Herpes under graviditet og fødsel

Transkript

1 Herpes under graviditet og fødsel Forfattere: Arbejdsgruppens medlemmer alfabetisk efter efternavn. Navn: Stilling: Arbejdssted: Lærke Andersen Reservelæge Mavetarmkirurgi, Hillerød Linn Håkonsen Arendt Ph.d. studerende Institut for Folkesundhed, AU Janne Foss Berlac Overlæge Gynækologisk- Obstetrisk afd, Hillerød Merete Hein Overlæge Kvindesygdomme og Fødsler, AUH Åse Katrine Klemmensen Overlæge Rigshospitalet Rubab Hassan Agha Krogh Overlæge Gynækologisk-Obstetrisk afd, HEV Eva Ostenfeld 1. Reservelæge Kvindesygdomme og Fødsler, AUH Puk Sandager (tovholder) Overlæge Kvindesygdomme og Fødsler, AUH COI for arbejdsgruppens medlemmer: Ingen af gruppens medlemmer har angivet conflicts of interest Korrespondance: Puk Sandager, Status Revidering af guideline fra 2001 Guidelinegruppe 2001: Tom Weber, Morten Lebech, Margrethe Møller, Birgitte Bruun Nielsen, Bent Faber Vestergaard Første udkast: januar 2018 Diskuteret af DSOG Sandbjerg dato: Korrigeret udkast dato: Endelig guideline dato: Guideline skal revideres seneste dato: Externt review: Hvis ikke externt review, så begrund hvorfor: revision af ældre guideline. Indholdsfortegnelse: Indledning Resumé af rekommendationer side 2 Forkortelser side 2 Litteratursøgningsmetode side 3 Tabel med resume af evidens og kliniske rekommandationer side 4-5 Baggrund side 7 Bør gravide med herpes infektion behandles med antiviral medicin ved primær / recidiverende herpes infektion? side 9 Bør gravide med herpes genitalis under graviditeten behandles med supprimerende / profylaktisk medicn op til fødslen? side 10 Bør der forløses ved sectio ved primær / recidiverende herpes genitalis side 11 Præterm primær vandafgang og aktiv herpes genitalis side 17 1

2 Forebyggelse af smitte under graviditet side 19 Informationsmateriale side 20 Referencer: side 21 Appendiks 1: Flowchart, algoritme for behandling af herpes genitalis i graviditeten. Appendiks 2: Oversigt over studier vedr. forløsningsmåde ved herpes genitalis Appendiks 3: Referencer fra systematisk søgning vedr. supprimerende/profylaktisk behandling Resume af kliniske rekommandationer: Gravide bør ved 1.svangreundersøgelse have optaget anamnese mht. om hun selv eller hendes partner har herpes genitalis. Gravide med primær genital herpes simplex infektion anbefales antiviral behandling Ved recidiverende herpes genitalis under graviditet er antiviral behandling oftest ikke nødvendig. Ved sværere/smertefulde og/eller hyppige udbrud kan der behandles. Gravide som har symptomatisk herpes genitalis i graviditeten, uanset om det er primær, eller recidiverende infektion, anbefales profylaktisk antiviral behandling fra graviditetsuge 36+0 indtil fødslen. Gravide med primært udbrud af herpes genitalis i 3. trimester anbefales forløsning ved sectio, specielt hvis infektionen forekommer indenfor 6 uger før termin (fødsel) Gravide med recidiverende herpes genitalis kan som udgangspunkt anbefales vaginal fødsel. Den gravide bør informeres om, at der ved recidiverende herpes genitalis er en lille risiko for HSV transmission til barnet i forbindelse med fødslen, endvidere at sectio ikke eliminerer risikoen for neonatal herpes. Risikoen for HSV transmission ved vaginal fødsel må vejes op mod risikoen ved at foretage sectio. A A B B Forkortelser: HSV: Herpes Simplex Virus HSV1: Herpes Simplex Virus type 1 HSV2: Herpes Simplex Virus type 2 PCR: Polymerase Chain Reaction PPROM: Preterm Prelabour Rupture of Membranes Diagnosekoder: A60 Herpes simplex-infektion i anogenitalregionen A600 Herpes simplex-infektion i urin- og kønsorganer A601 Herpes simplex-infektion i analregion og endetarm A609 Herpes simplex-infektion i anogenitalregionen UNS 2

