Leverbetinget graviditetskløe

Transkript

1 Leverbetinget graviditetskløe Forfattere: etina Ristorp Andersen Overlæge, MAEd NOH Thomas ergholt Overlæge, PhD, M.Sc RH Pia Erdberg Overlæge Herlev Lone Hvidman Overlæge, PhD Skejby Heidi Sharif Overlæge, PhD Næstved Tom Weber Overlæge, Dr.med Emeritus Revisionsgruppe 2017: etina Ristorp Andersen Overlæge, MAEd NOH Lone Hvidman Overlæge, PhD Skejby Katrine Lund Nørgaard 1. reservelæge Roskilde Korrespondance: etina Ristorp Andersen, Status Første udkast: 1998 Guideline revideret: 2008 Udkast til revideret guideline 2017 Externt review: Der er ikke foretaget ekstern review, da dette udkast er en revision af tidligere guideline. Indholdsfortegnelse: Indledning: side 2 Litteratursøgningsmetode: side 2 Diagnose side 3 Differentialdiagnoser side 4 Monitorering i graviditeten side 4 ehandling side 5 Forløsningstidspunkt side 6 Resume af kliniske rekommandationer: Galdesyreværdien er den højest målte, uagtet effekt af behandling. Diagnose Diagnosen stilles ved kløe i håndflader og fodsåler og samtidig 2-3 dobling af transaminaser og/eller Serum galdesyre > 10 µmol/l Monitorering i graviditeten Det anbefales at kvinder med leverbetinget graviditetskløe overvåges med TG, levertal og fastende galdesyrer x 1 ugentlig. Det anbefales, at der ved galdesyrer > 40 µmol/l suppleres med undersøgelse af føtale flow (Art.Umbilicalis og Art. erebri Media) med 1-2 ugers interval ehandling Ursodeoxycholsyre 12,5 mg/kg/dag ~ 250mg x 3, eventuelt stigende til 500 mg x 3 til fødslen anbefales som førstevalgspræparat Forløsningstidspunkt Igangsættelse af fødsel anbefales ved fulde 38 uger Ved fastende galdesyrer < 40 µmol/l er risiko for barnet lille og individuelt forløsningstidspunkt kan afventes indtil terminen Ved fastende galdesyrer >100 µmol/l må igangsættelse overvejes fra GA 34+0 A 1

2 Forkortelser: ALAT: Alanin Amino-transferase IUFD: Intrauterin foster død IP: Intrahepatic cholestasis in pregnancy) Indledning: Leverbetinget graviditetskløe (IP) er karakteriseret ved hudkløe ledsaget af forhøjede transaminaser og/eller forhøjede serum galdesyrer almindeligvis med debut i sidste trimester. Tilstanden persisterer til fødslen, hvorefter den svinder spontant. Ætiologien er ukendt. I slutningen af 1990 erne fremkom flere observationelle meddelelser om relationen mellem IP og øget risiko for præterm fødsel, føtal stress og risiko for intrauterin fosterdød. Disse studier medførte nationalt såvel som internationalt anbefaling af medicinsk behandling med Ursodeoxycholinsyre og foster- og biokemisk overvågning indtil elektiv forløsning uge 37 til 38. Der er siden lavet metaanalyser og randomiserede studier, der støtter brugen af ursodeoxycholinsyre til behandling af de subjektive symptomer. Evidens for intensiv prænatal overvågning og tidspunkt for forløsning er fortsat mangelfuld. Reduceret incidens af intrauterin foster død har skabt præcedens for igangsættelse af fødsel ved GA Litteratur søgningsmetode: Litteratursøgning afsluttet dato: Databaser der er søgt i: Pubmed, Nice-guideline, ROG, Up-to-date Søgetermer: holestase AND pregnancy Tidsperiode: efterår 2016 Sprogområde: Nordisk og engelsk ering: Oxford 2

