Confounding. Mål for dagens anstrengelser. Association. Epidemiologer. Kaposis sarcoma and poppers. Ph.D. kursus Københavns Universitet 8.

Transkript

1 Related Articles, Links Mål for dagens anstrengelser Confounding Ph.D. kursus Københavns Universitet 8. Marts 2004 Definere confounding Vide, hvordan man kan kontrollere confounding i Studiedesign Analysefase Øvelser (måske) Association 982 Exposure Rygning Outcome Lungekræft Lancet. 982 May 5;(828): Related Articles, Links Risk factors for Kaposi's sarcoma in homosexual men. Marmor M, Friedman-Kien AE, Laubenstein L, Byrum RD, William DC, D'onofrio S, Dubin N. Er denne observation valid? Tilfældighed? Statistisk styrke/signifikans Bias? Systematisk skævhed Confounding? An investigation of 20 homosexual men with histologically confirmed Kaposi's sarcoma and 40 controls revealed significant associations between Kaposi's sarcoma and use of a number of drugs (amyl nitrite, ethyl chloride, cocaine, phencyclidine, methaqualone, and amphetamine), history of mononucleosis, and sexual activity in the year before onset of the disease. Patients with Kaposi's sarcoma also reported substantially higher rates of sexually transmitted infections than did controls. Multivariate analysis indicated independent significant associations for amyl nitrite and sexual activity and showed use of phencyclidine, methaqualone, and ethyl chloride to be non-significant. Evaluated at the median exposure for patients, the analysis yielded risk-ratio estimates of 2.3 for amyl nitrite (95% confidence limits 4.2, 35.8) and 2.0 for sexual activity (95% confidence limits.3, 3.). Kaposis sarcoma and poppers Epidemiologer Dermatol Clin. 995 Jul;3(3): Kaposi's sarcoma. How can epidemiology help find the cause? Seruminstituttets daværende direktør ved indvielsen af Center for Epidemiologisk Grundforskning: Drotman DP, Peterman TA, Friedman-Kien AE. Division of HIV/AIDS, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA. Kaposi's sarcoma (KS) remains the most commonly diagnosed cancer in AIDS patients. Neither the cause nor a cure for AIDS-related KS is known. KS serves as a striking example of how epidemiologists seek the cause of any disease. Epidemiologic analysis of reported KS cases is revealing but not definitive. The leading hypotheses for the cause of AIDS-related KS are an asyet-unidentified sexually transmitted infectious agent and exposure to inhalant alkyl nitrites, often called poppers. Epidemiology suggests that persons can reduce their risk of KS by avoiding nitrite inhalants and changing behavior to reduce the risk of sexually transmitted infections. Er I ikke bange for, at de unge mennesker (de kommende epidemiologer) bare finder en masse signifikante sammenhænge og publicerer dem Nej, for vi kender jo godt problemerne!

2 Confounding Lungekræft og risiko Sammenblanding af effekten af en exposure på et outcome med effekten af en tredje faktor Forekomsten af en faktor, der er prediktor for outcome og associeret med exposure Risiko for lungekræft blandt cafégæster 0/ Exposure Outcome Kaffe Tændstikker i lommen Confounder Rygning Rygning Hjertesygdom Lungekræft Risiko for lungekræft blandt bodegagæster 00/ Er værtshusbesøg en risikofaktor for lungekræft? Downs syndrom og søskenderækkefølge,8 Exposure Værtshusbesøg Confounder Aktiv rygning Passiv rygning Alder Køn Flere? Outcome Lungekræft,6,4 Affected,2 babies per 000 live 0,8 births 0,6 0,4 0, Birth order Confoundere? Forklaring? Downs syndrom og mors alder Hvilke er confoundere? Affected 6 babies per live 4 births < Mother's age Søskenderækkefølge Downs syndrom Mors alder Mors alder Downs syndrom Søskenderækkefølge

3 The solution Karakteristika ved confoundere Cases per 000 births Birth order < Mother's age. Behøver ikke at være årsagsfaktor 2. Skal være prediktor for outcome og uafhængigt heraf associeret med exposure 3. Må ikke være intermediært link mellem exposure og outcome ) Kausalitet 2) Relation til såvel exposure som outcome Drenge har flere luftvejsinfektioner end piger hvorfor? Hvis fysisk aktivitet nedsætter risiko for AMI, er væskeindtag så en confounder? Hvad ligger der i sygdomsrisiko blandt folk fra socialklasse 5? Nej, for væskeindtag i sig selv er ikke associeret med AMI Ikke nødvendigt med kausalitet, men confounderen kan korrelere med andre (kendte) årsager Man skal ikke justere for alverdens underlige faktorer, som alene associeret med exposure 3) Må ikke være mellemliggende variabel / led i årsagskæde Eksposure?Confounder Outcome Alkoholindtag HDL-niveau AMI Hvilke faktorer skal man overveje som mulige confoundere? Praktisk fremgangsmåde: I designfase få information om mulige confoundere Alle kendte risikofaktorer i tilstrækkelig detaljeringsgrad Køn og alder som minimum Alkoholindtag HDL-niveau AMI I analysefasen Bestem associationen mellem exposure og outcome Juster for den mulige confounder Hvis estimatet/associationen ændrer sig, er der tale om en confounder, man skal justere for

