Behandling af cancer colli uteri. Behandlingsvejledning

Transkript

1 Behandling af cancer colli uteri Behandlingsvejledning

2 Cervixcancer 1. Introduktion 1.1 Indledning Cervixcancer (cancer colli uteri) udgår fra epitelet på portio og/eller i cervicalkanalen, og adskiller sig fra corpuscancer både i symptomatologi, ætiologi og behandling. Sygdommen opdeles i non invasiv og invasiv cancer. Diagnosen invasiv cervixcancer defineres som stromainvasion på mere end 3 mm, og kan kun stilles på grundlag af histopatologisk vurdering. Antallet af tilfælde med cervixcancer er de sidste årtier faldet i de industrialiserede lande, men på verdensplan udgør sygdommen stadig et stort sundhedsmæssigt problem. På verdensplan diagnosticeres ca nye tilfælde af cervixcancer pr.år, og ca kvinder dør årligt af sygdommen. Der ses høj forekomst i Sydamerika og lav forekomst i Kina og Japan. Cervixcancer er den eneste kræftform, hvor det er muligt at screene forstadier og derved forebygge. Danmark var blandt de første lande i verden, hvor man indførte organiserede screeningsprogrammer mod cervixcancer. Der var 391 nye tilfælde i 2009 hvilket er en stigning på 7pct. I forhold til Næsten 200 kvinder dør af sygdommen her hjemme om året Forekomst Ætiologi I de senere år er det blevet klart, at Human Papilloma Virus (HPV) er den vigtigste årsag til livmoderhalskræft. HPV er et DNA -virus som inficerer hud og slimhinder. Der findes omkring 100 HPV-gentyper. En række HPV-typer er identificeret i genitalkanalen, og specielt HPV af typen 16,18 (over 70%) er fundet i forbindelse med svær dysplasi og invasiv cervixcancer. Smitten sker ved seksuel kontakt. Derfor er risikoen højere ved flere partnere, eller hvis ens partner er smittet med HPV. Mellem 90 og 100 pct. af de kvinder, der har forstadier eller livmoderhalskræft har en kronisk HPV -infektion. Persisterende HPV- infektion er også stærkt associeret til andre anogenitale cancerformer som f.eks. anal og peniscancer. HPV infektion i sig selv er ikke tilstrækkelig til at forårsage forstadier af livmoderhalskræft og det er således sandsynligt at den maligne transformation er multifaktoriel, hvor virus kan tænkes at fremme processen. Rygning synes også at spille en rolle i den ætiologiske sammenhæng. Incidensen af cervixcancer er bl.a. afhængig af socio-økonomisk status, men antallet af seksuelle partnere og graviditeter samt tidlig seksuel debut er også en væsentlig faktor Epidemiologi Se ovenfor (1.2.1.) Forebyggelse Man har kortlagt HPV-genomet for både HPV 16 og 18, og der er produceret vacciner mod forskellige dele af dette genom f. eks. humorale (antibody baserede vacciner) mod L1-L2 delen af genomet, som kan forebygge og eliminere HPV- infektion i en tidlig fase. cancer colli uteri 2

3 Man har også produceret cellulært medierende vacciner mod E6 og E7 delene af genomet. Disse vacciner kan eliminere præcancer læsioner samt forebygge recidiv af cancer. Fra okober 2008 har alle piger i Danmark i alderen år, årgang , og 1995 fået tilbudt gratis vaccination mod livmoderhalskræft. Den 1. januar 2009 startede det ordinære vaccinationsprogram for 12 årige piger, hvor piger født i 1996 og frem kan vaccineres. Den gratis HPV vaccination der forebygger livmoderhalskræft gives hos egen læge af 3 omgange. Tallene for livmoderhalskræft vil på sigt blive påvirket af indførelse af HPVvaccinations program, men denne effekt vil først kunne ses om 15 år og videre frem Genetik Der ses ingen kendte arvelige faktorer knyttet til cervixcancer Cytogenetik Hyppigheden for forekomsten af sygdommen Hyppigheden er størst i aldersklasserne år og år. 20 % af patienterne er under 40 år på diagnose tidspunktet Befolkningsgrupper Den højeste risiko findes hos kvinder med lav social status og mange seksuelle kontakter, medens risikoen er lavest blandt nonner, mormoner og ortodokse jøder Sygdomsforløb/sygdommens symptomer De hyppigste symptomer er pletblødning, blødning i forbindelse med samleje og vaginal udflåd eventuelt blodtilblandet. Ved mere avancerede stadier kommer der symptomer fra de omkringliggende organer. Tumorer der vokser ud i parametriet, kan være årsag til flankesmerter på grund af hydronefrose, ligesom symptomer fra tarm eller blære kan opstå. De fleste patienter med tidlige stadier har ingen kliniske symptomer Prognose/prognostiske faktorer De vigtigste prognostiske faktorer for cervixcancer er: sygdomsspredning i henhold til FIGO, tumorstørrelse, parametriel involvering, radikaliteten af operation og lymfeknudemetastasering, specielt til det paraaortiske område. Er invasion mindre end 3 mm ses næsten aldrig spredning af sygdommen. Overlevelsen efter radikal hysterektomi uden adjuverende behandling er generelt god med en 5-års overlevelses rate på %. Femårsoverlevelsen opgives i større materialer til omkring % for patienter i stadium IIB, og % i stadium IIIB. For patienter i stadium IV er langtidsoverlevelsen under 10 %. For sygdomsgruppen som helhed er femårsoverlevelsen ca.65 %. 1.3.Definition af forløb Start- og sluttidspunkt for patientforløbet Alle patienter med cervixcancer følges i 5 år efter den sidst givne behandling. 2. Patientforløb cancer colli uteri 3