3 Emneopdelt gennemgang Diagnose Diagnosen leverbetinget graviditetskløe stilles ved hudkløe hos en gravid i tredje trimester uden hudpåvirkning, med samtidig påvirkning af transaminaser og/eller serum-galdesyrer. Der er ikke korrelation mellem transaminaser og S-galdesyrer (1) Den karakteristiske kløe afficerer primært håndflader og fodsåler, hvorefter den kan brede sig ud til arme, ben, bryst og abdomen. Der kan ses subjektiv forværring i nattetimerne, der medfører træthed og uoplagthed. Ofte medfører kløen svært ubehag for den gravide. Der ses ikke hudelementer ud over kradsemærkerne. Icterus ses sjældent. De subjektive symptomer og de biokemiske forandringer progredierer oftest gennem resten af graviditeten, hvis tilstanden ikke behandles. Transaminaser er typisk forhøjet til 2 3 gange øverste normalgrænse, men væsentlig højere værdier ses. Alanin amino-transferase (ALAT) er mest sensitiv. Der er ikke fundet data, der korrelerer ALAT niveauet med sygdommens sværhedsgrad (2) Serum galdesyre er forhøjet ved værdier > 10 µmol/l. Følgende inddeling bruges: Mild: Galdesyrer: µmol/l Svær: Galdesyrer > 40 µmol/l Ved værdier mellem 10 og 39 µmol/l er der beskrevet lav risiko for asfyxi og fosterdød. Risikoen for komplikationer stiger med stigende galdesyretal. ilirubin kan være let forhøjet, men er oftest normal (ses hos ca. 25%) (3). Mørkfarvet urin kan forekomme ved konjugeret hyperbilirubinæmi. asiske fosfataser er moderat forhøjede. Gamma glutamyl transferase (γ-gt) kan være normal eller let forhøjet. Leverens funktion bedømt ved eksterne koagulationsfaktorer (PP=faktor II,VII,X eller INR) og albumin vurderes i forhold til gestationsalderen og er ofte normal. I tilfælde hvor behandling med Ursodeoxycholsyre ikke har den forventede effekt, bør hepatolog kontaktes Resume af evidens Diagnosen leverbetinget graviditetskløe stilles ved måling af transaminaser eller fastende serumgaldesyre i venøst blod hos gravide kvinder med hudkløe Transaminaser er ofte 2 3 gange over øverste normalgrænse, men op til 10 gange ses Serum galdesyre er forhøjet (normalværdi < 10 µmol/l) µmol/l: mild > 40 µmol/l: Svær Ved værdier mellem 10 og 39 µmol/l er beskrevet lav risiko for asfyxi og fosterdød. Risikoen for komplikationer stiger med stigende niveau af serum galdesyre Diagnosen leverbetinget graviditetskløe stilles ved kløe i håndflader og fodsåler og samtidig 2-3 dobling af transaminaser og/eller Serum galdesyre > 10 µmol/l Styrke 1. Greens et al. Association of Severe Intrahepatic holestasis of Pregnancy With Adverse Pregnancy Outcomes: A Prospective Population-ased ase-ontrol Study. Hepatology 2014;59: Diken Z, et al: A clinical approach to intrahepatic holestasis of Pregnancy. Am J Perinatol 2014;31: Ozkan et al. Review of a challenging clinical issue: Intrahepatic cholestasis og pregnancy. World J gastroenterol 2015 June 21;21(23):

4 Differentialdiagnoser Ved intrahepatisk cholestase, kan differentialdiagnostisk overvejes andre tilstande der giver leverpåvirkning, andre hudlidelser samt prægestationel leverpåvirkning/ikke-graviditetsrelateret leverpåvirkning. (4,5) Graviditetsrelateret leverpåvirkning HELLP-syndrom, præeklampsi og eklampsi.: Optræder i tredje trimester, forhøjet T, ødemer og proteinuri, mavesmerter risiko for kramper. Paraklinisk: Lav hgb, trombocytopeni, let-moderat forhøjede transaminaser (4) Hyperemesis gravidarum Overvejende i første trimester, kvalme, opkastninger, dehydratio. Paraklinisk: transaminaser let forhøjede, i sjældne tilfælde svært forhøjede og evt. ikterus. (4,5) Akut fedtlever i graviditeten ( AFLP, Acute fatty liver in pregnancy) Optræder i tredje trimester, kvalme, opkastninger, hypoglycæmi, mavesmerter. Paraklinisk: moderat til svært forhøjede transaminaser. (4,5) Hudlidelser Polymorfic eruption of pregnancy, PEP (tidl.pupp): Optræder i 3. trimester, intens kløe på abdomen, uritcarielle plaques og papler svarende til striae. (6) Svangerskabskløe, atopisk dermatits, (6) Prægestationel leverpåvirkning Viral hepatit, A,, og D: Paraklinisk ofte svært forhøjede levertal og evt. påvirkede infektionstal Galdesten, ud-chiari syndrom og autoimmun leversygdom (4,5) 4. Kamimura K, Abe H, Kawai H, Kamimura H, Kobayashi Y, Nomoto M, Aoyagi Y, Terai S. Advances in understanding and treating liver diseases during pregnancy: A review. World J Gastroenterol May 7;21(17): doi: /wjg.v21.i Review. 