4 Retning af confounderen Confounderretning Kaffe Rygning AMI Positiv confounding giver mere ekstremt resultat (uanset associationens retning) end det justerede estimat Retning? Fysisk udfoldelse AMI Negativ confounding resulterer i et observeret estimat gående mod nulhypotesen (udvander associationen) Køn Retning? Eksempel confounderretning Confounderretning vigtigt at kende, når man ikke kan kontrollere for confounderen Confounderkontrol Princip: Sørg for at sammenligne mellem individer med samme niveau af confounding eller på en anden måde Sammenlign grupper, der kun adskiller sig fra hinanden m.h.t. den interessante variabel Kontrol i design og i analyse Kontrol i studiedesign Hvilke muligheder er der? Randomisering Stratifikation Matching ) Randomisering Lodtrækning! Kliniske forsøg, dyreforsøg Fordel: Justerer for kendte såvel som ukendte confoundere (sammenlign grupper bagefter for at se, om dette holder) Ulempe: Kræver en vis studiestørrelse

5 2) Restriktion Restriktion af studiegrupper til samme kategorier eller confounderkategorier Eksempler: Risikofaktorer for collum femoris-frakturer Alder, køn, etnicitet Sollys og risiko for maligne melanomer Alder, køn, etnicitet Risiko for pulmonal Pseudomonas aeruginosa-infektion Alder, køn, etnicitet, sygdomsstatus Restriktion fordele og ulemper Fordele: Simpelt, enkelt og billigt (cheap and dirty ) Næsten komplet confounderkontrol, hvis rækken af confoundere er overskuelig/snæver Ulemper: Kan reducere antallet af studiepersoner lille statistisk styrke Residualconfounding (?), hvis restriktion ikke snæver nok AMI blandt personer år, ever/never smokers Reducerer generaliserbarhed/effekt for forskellige niveauer af faktoren Forskel mellem mænd/kvinder for AMI-risiko Forskel mellem aboriginals og Brit-australians for melanomrisiko 3) Matching Matching ulemper Valg af identisk (!) kontrol for hver case, match på confounder Skal tages hensyn til i design og analyse Umiddelbart attraktivt og meget brugt, men en del ulemper Svært, dyrt og tidskrævende at finde kontroller Derfor hyppigst brugt i case-controlstudier, sjældent i kohortestudier (undtagelser?) Eksempel: Ved kontrol af alder (5 kategorier), køn og race (3 kategorier), hvor mange kombinationer? 30! Av Endda sværere ved 2:, 3: og 4: matching (hvorfor bruger man flere kontroller pr. case?) Styrke, hvis det er svært at finde cases Matching ulemper 2 Kontrollerer ikke i design for andre mulige confoundere end de matchede (undtagen korrelerede) og Man kan dårligt kontrollere for andre confoundere i analysefasen bl.a. p.gr.a. lav effektiv sample size (kun diskordante par bruges) Matching fordele? Ved komplekse nominale faktorer, f.eks. Neighbourhood Søskendeflok Tvillingestudier Når antallet af cases er meget lille Ikke tilstrækkelig sikkerhed for at cases og kontroller er ens m.h.t. basisvariable p.gr.a. tilfældig variation

6 Skal man så bruge matching? Ja, men kun efter nøje individuel overvejelse, bedre at bruge Stratifikation ved design og og kontrol i analysefase Analyse af matching Problem: Ved matching på sande confoundere er grupperne mere ens, end hvis to uafhængige case og kontrolserier var valgt Underestimation af association, hvis man ikke tager højde for maching i analysefasen Da cases og kontroller er udvalgt i par, skal man analysere i par, og kun de diskordante par indeholder information Krav til studiestørrelse derfor større end ved u-matchede analyser! Praktisk eksempel Sædvanlig 2x2 tabel (Odds ratio/relativ risiko) OR= ad/bc ~ P = Chi-square test Analyse af matchede data Parvis 2x2 tabel (Odds ratio/relativ risiko) OR= b/c ~ P = McNemars Chi-square test Disease Controls Cases Controls Exposed Nonexposed Exposure Yes No a c b d a + b c + d Cases Exposed Nonexposed a c b d a + b c + d a + c b + d a + b + c + d a + c b + d a + b + c + d Postmenopausal østrogen og endometriecancer 37 cases med endometricancer 37 kontroller med andre gynækologiske neoplasier Matchet på alder og diagnoseår Ved u-matchet analyse af data fra matchet design = ad/bc Disease Control Cases Controls Case Exposed Nonexposed Exposed 39 5 Nonexposed Exposure Exposed Nonexposed = 3/5 = 7,5 (4,72,92), p < 0, = 52*263/54*65 = 4,5