3 Indledning: Infektion med herpes simplex virus (HSV) er hyppigt forekommende. Herpes smitter typisk ved direkte hud eller slimhinde kontakt. I sjældne tilfælde kan smitte ske fra mor til barn under fødslen. Neonatal herpes infektion er en sjælden, men meget alvorlig tilstand med høj morbiditet og mortalitet. Herpes simplex type 1 (HSV1) er den hyppigste årsag til forkølelsessår (herpes labialis), og erhverves ofte i barndommen. Herpes simplex type 2 (HSV2) er typisk seksuelt overført og årsag til herpes på kønsdelene (herpes genitalis). De senere år er genital herpes dog tiltagende hyppigt forårsaget af type 1. Definitioner: Primær herpes: første udbrud af herpes type 1 eller 2. Non-primær herpes: førstegangsudbrud af herpes type 1 eller 2, når der foreligger antistoffer mod den anden herpestype. Recidiverende herpes: udbrud af herpes type 1 eller 2, med antistoffer mod den aktuelle herpestype. Første-gangs herpesudbrud: første klinisk erkendte herpesudbrud - kan være primært, nonprimært eller recidiverende udbrud. Præcis klassifikation er vigtigt ved herpes udbrud, især sidst i graviditeten da risikoen for transmission til den nyfødte er særlig høj ved primær/non-primær infektion. Afgrænsning af emnet: Denne guideline omhandler behandling ved herpes infektion under graviditet og fødsel samt forebyggelse af neonatal herpes. Guideline omfatter ikke HIV positive gravide med herpes infektion. Guideline omfatter ikke undersøgelse eller behandling af det nyfødte barn. Litteratur søgningsmetode: Litteratursøgning afsluttet dato: november 2018 Databaser der er søgt i: Pubmed, Cochrane, Embase, Up to Date Tidsperiode: 1980/01/ /12/31 Sprogområde: dansk, engelsk Til følgende spørgsmål er der foretaget systematisk søgning: 1) Bør gravide med herpes genitalis infektion behandles med antiviral medicin? a) ved primær herpes? b) ved recidiverende herpes genitalis? 2) Bør gravide med herpes genitalis under graviditeten behandles med supprimerende antiviral medicin op til fødslen? 3) Bør der forløses ved sectio ved: a) primær herpes genitalis? b) recidiverende herpes genitalis? 4) Præterm primær vandafgang og aktiv herpes genitalis a) kan man afvente forløsning ved PPROM og samtidig infektion med primær hhv. recidiverende herpes genitalis? 3

4 b) skal man behandle med antivirale midler ved PPROM og samtidig infektion med primær hhv. recidiverende herpes genitalis? Endvidere er følgende guidelines gennemgået: RCOG 2014 Management of Genital Herpes in Pregnancy SOGC; Guideline of the management of herpes simplex virus in pregnancy (2008, reaffirmed 2015) ACOG; Management of herpes in pregnancy (2007, reaffirmed 2016) European guideline for the management of genital herpes, Patel R1, Alderson S, Geretti A, Nilsen A, Foley E, Lautenschlager S, Green J, van der Meijden W, Gomberg M, Moi H; IUSTI/WHO Europe. Int J STD AIDS Jan;22(1):1-10 Centers for Disease Control and Prevention STD Treatment Guidelines. Genital HSV Infections Evidensgradering: Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence, (dansk oversættelse ved SST) samt anvendelse af best practice ( ). Resume af evidens Ved primær herpes infektion er antiviral behandling associeret med reduceret varighed og alvorlighed af symptomer og nedsat risiko for dissemineret sygdom. Ved primær herpes genitalis i 3.trimester er risikoen for smitte af barnet i forbindelse med vaginal fødsel stor (30-40 %) Forløsning ved sectio hos gravide med primær herpes genitalis infektion reducerer risikoen for neonatal smitte signifikant, specielt hvis infektionen debuterer indenfor 6 uger før termin (fødsel) 2b Ved recidiverende herpes genitalis er risikoen for neonatal herpes lav. Profylaktisk behandling med aciclovir fra graviditetsuge 36 til fødslen hos gravide med symptomatisk herpes genitalis under graviditet reducerer risici for: Asymptomatisk virus udskillelse ved fødslen Forekomst af kliniske HSV symptomer ved fødslen Kejsersnit pga. klinisk genital herpes Evidensgrad 1a 1a 2b 2b 2a Kliniske rekommandationer Gravide bør ved 1.svangreundersøgelse have optaget anamnese mht. om hun selv eller hendes partner har herpes genitalis Diagnosen herpes bør hos gravide stilles ved at identificere HSV og undersøge antistof status. 4