5. Maier JT, Schalinski E, Häberlein, Gottschalk U, Hellmeyer L. Acute Fatty Liver of Pregnancy and its Differentiation from Other Liver Diseases in Pregnancy. Geburtshilfe Frauenheilkd Aug;75(8): Sävervall, Sand FL, Thomsen SF. Dermatological Diseases Associated with Pregnancy: Pemphigoid Gestationis, Polymorphic Eruption of Pregnancy, Intrahepatic holestasis of Pregnancy, and Atopic Eruption of Pregnancy. Dermatol Res Pract. 2015;2015: doi: /2015/ Review Monitorering i graviditeten Der findes ingen ideel foster overvågningsmetode ved leverbetinget graviditetskløe. Det er ikke vist, at TG og ultralydsundersøgelser (tilvækst-og flowundersøgelse) vil finde fostre, der er i risiko for IUFD, idet mekanismen tænkes at være en akut opstået tilstand og ikke et udtryk for kronisk vaskulær sygdom i placenta. Dyreforsøg har vist, at galdesyrer kan påvirke det føtale hjerte samt placenta, og herved være årsag til pludselig føtal død, pga. føtal arrytmi eller under billedet af akut placentainsufficiens (7,8). Teoretisk kan overvågning af fosteret med TG og vægtskanning derfor nedbringe den perinatale mortalitet. Et studie fra 2004 (18) tyder dog på, at en grænseværdi for niveauet af galdesyresalte på >40 mmol har afgørende betydning for risikoen for føtale komplikationer, herunder IUFD. Og inddeler på denne baggrund tilstanden i let (0-10 mmol), moderat (10-39 mmol) og svær (>40 mmol), med dertil hørende forskellige niveauer for fosterovervågning. 4

5 Resume af evidens Der er mangelfuld evidens for ideel overvågningsmetode af fostre ved leverbetinget graviditetskløe. Når det alligevel anbefales at overvåge med TG, tilvækst, flowus og måling af levertal og galdesyrer skyldes det, at man kan detektere fostre med akut behov for forløsning. IV Det anbefales at kvinder med leverbetinget graviditetskløe overvåges med TG, levertal og fastende galdesyrer x 1 ugentlig. Det anbefales, at der ved galdesyrer > 40 µmol/l suppleres med undersøgelse af føtale flow (Art.Umbilicalis og Art. erebri Media) med 1-2 ugers interval 7. Perez MJ, Macias RI, Marin JJ. Maternal cholestasis induces placental oxidative stress and apoptosis. Protective effect of ursodeoxycholic acid. Placenta 2006;27: Williamson, Gorelik J, Eaton M, Lab M, de Swiet M, Korchev Y. The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function: a proposed mechanism for intra-uterine fetal death in obstetric cholestasis. l Sci 2001;100:363-9 ehandling Ursodeoxychol-syre er en endogen hydrofil galdesyre, der øger den hydrofile del af hepatocytternes membran og herved har en beskyttende effekt. Galdeproduktionen øges, galdesyre-reabsorptionen hæmmes og galdesyretransporten over placenta fremmes (7). Op til 2015 er der publiceret 15 engelsksprogede randomiserede kontrollerede trials, hvor Ursodeoxycholsyre sammenlignes med andre medicinske behandlinger, placebo eller ingen behandling. Alle studier finder reduktion i kløe, fald eller normalisering af ALAT og reduktion af serum galde syrer. En metaanalyse fra 2012 genfinder ovenstående resultater på kløe og paraklinik. Metaanalysen finder ikke signifikant forskel i risiko for præterm fødsel, føtal distress, Respiratory distress syndrome, Apgar score og indlæggelse på neonatalafdeling