4 2.1 Undersøgelse Udredning Alle patienter med cervixcancer bør undersøges i general anæstesi med bimanuel rektovaginal eksploration. Der skal endvidere foretages cystoskopi med biopsi fra suspekte områder. Undersøgelsen foretages af gynækolog og onkolog i fællesskab. Endvidere bør der foretages i.v. urografi eller anden undersøgelse med henblik på nyrernes afløbsforhold. Supplerende undersøgelse, der som regel foretages som led i planlægning af behandlingen: Ultralyd med biopsi af suspekte lymfeknuder eller processen og PET/CT scanning med henblik på vurdering af de paraaortiske lymfeglandler. Det angives at 24 % af patienterne med avanceret sygdom har disseminering til paraaortiske lymfeglandler. Der findes kun få publicerede, foreliggende undersøgelser om anvendeligheden af PET i stadieinddelingen af cervixcancer, men resultaterne tyder på, at PET er en velegnet diagnostisk metode. Det anbefales derfor, at der inden strålebehandling af patienter med cervixcancer. foretages PET/CT scanning Histologi Langt de fleste maligne tumorer (ca. 90 %) er planocellulære karcinomer. De resterende udgøres af: adenocarcinomer ca. 5%, adenosquamøse carcinomer ca 3 %, udifferentierende carcinomer,verukøst carcinomer og småcellede carcinomer. For planocellulært karcinom har adskillige undersøgelser vist, at histopatologisk gradering i højt (grad I), middelhøjt (grad II) eller lavt differentieret (grad III) ikke korrelerer til prognosen. Det adenosqvamose karcinom har dårligere prognose end det planocellulære karcinom ligesom det småcellede karcinom har en meget dårlig prognose Patologi Stadieinddeling Stadieinddeling er klinisk og er baseret på FIGO (Federation International Gynecologie et Obstetrique) Stadium 0 Præinvasivt karcinom uden tegn på primærtumor Stadium I Tumor begrænset til cervix Ia Mikroinvasion (kan kun stilles histopatologisk) Ia1 Stromainvasion på maksimalt 3mm i dybden og 7 mm eller mindre i horisontal retning. Ia2 Stromainvasion på 3-5 mm med spredning i horisontal retning 7 mm Ib Synlig tumor begrænset til cervix eller mikroskopisk tumor > Ia2 Ib1 Makroskopisk klinisk synlig tumor 4 cm i den største dimension Ib2 Makroskopisk tumor>4 cm i største dimension cancer colli uteri 4