5 Gravide med primær herpes simplex infektion under graviditet anbefales antiviral behandling, da antiviral behandling er associeret med reduceret varighed og alvorlighed af symptomer samt reduceret risiko for dissemineret sygdom. Gravide med symptomatiske udbrud af recidiverende herpes genitalis anbefales som udgangspunkt ikke antiviral behandling, men kan ved hyppige og/eller alvorlige udbrud behandles. Gravide som har symptomatisk herpes genitalis i graviditeten, uanset om det er primær, eller recidiverende infektion, anbefales profylaktisk antiviral behandling fra graviditetsuge 36+0 indtil fødslen. Gravide med primært udbrud af herpes genitalis i 3. trimester, anbefales forløsning ved sectio, specielt hvis infektionen ses indenfor 6 uger før termin (fødsel) Gravide med recidiverende herpes genitalis kan som udgangspunkt anbefales vaginal fødsel. Den gravide bør informeres om, at der ved recidiverende herpes genitalis er en lille risiko for HSV transmission til barnet i forbindelse med fødslen og at sectio ikke eliminerer risikoen for neonatal herpes infektion. Risikoen for HSV transmission ved vaginal fødsel må vejes op mod risikoen ved at foretage sectio. Invasive procedurer (skalp-ph, caput-elektrode, cup, HSP) kan i tilfælde med recidiverende herpes muligvis øge risikoen for smitte og bør derfor undgås. Da den samlede risiko dog er lav kan invasive procedurer anvendes om nødvendigt, og såfremt det samlet set vurderes at være bedste løsning. Invasive procedurer (skalp-ph, caput-elektrode, cup, HSP) i tilfælde af vaginal fødsel ved primær herpes genitalis infektion bør undgås. Ved tidlig PPROM kan man afvente forløsning mhp. forlængelse af graviditeten såfremt risiko for konsekvenser af præmaturitet opvejer risiko for neonatal herpes infektion. Beslutningen kan evt. tages i samråd med obstetriker, neonatalog og infektionsmediciner. Der er ikke defineret en vejledende grænse for gestationsalder i forhold til denne risikovurdering. Ved PPROM og ekspekterende behandling af graviditeten anbefales supprimerende antiviral behandling. Ved fødslen inden 6 uger efter debut anbefales sectio, derefter kan vaginal fødsel anbefales. Ved PPROM og recidiverende herpes er risikoen for smitte lav. Ved PPROM før 34 uger anbefales ekspekterende behandling og profylaktisk antiviral behandling. C C B B C C C C Clinical recommendations At the first prenatal visit in pregnancy the general practioner must take a history concerning genital herpes. In pregnant women genital herpes should be confirmed by viral polymerase chain reaction 5