7 Forskel på matchet og u-matchet estimat I dette eksempel ja (7,5 ~ 4,5) Hvis forskel på estimater er de matchede confoundere sande confoundere, kræver matchet analyse Hvis ens estimater (eksempel i bog 0,60 ~ 0,62) ikke behov for matchet analyse. Fordele? Øger statistisk styrke (3 + 5 par / 634 individer) Kontrol af andre confoundere kan nemmere laves i analysefase Kontrol i analysefase Hvilke muligheder er der? Stratificeret analyse Multivariat analyse Og det bagvedliggende princip? Bedømmelse af associationen indenfor homogene kategorier (strata) af confounderen ) Stratificeret analyse - princip Lav associationsberegning for hvert stratum af hver confounder og kombinér disse associationsmål til ét Antal strata: Køn 2 Køn, alder (3 grupper) 2 x 3 = 6 Køn, alder, etnisk gruppe (3 grupper) 2 x 3 x 3 = 8 Stratificeret analyse - eksempel HSV-2 infektion blandt gravide i Stockholm markør for antal seksualpartnere Er prævalensen af HSV-2 steget? <= <= Totalt Seropos Testede Pos (%) 6,6 7,5 20,5 23, 7,3 Seropos Testede Pos (%) 3,8 30, 39,0 3,3 33,0,92,72,90,35,9 HSV-2 prævalens er alder en confounder? Ja, gennemsnitsalder 4,4 år højere i 989 and i 969 Årstal Alder HSV2-smitte Hvad betyder så de,9 i (crude/rå estimat)? Justering for den mulige confounder alder Princip lav et vægtet estimat efter stratas størrelse (vi tror mere på estimater fra strata med mange individer end på strata med få individer, giver mindre statistisk usikkerhed) Alder <= <=,92,72,90,35 95% CI,50 2,7,20 2,46, 3,25 0,56 3,23

8 Mantel Haenszel ratio dannelse af justeret estimat Dan vægte for hvert stratums estimat, vægt de enkelte estimater og kombinér disse til ét justeret/adjusted estimat W = unexposed cases x (total exposed /total unexposed + total exposed ) W 2 = unexposed cases 2 x (total exposed 2 /total unexposed 2 + total exposed 2 )... MH = ( x W ) + ( 2 x W 2 ) + ( 3 x W 3 ) + ( 4 x 4 ) + ( 5 x W 5 ) W + W 2 + W 3 + W 4 + W 5 HSV-2 justeret <=25: W <=25 = 97 x 255 = 29, : W = 44 x 352 = 25, : W 3-35 = 6 x 259 = 2, <=: W 36<= = 6 x 34 = 5, MH = (,92 x 29,5) + (,72 x 25,6) + (9,0 x 2,3) + (,35 x 5,0) 29,5 + 25,6 + 2,3 + 5,0 MH =,82 (~ujusteret,92) Er der så tale om en fordobling i antallet af seksualpartnere ? Nope, ikke nødvendigvis Øget antal seksualpartnere, men Øget smitterisiko, da HVS-prævalens også må være øget blandt mænd (infektionsepidemiologi ) Bedømmelse af størrelse af confounding Forskel på råt og justeret estimat (,92 ~,82) Hvis ingen forskel på det rå og justerede estimat, justering ikke nødvendig (større styrke) Signifikanstests og konfidensintervaller vurderer, om det u-konfoundede estimat er foreneligt med nul-hypotesen, men indikerer ikke, om der er tale om confounding! Interaktion Interaktion Men hvad nu, hvis der ved stratifikation er store forskelle på estimaterne? Mortalitet blandt ammede vs. ikke-ammede børn i Brasilien 985 Diarré Luftvejsinfektion Andre infektioner Diarré Luftvejsinfektion Andre infektioner OR 4,2 3,6 2,5 <2 måneder 23,3 4,,9 2- måneder 5,3 3,4 2,0 Interaktion betegner det begreb, at effekten af en variabel på en sygdom modificeres af niveauer af en anden variabel Dette er biologi og skal forklares Rapporteres i tabeller (kan være lidt svært for læseren) Confounding betegner blot en skæv fordeling af confounderen blandt de sammenlignede grupper Dette er støj, der kan variere fra studie til studie, der blot skal elimineres