5 Stadium II IIA IIB Stadium III IIIa IIIb Stadium IV IVa IVb Tumor vokser ud i parametrierne, men involverer ikke den nedre tredjedel af vagina. Uden indvækst i parametrierne Indvækst i parametrierne Tumor når til bækkenvægen eller involverer den nederste tredjedel af vagina eller forårsager hydronefrose eller nyresvigt. Tumor involverer den nederste tredjedel af vagina Tumor når bækkenvæggen eller tumor forårsager hydronefrose eller udslukt nyre Tumor strækker sig udenfor det lille bækken eller klinisk involvering i blæren eller rectum Tumor invaderer slimhinden i blæren, rectum eller tilstødende organer Spredning udenfor det lille bækken 2.2. Behandling Både kirurgi og strålebehandling kan kurere de fleste patienter i tidligt stadium af cervixcancer, men pga. flere bivirkninger ved strålebehandling er kirurgi første valg i de tidlige stadier. Alle patienter med positive lymfeknuder, positive resektionsrande, involvering af parametriet henvises til adjuverende strålebehandling og konkomitant kemoterapi. Endvidere anbefales adjuverende strålebehandling og konkomitant kemoterapi til patienter med negative lymfeknuder, hvis et af følgende to kriterier er opfyldt: tumor > 3 cm og invasionsdybde > 2/3 tumor > 2 cm og invasionsdybde >1/3 og vaskulær invasion Stadium Ib og IIa (radikalt opereret) med positive lymfeknuder Tilbydes postoperativ strålebehandling med 4- feltsteknik, 2Gy x 25 / 5F pr. uge til 50 Gy. Hvis patienten ikke er egnet til et større operativt indgreb på grund af høj alder eller øget operationsrisiko, tilbydes der strålebehandling Stadium IIb, IIIa, IIIb og IVa Radioterapi er den eneste behandlingsmodalitet med kurativ potentiale ved lokal avanceret cervixcancer. Stråleterapi gives som en kombination af ekstern og intrakavitær brachyterapi. I ekstern strålebehandling inddrages hele det lille bækken for at behandle også de eventuelle mikrometastaser. Dosis er Gy givet over 5-6 uger. Teknikken varierer betydeligt fra center til center afhængig af apparatur. Den interne strålebehandling (brachyterapi) kan gives enten som high-dose eller low- dose rate. Ved low-dose rate gives den interkavitær behandling 2 gange med en behandlingstid på timer. Kilden er som regel cæsium 137. High-dose rate gives 4-5 gange af kun få minutters varighed. Kilden er som regel kobolt 60. Nordisk Selskab for gynækologisk Onkologi (NSGO),har fra gennemført et stort registreringsstudie vedrørende radioterapi for patienter med lokal avanceret cervixcancer. Alle patienter blev behandlet med en kombination af ekstern cancer colli uteri 5

6 strålebehandling og brachyterapi. Mere end 900 patienter er registreret. Baseret på data fra de første400 patienter er det ved denne teknik muligt at opnå lokal kontrol hos 89 % i stadium IIB og 79 % i stadium IIIB. Frekvensen af alvorlige bivirkninger har været lav. Den nyeste teknik til planlægning af strålebehandling, intensitetsmoduleret radioterapi IMRT, giver mulighed for en større precision i behandlinger,samtidig med en dosis tilpassning til risiko organer. Strålebehandling med IMRT planlægges med 5 eller 7 felts-teknik Alle stadier med pelvine/paraortiske verificerede metastaser På Rigshospitalet tilbydes ekstern strålebehandling med IMRT teknologi for at kunne opnå dosiseskalation til 64 Gy. Patienter med positiv PET/CT i form af metastaser i lymfeknuder eller udvækst kan tilbydes minimal kirurgi i form af en diagnostisk laparaskopi til biopsi og evt. debulking af lymfeknuder. 5 års overlevelsen blandt patienter med paraaortiske metastaser, der har modtaget postoperativ strålebehandling er 20-40% Kemoterapi I flere udenlandske randomiserede undersøgelser er det påvist, at strålebehandling givet samtidig med kemoterapi (Cisplatin), giver 8-16 % bedre resultater i forhold til strålebehandling alene. En metaanalyse anslår den absolutte gevinst til 16 % i progressionsfri overlevelse og 12 % i generel overlevelse. Metaanalysen konkluderer endvidere, at effekten er baseret både på øget lokal kontrol og færre fjernmetastaser. I henhold til ovenstående skal alle patienter, som får ekstern strålebehandling for cervixcancer, have konkomitant kemoterapi med Cisplatin 40mg/ m 2 ugentlig i alt 6 gange. Dosis af Cisplatin må højest være 70 mg. per uge. Planocellulært karcinom, adenokarcinom og adenoskvamøst karcinom behandles ens. Patientens alder og almen tilstand tages også i betragtning Småcellet karcinom udgået fra cervix behandles med kombinations-kemoterapi og konkomitant stråleterapi. Som standardbehandling anvendes en kombination af Carboplatin(dag 1), Etoposid (dag 1-3) og Vincristin (dag 1). Kemoterapi gives iv. hver 3.uge. Forudsat respons gives minimum 6 behandlinger Recidiv behandling Ca. 70 % af de patienter der udvikler recidiv, får recidiv indenfor de første 2 år. Incidensen af pelvint recidiv efter strålebehandling angives til 10 % i stadium IB, 17 % i stadium IIA, 23 % i stadium IIb, 42 % i stadium III og 74 % i stadium IVA. Den eneste mulighed for kurativ behandling af disse patienter er kirurgisk ekstirpation. Det drejer sig om en omfattende operation, fjernelse af uterus, blære og eller rectum, med stor operativ mortalitet (1-10%). cancer colli uteri 6