6 (PCR) and followed by type-specific HSV antibody testing. Pregnant women with first episode of herpes is recommended treatment with antiviral therapy. The use of antiviral therapy is associated with a reduction in duration and severity of symptoms. Episodes of recurrent genital herpes are most often more mild and short lasting, and medical treatment is often not needed. Anti-viral treatment can be considered in case of frequent and severe episodes. Pregnant women with genital herpes during pregnancy is recommended daily suppressive anti-viral medication from 36 weeks of gestation. Caesarean section should be recommended to women with primary episode of genital herpes within six weeks of expected date of delivery Women with recurrent genital herpes can be offered vaginal delivery. Pregnant women with recurrent genital herpes should be informed that the risk of transmission to the neonate is low, and that delivery by caesarean section do not eliminate the risk of neonatal herpes. The risk of a caesarean section to the mother and to future pregnancies should be set against the risk of neonatal herpes. In women with recurrent genital herpes invasive procedures should be avoided. Since the risk however is estimated very low the procedures may be used if absolutely required In women with primary episode of genital herpes, who deliver vaginally, invasive procedures should be avoided. In case of early PPROM, expectant management can be appropriate in order to prolong the pregnancy, if the consequences of prematurity outweigh the risk of neonatal herpes infection. Management can be guided by discussion involving neonatologist. If expectant management in PPROM is decided, suppressive anti-viral treatment to the mother is recommended. If the delivery is within 6 weeks of the primary infection, delivery by caesarean section is recommended. In case of PPROM in a woman with recurrent genital herpes the risk of transmission is low. If PPROM and gestational age below 34 weeks, expectant management and suppressive anti-viral therapy is appropriate. C C B B C C C C 6

7 Baggrund Infektion med herpes simplex virus (HSV) er hyppig, og ca % af den voksne danske befolkning har antistoffer mod herpes simplex virus. Sygdommen er ikke anmeldelsespligtig, men incidensen synes tiltagende. Den serologiske prævalens af HSV-2 varierer fra 7-40 % hos gravide kvinder. Prævalensen af HSV 2 infektion på verdensplan er i 2012 estimeret til 11.3 % (417 mio.) af årige 1. Forekomsten i Danmark har indtil videre været lavere end i en række andre lande, bl.a. USA. Der findes to typer herpes virus. Type 1 er den hyppigste årsag til forkølelsessår (herpes labialis), og % af befolkningen erhverver primærinfektion med HSV-1 som barn. Type 2 er typisk seksuelt overført og årsag til herpes på kønsdelene (herpes genitalis). De senere år er genital herpes dog tiltagende hyppigt forårsaget af type 1. Genital HSV-1 udgør således nu op til % af genitale herpes infektioner blandt yngre voksne. Primærinfektionen er den første infektion med enten HSV type 1 eller type 2. Symptomerne ved primær-infektionen er meget varierende. Karakteristisk er et smertefuldt udbrud af papulovesikulært udslæt med efterfølgende sårdannelse i et afgrænset hudområde. Ved primærudbruddet kan der desuden være almensymptomer som feber, hovedpine og hævede lymfeknuder. Ved primær genital herpes kan der være alvorlig dysuri. Størstedelen af primærinfektionerne er dog asymptomatiske eller med meget mildere symptomer. Efter primærinfektionen søger virus via nervebanerne hen til nervecellen, hvor virus forbliver resten af livet, og kan ligge i latent stadie. Efter primærudbrud med HSV-1 er der ca % risiko for recidiv, mens HSV-2 giver ca % risiko for recidiv. For HSV-2 gælder, at kun ca % at patienterne ved, at de har haft genital herpes. Ca. 20 % har haft genitale symptomer, men har ikke fået nogen specifik diagnose. Ca. 60 % kan ikke rapportere subjektive symptomer på tidligere herpes genitalis 2. Recidiverende herpes infektion kan forudgåes af prodromale symptomer med kløe og brænden i det afficerede hudområde før evt. udbrud af vesikler. Ved recidiverende herpes infektioner er der oftest milde eller ingen symptomer. HSV udskilles både ved synlige vesikler og ved asymptomatiske udbrud, fra f.eks. spyt eller sekreter fra kønsorganer. Subklinisk virusudskillelse er dokumenteret hos mere end 80 % af HSV-2 seropositive personer uden læsioner. Neonatal herpes er en livstruende sygdom med risiko for permanente handicaps ved overlevelse. Infektionen kan være lokaliseret (hud, mund, øjne, CNS) eller dissemineret. Ved dissemineret sygdom er der trods behandling en mortalitet på ca. 30 % og hos overlevende en betydelig risiko for neurologisk morbiditet. Ved sygdom lokaliseret i centralnervesystemet er der ca. 6% mortalitet og 70 % neurologisk morbiditet. I 2/3 af tilfælde med neonatal herpes afficerer infektionen CNS eller er dissemineret 3. 7