9 En faktor kan både være en confounder og en effektmodifikator Incidens af invasiv pneumokoksygdom i DK Antal pr Alder Kontrol og bedømmelse af confounding/ interaktion i stratificeret analyse Stratificér på faktoren Beregn stratumspecifikke Vurdér, om effekten er ens over strata. Hvis ja, lav Mantel-Haenszel ikke-confoundet fælles estimat Lav hypotesetestning med signifikanstests på det u- confoundede estimat Hvis der er effektmodifikation (effekten er ikke ens over strata) Rapporter stratumspecifikke estimater, resultater af signifikanstests og konfidensintervaller for hvert estimat Hvis ønsket, beregn et fælles u-confoundet estimat Fordele stratifikation Nemt at udføre Tillader evaluering af interaktion Nemt at forstå forhold mellem exposure, outcome, andre confoundere og effektmodifikatorer men Kan kun justere for et begrænset antal confoundere ad gangen (f.eks. 4 strata: 2 x 4 x 3 x 4 = 96 kombinationer) Eksempel: Luftvejsinfektioner hos børn i Grønland Question: Er der forskelle i den relative risiko for luftvejsinfektioner hos danske og grønlandske børn i Grønland? Hvilke confoundere skal (kan) man tænke på? Alder, køn, etnicitet, amning, crowding, sæson, institutionsbrug, rygning, forældres socioøkonomiske status, antal søskende, undersøger, tolk j/n. Hvordan tager man højde for så mange faktorer samtidigt? Svar Multivariat analyse! Estimerer effekter og kontrollerer for flere confoundere, også hvor stratifikation ikke er muligt Multipel lineær regression Hyppigste type Anvendes ved kontinuerte data Princip: Beskriv en variabel som en lineær funktion af en anden Y = a + bx Y = a + b X + b 2 X 2 + b n X n

10 Forudsætning for lineær regression Sammenhængen kan beskrives lineært Hvis ikke, må man transformere eller lave andre matematiske ændringer Er transformation OK? Pointe Eksemplet intuitivt ( man kan ikke transformere uden at ødelægge data ), men Transformation og andre teknikker gør data lidt mere besværlige at forstå, men er gode værktøjer i statistisk analyse, muliggør multivariat analyse Tolkning af multipel lineær regression Hver variabels koefficient (b) betegner den øgning/formindskelse af den afhængige variabel (Y), én enheds ændring af den uafhængige variabel medfører uafhængigt af de øvrige variable i modellen (og dermed renset for confounding) Y = a + b X + b 2 X 2 + b n X n b Andre typer multivariat analyse: Logistisk regression Når udfaldet er ja/nej-variabel (seropositiv/ seronegativ, 0-) Y = ln af odds for sygdom ( logit ) Cox regression / proportional hazards model Ved uens deltagertid for enkeltindivider Relationen af den uafhængige variabel til den naturlige logaritme af incidensraten snarere end odds for sygdom Ln Y = a + b X + + b n X n -Y Y = + e-(a + bx + + bnxn) OR kan direkte beregnes (~)

11 Tolkning af multivariat analyse Praktisk eksempel: Univariate analyser Molyneux et al. AJE, 2004; 59; RISK OF LOWER RESPIRATOR TRACT INFECTIONS IN GREENLANDIC CHILDREN Age Child care Ethnicity Home Day care Institution Greenlandic Mixed Danish Univariate 95% CI P-value <0.0 < Multivariate All variables adjusted for age, gender, calendar period, and interviewer (Greenlandic vs. Danish speaking). P-values test for homogeneity, if not stated otherwise % CI P-value <0.00 < Praktisk eksempel fortsat: Univariate og multivariate analyser RISK OF LOWER RESPIRATOR TRACT INFECTIONS IN GREENLANDIC CHILDREN Age Child care Ethnicity Home Day care Institution Greenlandic Mixed Danish Univariate 95% CI P-value <0.0 < Multivariate All variables adjusted for age, gender, calendar period, and interviewer (Greenlandic vs. Danish speaking). P-values test for homogeneity, if not stated otherwise % CI P-value <0.00 < Ulemper ved multivariat analyse Kan kun laves med statistikprogram Ikke indlysende, black box strategi Kan give et skævt estimat, hvis modellen ikke passer Det kan være vanskeligt at vurdere, om modellen er god Konklusioner take home messages Confounding er forekomsten af en faktor, der er prediktor for outcome og associeret med exposure Confounding skal altid overvejes som alternativ forklaring på studiefund Confounding kan kontrolleres i design (randomisering, restriktion, matching) og i analysefase (stratifikation, multivariat analyse) Alle metoder har sine fordele og ulemper, skal afvejes i det konkrete tilfælde