7 Hvis der tidligere er givet strålebehandling, kan operation evt. komme på tale ved mindre centrale recidiver, hvor tumor ikke er fikseret til bækkenvæggen. Hos ikke bestrålede patienter med recidiv i bækken kan man som i den primære behandling give ekstern strålebehandling i kombination med kemoterapi eventuelt suppleret med interstitiel brachyterapi. Patienter med centralt recidiv har bedre prognose end patienter med bækkenvægsrecidiv Den mediane forlængelse af overlevelsen ved kemoterapi versus ingen behandling er ca. 4-6 måneder. En række stoffer har aktivitet over for cervixcancer. Højeste aktivitet er opnået med Cisplatin hvor responsraten angives til 23 % ved 50 mg/ m 2. Cisplatin /Taxol har tidligere vist forlænget recidivfri overlevelse og bedre livskvalitet i forhold til Cisplatin alene, men der var ingen overlevelsesgevinst i denne undersøgelse. Patienter med metastaserende cervixcancer tilbydes på Onkologisk afdeling Rigshospitalet, pga bedre terapeutisk index end Cisplatin alene, kombination kemoterapi med Cisplatin 50mg/m 2 (dag1) og Topotecan 0,75mg/m 2 (dag 1-3). En række undersøgelser har vist, at kombinationskemoterapi som inkluderer bl.a. kemo- stoffer som Ifosfamid, 5- FU, Bleomycin og Taxol giver væsentlige højere responsrater og forlænger tid til progression, men der findes ingen forskel i den totale overlevelse. Targeterede behandlinger (bevacizumab, cetuximab, erlotinib) er nået til randomiseret fase ll i cervixcancer behandling Varighed Strålebehandling varer 5 til 6 uger. Kemoterapi ved metastatisk sygdom gives hver 3 uge. Efter afsluttet 3. serie kemoterapi foretages evaluering hvor indgår: gynækologisk undersøgelse, røntgen af thorax, ultralyd af abdomen /CT af abdomen eller PET/CT Efterbehandling Kontrol Radikalt opererede patienter, hvor der ikke er fundet indikation for adjuverende behandling, kontrolleres på opererende afdeling. Patienter, behandlet med kemostråleterapi følges på onkologisk afdeling det 1.år hver 3.måned, det 2.år hver 6.måned og herefter 1 gang om året indtil 5-års kontrol. Ved kontrolbesøg foretages abdominal palpation og undersøgelse for forstørrede ingvinale lymfeglandler samt gynækologisk undersøgelse med henblik på evaluering af både komplikationer og tumor kontrol. Ved mistanke om recidiv suppleres med yderligere undersøgelse i form af gynækologisk undersøgelse i generel anæstesi, ultralyd, CT eller PET/CT. Eventuelle recidiver skal så vidt muligt konfirmeres ved biopsi Rehabilitering cancer colli uteri 7

8 Der er ikke etableret egentlige rehabiliteringsprogrammer for de behandlede patienter. En del patienter i den yngre aldersgruppe vender tilbage til normal arbejdssituation. Der er mange,specielt yngre kvinder som klager over seksuel dysfunktion og har behov for sexologisk rådgivning. 2.3 Pleje Plejeforløb Koordination af indhold og mål 2.4 Bivirkninger / risici Akutte bivirkninger Under strålebehandling ses gastrointestinale og urologiske bivirkninger i form af diarre, kvalme, opkastninger, mavesmerter samt dysuri og pollakisuri. Strålebehandling kombineret med kemoterapi har et højere toksicitetsniveau end strålebehandling alene. Der ses en øget frekvens af akutte bivirkninger f.eks. hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet. Bivirkningerne ophører hos flertallet efter 4-6 uger. Huden i det strålebehandlede område kan blive rød, hævet og væskende. De fleste patienter bliver trætte under strålebehandlingen Kemoterapi Bivirkninger til systemisk kemoterapi afhænger af de valgte cytostatika. Cisplatin kan give følgende bivirkninger: kvalme, opkastning, knoglemarvspåvirkning, træthed samt nefro-, neuro- og ototoksicitet og elekrolytforstyrrelser, specielt hypomagnesiæmi. Behandling med Cisplatin resulterer ofte i et fald i den glomerulære filtrationshastighed, der ofte er irreversibelt hos de fleste patienter. Kroniske bivirkninger Debuterer måneder til år efter fuldført behandling. Skyldes atrofi, fibrose og reduceret vaskularisering i bestrålet væv. Huden i det strålebehandlede område kan blive fibrøs. Kroniske bivirkninger kan være tendens til imperiøs afføringstrang, proctitis, dysuri, pollakisuri, tørhed, agglutinationer og forkortning af vagina. En del, specielt yngre kvinder, klager over seksuel dysfunktion efter behandlingen. Problemet kan afhjælpes ved at anvende østrogenholdige vagitorier. Dilatation med glasstav kan blive aktuelt. Patienterne opfodres til normalt samliv så tidlig som muligt. For kvinder, som endnu ikke er kommet i overgangsalderen, påvirker strålebehandlingen æggestokkene, så de kommer i overgangsalderen. Derfor anbefales hormon behandling med kombination af kontinuerlig østrogener/ gestagener behandling. Alvorlige tarm-og blæregener, der kræver kirurgisk indgreb, ses hos ca. 5 % af patienter. Ved kronisk diarre gener bør man overveje henvisning til gastroenterolog med henblik på kostråd, udredning og behandling. Ved brachytherapi er risiko for fibrose, ulceration og fistler særlig stor på grund af høj lokal stråledosis.. cancer colli uteri 8