8 Risikoen for neonatal herpes er generelt meget lille, ca. 5 pr nyfødte i Danmark, i perioden Ved primær genital herpesinfektion hos gravide tæt på fødselstidspunktet er risikoen dog stor, ca % risiko for smitte af barnet ved vaginal fødsel. Den højere risiko skyldes formentligt en højere og længerevarende virusudskillelse ved en primærinfektion, hvor der endnu ikke er dannet antistoffer hos mor, og ej heller overført antistoffer til barnet. Studier af neonatal herpes har dog vist at de fleste inficerede børn er født af kvinder som ikke har en anamnese med recidiverende herpes, men som er HSV 2 positive ved terminen 5. Fra graviditetsuge ca kan der ske aktiv transport af IgG fra mor til barnet via placenta. IgM antistoffer passerer ikke placenta. Nyfødte med høj antistof titer erhvervet transplacentært, bliver ikke ligeså hyppigt inficerede efter perinatal eksposition 6. Trods antistoffer overført til barnet kan der opstå lokaliseret infektion hos barnet og antistofferne forhindrer ikke spredning til CNS. De fleste tilfælde af neonatal herpes menes at være forårsaget af direkte kontakt til inficerede maternelle slimhinder/sekreter, men i 25 % af tilfældene er tæt kontakt med person med herpes, f.eks. herpes labialis en anden mulig kilde til neonatal infektion 3,7-10. Transplacentær smitte betragtes som ekstremt sjældent og er kun kasuistisk berettet 11. Diagnose: Diagnosen kan i klassiske tilfælde stilles på baggrund af typisk anamnese og karakteristiske kliniske fund. Diagnosen bør hos gravide, både ved mistanke om primær og ved mistanke om recidiverende herpes, dog altid sikres ved at identificere HSV og undersøge antistof status i forbindelse med udbrud af sygdommen, da det vil have indflydelse på behandling og anbefaling om fødselsmåde. Påvisning af virus: Podning/skrab fra bunden af vesikel/sår, undersøgelse med PCR. Serologisk antistofbestemmelse: o Antistoffer vil være tilstede ca. 2-3 uger efter primærinfektionen. o Antistof responset på HSV er meget specifikt, og personer med tidligere smitte bærer typespecifikke antistoffer for hhv. HSV 1 og 2. o Blodprøve mhp. undersøgelse for typespecifikke antistoffer sendes til SSI. o Testen for typespecifikke antistoffer har sensitivitet og specificitet på hhv. 97 og 98%. Serologisk antistofstatus af den gravides partner og den gravide kan også være relevant, hvis den gravides partner har herpes genitalis, og den gravide er uden kendt anamnese med herpes genitalis. Der kan, hvis den gravide er seronegativ, være behov for rådgivning om forebyggelse af smitte under graviditet. Medicinsk behandling og graviditet: Af de antivirale præparater der anvendes til behandling af herpes infektion er der størst erfaring med aciclovir under graviditet. Studier af eksposition for aciclovir under graviditet i dyrestudier har ikke vist teratogen effekt. Der foreligger nogle humane studier, men ikke kontrollerede, som ikke 8

