriaans S, Burger DM, et al. No virological failure in semen during properly suppressive antiretroviral therapy despite subtherapeutic local drug concentrations. HIV Clin Trials 2006; 7: Kalichman SC, Di Berto G, Eaton L. Human immunodeficiency virus viral load in blood plasma and semen: review and implications of empirical findings. Sex Transm Dis 2008; 35: Marcelin AG, Tubiana R, Lambert-Niclot S, et al. Detection of HIV-1 RNA in seminal plasma samples from treated patients with undetectable HIV-1 RNA in blood plasma. AIDS 2008; 22: Page 19of 20

20 36. Marcelin AG, Tubiana R, Lambert-Niclot S, et al. Detection of HIV1-RNA in seminal plasma samples from treated patients with undetectable HIV1-RNA in blood plasma. Abstract 51, 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada 8-11 Feb Seth P, Kovacs C, Kemal K, et al. Persistent HIV RNA shedding in semen despite effective ART. Abstract 50, 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada 8-11 Feb Pasquier CJM,Moinard N, Saune K, et al. Persistent differences in the antiviral effects of highly active antiretroviral therapy in the blood and male genital tract. AIDS 2008; 22: Sturmer, M; Doerr, HW; Berger, A, et al. Is transmission of HIV-1 in non-viraemic serodiscordant couples possible? Antiviral Therapy 2008; 13: Craigo JK, Patterson BK, Paranjpe S, Kulka K, Ding M, Mellors J, et al. Persistent HIV type 1 infection in semen and blood compartments in patients after long-term potent antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20: Chan, DJ; McNally, L; Batterham, M, et al. Relationship between HIV-RNA load in blood and semen in antiretroviral-naive and experienced men and effect of asymptomatic sexually transmissible infections. Curr HIV Research 2008; 6: Page 20of 20