9 Enkelte patienter udvikler efter omfattende kirurgi og strålebehandling hæmmet lymfedrænage og kan derfor udvikle underekstremitetsødem. De alvorligste bivirkninger til strålebehandling er sekundære neoplasmer (leukemi, sarkomer og hud tumorer) Risici Forholdsregler 2.5 Information og samtykke Inden operation, strålebehandling og kemoterapi informeres patienten om potentielle bivirkninger og informeret samtykke skal foreligge før behandlingen kan iværksættes. SKA har udgivet en video der beskriver planlægningen og behandlingen af 4 kvinder der får tilbudt interkavitær behandling Undersøgelse Behandling Sociale/psykiske forhold Revaluering 2.6 Specielle forhold 3. Organisation 3.1Visitation Korrekt stadieinddeling og optimal behandling af cervixcancer er betinget af et velfungerende tværfagligt samarbejde mellem gynækologer, onkologer, patologer, radiologer og nuklear mediciner. Centralisering er derfor nødvendig for, at de behandlende afdelinger kan opretholde den nødvendige rutine, ekspertise og forskning. Patienter med cervixcancer skal derfor visiteres til udredning og behandling på afdelinger med landsdelsfunktion indenfor gynækologisk onkologi. Behandlingen er centraliseret til de 5 gynækologiske centre (Rigshospitalet, Herlev, Odense, Århus og Aalborg) Lokalsygehuse Regionhospitaler Varetager primær udredning og behandling. Den kirurgiske behandling har i mange år været centraliseret, da den radikale hysterektomi og lymfadenektomi kræver særlig ekspertise. cancer colli uteri 9

10 3.1.3 Hospitaler med lands- og landsdelsfunktioner Strålebehandling og kemoterapi finder sted på de onkologiske afdelinger på Rigshospitalet og Herlev Hospital. Referencer: DGC, Retningslinjer for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cervix cancer. Long HJ, Bundy BN, Grendys EC Jr, Benda JA, McMeekin DS, Sorosky J, Miller DS, Eaton LA, Fiorica JV Randomised Phase III Trial of Cisplatin with and withouth Topotecan in carcinoma of the uterine cervix: A gynecologic Oncology Group Study; J.Clin.Oncol.2005 May 23. Tewari KS, Monk BJ., Gynecologic oncology group trials of chemotherapy for metastatisk and recurrent cervical cancer, Curr Oncol Rep.2005 Nov;7(6): Lukka H,Hirte H,Fyels A,Thomas G,Elit et al. Concurrent Cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer- a meta-analysis; Clin.Oncol.(R COII Radiol.)2002 Jun,14(3): Perez CA, Dose fractionation and biological optimization in carcinoma of the uterine cervix; Rays 2004 jul-sep,29(3): Jakobsen AK, Engelholm SÅ, Knudsen JB; Cervixcancer. Ugeskrift for læger 2002;164: Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, FrescoL, Collingwood M et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and metaanalysis, Lancet 2001;358: Recommendations of the reporting of surgical specimens containing uterine cervical neoplasms. Am J Clin Pathol 2000;114(6): Benedet JL, BenderH, Jones H, Pecorelli S. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynaecologic cancers. Figo Committee on Gynecologic Oncology. Int J Gynaecol Obstet 2000;70(2): Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: Udarbejdet af Afdelingslæge Aida Muhic, Rigshospitalet. Seneste revision cancer colli uteri 10