9 har vist øget forekomst af fosterskader. Præparatet betragtes som sikkert at anvende i alle stadier af graviditeten. Aciclovir er ikke i licens for brug i graviditeten, men det er vurderet som et sikkert første valg og der er ikke rapporteret om øget teratogenicitet eller associeret en øgning af foster misdannelser ved brug af præparatet i graviditeten. Der er rapporteret forbigående neonatal neutropenia, men ingen øvrige kliniske uønskede bivirkninger maternelt eller neonatalt. Aciclovir tolereres godt i graviditeten, og der er ej behov for dosis justering i forhold til ikke gravide. Data er mere begrænsede for valacyclovir. Valacyclovir er derfor 2.valgs præparat og et dyrere præparat. Der foreligger ikke større humane studier, men der er ikke påvist teratogen effekt i dyrestudier, tydende på lav risiko ved anvendelse. Sikkerheds data for aciclovir kan ekstrapoleres til valaciclovir i slutning af graviditeten, da præparatet er en valine ester. Anbefalet dosis er 500 mg oralt to gange dagligt. I tilfælde af problemer med f.eks. compliance ved aciclovir kan valacyclovir, som kun skal administreres x 2, anvendes. Der foreligger endnu færre data vedr. famciclovir. Der er få humane data vedr. brug i graviditeten, men der er ikke vist teratogen effekt i dyrestudier. Kilder: samt Bør gravide med herpes infektion behandles med antiviral medicin ved: a. Primær herpes genitalis under graviditet b. Udbrud af recidiverende herpes genitalis under graviditet. Behandlings strategien for gravide kvinder med herpes simplex virus infektion afgøres af klassifikation af infektionen (dvs. om den er primær eller recidiverende), sværhedsgraden af symptomer og det relative tidsinterval op til fødsel. Ved primær herpes genitalis under graviditet Kvinder med primær eller non-primær første episode med genitale sår under graviditet anbefales medicinsk behandling. Selvom infektionen er selvlimiterende kan behandling reducere varighed og sværhedsgrad af symptomer, reducere virus udskillelse og nedsætte risikoen for dissemineret kompliceret sygdom. Diagnosen bør sikres ved påvisning af virus (podning/skrab fra vesikel/sår til PCR undersøgelse) og antistof status. Behandlingen bør påbegyndes ved klinisk mistanke og ikke afvente den endelige diagnose. Standard behandling: Aciclovir er 1. valg, Valaciclovir 2. valg og Famciclovir 3. valg. Se tabel nedenfor. Behandlingen kan forlænges hvis der er vedvarende sår / symptomer. 9

10 Ved alvorlig systemisk infektion behandles med intravenøs medicin iht. retningslinjer for ikkegravide. Kilder 2,15,16 Ved udbrud af recidiverende herpes genitalis under graviditet Som regel er antiviral behandling ikke nødvendig, da symptomerne er mildere og sygdomsforløbet kun afkortes beskedent af behandling. For kvinder med recidiverende udbrud under graviditeten, er antiviral behandling derfor ikke rekommanderet før uge 36, medmindre symptomerne er svære eller hyppige. Ved sværere/smertefulde og/eller hyppige udbrud kan der behandles, og kontinuerlig langtids-behandling kan være aktuelt ved hyppige og smertefulde recidiver, hvor antiviral behandling kan reducere udbruddene med % 17. Udover antiviral behandling kan anvendes lokal analgetica som smertestillende specielt ved vandladningsgener eller afføring. Sammenfattende så bør gravide behandles med antiviral medicin ved primær herpes genitalis samt ved sværere udbrud af recidiverende herpes genitalis under graviditet. Brug af aciclovir i graviditeten forekommer at være sikkert for fostret i alle trimestre. Data er mere begrænset på valacyclovir men det er vurderet anvendeligt. Behandlingen skal påbegyndes snarest muligt efter udbrud er verificeret gerne i løbet af de første 5 dage efter udbruddet for at have effekt, eller så længe nye læsioner fremkommer. Oversigt over behandling af gravide med herpes genitalis i graviditeten. Primær herpes genitalis under graviditet Der anbefales desuden profylaktisk behandling fra GA 36. Standard behandling: (aciclovir er 1. valg, valaciclovir 2. valg og famciclovir 3. valg.) Aciclovir 200 mg x 5 dgl i 7-10 d Valaciclovir 500 mg x 2 dgl i 7-10 d Famiclovir 250 mg x 3 dgl i 7-10 d Kan forlænges såfremt der er vedvarende sår/symptomerne Ved primær herpes genitalis i 3. trimester fortsættes behandlingen frem til fødslen. Recidiverende udbrud af herpes under graviditet Der anbefales forebyggende behandling fra GA 36. For kvinder med recidiverende udbrud i løbet af graviditeten, er antiviral behandling ikke rekommanderet før GA 36. Men ved svære symptomer eller hyppige recidiverende udbrud kan der behandles: Aciclovir 200 mg x 5 dgl i 5 dage / Aciclovir 400 mg x 3 dgl i 5 dage / Valaciclovir 500 mg x 2 dgl i 3 dage / Famiclovir 250 mg x 2 dgl i 5 dage 10