blandt kvinder behandlet med Ursodeoxycholsyre i forhold til placebo (9) Der er ikke set føtale eller maternelle bivirkninger af ursodeoxycholsyre hos mennesker (10). Dexamethason nedsætter den føtoplacentale østrogenproduktion. I et randomiseret studie hvor patienterne blev randomiseret til dexamethasone eller ursodeoxycholsyre konkluderes det, at dexamethason ikke er effektivt til behandling af kløe og normalisering af leverenzymer (11). ehandling med langvarig steroid må desuden nøje overvejes pga. stigende bekymring for påvirkning af børnenes tilvækst ved gentagen behandling med steroider, der passerer placenta. Tilstanden normaliseres almindeligvis 1-2 uger efter fødslen. Det anbefales, at levertal testes 6-12 uger post partum, og at der henvises til hepatolog, hvis levertal fortsat er forhøjede (12) Resume af evidens Ursodeoxycholsyre er førstevalgspræparat ved leverbetinget graviditetskløe ehandlingsdosis med ursodeoxycholsyre er 12,5 mg/kg/dag ~ 250mg x 3 dagligt, stigende til 500 mg x 3 ved manglende effekt (Max dosis 2g/dag) Dexamethason er ikke effektivt til behandling af kløe og normalisering af leverenzymer Ved leverbetinget graviditetskløe behandles med ursodeoxycholsyre 250 mg x 3 dagligt stigende til 500 mg x 3 dagligt ved manglende effekt. Dexamethason anbefales ikke. Ib Styrke A 5

6 9. acq Y et al. Efficacy of ursodeoxycholic Acid in Treating Intrahepatic holestasis of Pregnancy: AMeta-analysis. Gastroenterology. 2012;143: ) 10. Palma J, Reyes H, Ribalta J et al: Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo. Journal of Hepatology, 27, p , : Glantz A et al. A randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology 2005;42: Marschall Hanns-Ulric: management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Online. ISSN: (print) (online) journal homepage: Forløsningstidspunkt Der findes et enkelt lille randomiseret studie fra UK hvor 62 kvinder blev randomiseret mellem tidlig igangsættelse (GA ) vs afvente spontan fødsel til termin. Der forekom ikke IUFD i nogen af grupperne. Forfatterne konkluderer, at et studie, der kan afdække risiko for føtale komplikationer formentlig ikke er muligt at gennemføre (13) Nedenfor er anfør forskellige retrospektive studier med divergerende konklusioner. Induktion af fødsel ved GA I det svenske fødselsregister ( ) indeholdende singleton graviditeter (Incidens af IP) på ,58%), findes ikke øget hyppighed af IUFD hos kvinder med IP. Alle fik igangsat fødsel ved GA Der er ingen data om serum galdesyre niveauet. Man finder øget hyppighed af præeklampsi og gestationel diabetes hos kvinder med IP (13) Williamson et al foretog i 2004 en spørgeskemaundersøgelse, hvor 227 kvinder med IP blev spurgt til diagnosetidspunkt, symptomer, paraklinik, GA for fødsel og IUFD. Kvinder med singleton graviditet, der oplevede IUFD havde alle dødsfald efter GA 37 (14) Puljic foretog i 2015 en retrospektiv kohorte undersøgelse, hvor man beregnede risikoen for IUFD ved induktion af fødsel vs fortsætte graviditeten endnu en uge. Undersøgelsen omfatter singleton graviditeter (GA 34-40). Undersøgelsen anbefaler at kvinder med IP forløses ved GA 36 (15) Individuel vejledning med induktion afhængig af galdesyreniveau I en retrospektiv opgørelse fra Holland (2014) inkluderedes 215 kvinder med leverbetinget graviditet kløe ( ). Serum galdesyrer blev målt og den højeste værdi brugt i analysen. 108 kvinder havde mild sygdom, 86 kvinder havde moderat forhøjelse af galdesyrer og 21 kvinder havde galdesyrer over 100 µmol/l. Kvinder med moderat/høje galdesyrer havde lavere gestationsalder på diagnose- og fødselstidspunkt. Spontan præterm fødsel var hyppigere ved højere galdesyre værdier. Der indtraf 2 tilfælde af IUFD, - begge hos kvinder med galdesyreværdier >100 µmol/l (16) I UK gennemførte man et prospektivt studie på 669 kvinder med måling af IKKE-fastende galdesyrer. Svær sygdom blev defineret til galdesyrer > 40 µmol/l. Incidens af IUFD var 1,5% hos kvinder med galdesyrer >40 µmol/l (10/669) i forhold til 0.5% i kontrolgruppen (11/2205). 7 ud af 10 IUFD havde co-eksisternede graviditetskomplikationer (2 cases havde præeklampsi, 3 gestationel diabetes og 2 havde uspecificerede komplikationer) (17) Glantz publicerede i 2004 et observationelt studie på 690 kvinder med IP. Kvinder blev inddelt efter galdesyreniveau i mild IP (10-39 µmol/l) og svær IP (>40µmol/l). Man konkluderede, at risikoen for foetale komplikationer var 1-2% øget for hver µmol/l galdesyrerne steg i gruppen af kvinder med svær IP. Lavere galdesyreniveauer gav minimal risiko for føtale komplikationer i form af spontan præterm fødsel, asfyksi og meconium (18) Ekspekterende regime afvente spontant indsættende fødsel I et Expert review fra 2014 gennemgås alle publicerede studier fra omhandlende IUFD og IP. Der findes ingen evidens der støtter associationen mellem IUFD og IP og man finder ikke holdepunkt for fortsat at anbefale igangsættelse af fødslen før termin (19) ROG har publiceret 2 Green-top guidelines i 2006 og 2011, hvor konklusionen er, at der IKKE er øget risiko for IUFD og man anbefaler individuel vejledning i stedet for systematisk igangsættelse af fødslen før termin (20,21). 6

7 Resume af evidens Der er ikke foretaget konklusive randomiserede undersøgelser, der afklarer anbefaling af forløsningstudspunkt. Retrospektive opgørelse anbefaler forløsning ved GA Ved lave serum-galdesyrer kan kvinden afvente spontan fødsel indtil terminen Igangsættelse af fødsel anbefales ved fulde 38 uger Ved fastende galdesyrer < 40 µmol/l er risiko for barnet lille og individuelt forløsningstidspunkt kan afventes indtil terminen Ved fastende galdesyrer >100 µmol/l må igangsættelse overvejes fra GA 34+0 III Styrke 12. Lucy happell et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo, and early term delivery versus expectant management, in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy: semifactorial randomised clinical trial. MJ 2012;344:e3799 doi: /bmj.e3799 (Published 13 June 2012) 13.Shemer A. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12- year population-based cohort study. www. JOG.org OI: / Williamson et al. linical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. JOG Volume 111, Issue 7,2004, Puljic A et al. The risk of infant an fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age. Am J Obstet Gynecol 2015;212:667.e1 16. rouwers Laura et al. Intrahepatic holestasis of pregnancy: Maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels. AJOG. Jan : Geens et al. Association of Severe Intrahepatic holestasis of Pregnancy With Adverse Pregnancy Outcomes: A Prospective Population-ased ase-ontrol Study. Hepatology 2014;59: Glantz et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationship between bile acid level and fetal complication rates. Hepatology 2004; 40: Henderson et al. Primum non nocere: How active management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Sep : Royal ollege of Ostetricians and Gynecologists. Obstetric cholestasis: Green-top Guideline no 43. London: ROG; : Royal ollege of Ostetricians and Gynecologists. Obstetric cholestasis: Green-top Guideline no 43. London: ROG; 2011 Kodning: Mb Hepatitis Gravidarum (DO=266) 7