11 Bør gravide med herpes genitalis under graviditeten behandles med supprimerende/profylaktisk medicin op til fødslen? Supprimerende terapi i form af aciclovir fra uge GA 36 til fødslen, hos kvinder med recidiverende eller primært udbrud af herpes, er i en metaanalyse af Hollier et al. (2008) inddragende 7 RCT med i alt kvinder i 3 trimester 18 vist at reducere risici for: Kliniske HSV symptomer ved fødslen (RR 0.28, 95% CI ) Kejsersnit pga. klinisk genital herpes (RR 0.30, 95% CI ) Asymptomatisk virus udskillelse ved fødslen (OR 0.14, 95% CI ) (evidens grad 1A) Alle kvinderne var blevet diagnosticeret med genital herpes infektion før og under graviditeten og påbegyndte behandling med tablet aciclovir eller placebo ved GA 36. Det må understreges, at selvom profylaktisk antiviral behandling af kvinder med recidiverende genital herpes er vist at reducere hyppigheden af virus udskillelse hos asymptomatiske og symptomatiske kvinder, er der ikke påvist direkte signifikant effekt på risikoen for neonatal herpes. Da neonatal herpes er sjældent uanset behandling kræves meget store studier for at påvise en evt. forskel i forekomsten 19. Det er derfor en formodning at den signifikante reduktion i virusudskillelse og kliniske udbrud medfører en reduceret risiko for overførsel af smitte til barnet. Kvinder med en eller flere symptomatiske genitale HSV infektion igennem graviditeten har mest effekt af behandlingen, dvs. der er ikke evidens for at kvinder kendt med HSV 1 eller 2 uden symptomer har effekt af behandlingen 2,20 Sammenfatning: Gravide som har symptomatisk genital herpes i graviditeten, uanset om det er primært, eller en recidiverende infektion, anbefales profylaktisk behandling med antiviral medicin fra GA 36+0 indtil fødslen. Profylaktisk behandling: Aciclovir 400 mg x 3 dgl eller Aciclovir 200 mg x 5 dgl eller Valaciclovir 500 mg x 2 dgl eller Gravide med recidiverende genital herpes simplex virus bør dog også informeres om at risikoen for neonatal smitte er meget lav. Kilder: se appendix Bør der forløses ved sectio ved a) primær herpes genitalis? b) recidiverende herpes genitalis? Litteratursøgning 11

12 PubMed/MEDLINE til 2017, engelsksprogede studier medtaget. Søgestreng: ("Herpes Simplex"[Mesh] OR "Herpes Genitalis"[Mesh] OR "Herpesvirus 2, Human"[Mesh] OR "Herpesvirus 1, Human"[Mesh] OR HSV OR "herpes simplex") AND ("Delivery, Obstetric"[Mesh] OR ("Live Birth"[Mesh]) OR "Parturition"[Mesh] OR "Pregnancy Outcome"[Mesh] OR section OR birth OR "vaginal delivery") Enkelte studier blev ikke identificeret ved ovenstående søgning. Disse blev identificeret ved en frisøgning på ny litteratur og ved gennemgang af reference lister. Problemstilling Neonatal herpes er den mest alvorlige komplikation til maternel herpes simplex virus (HSV) infektion under graviditet. Op mod 85 % af neonatale HSV infektioner opstår efter smitte i forbindelse med fødslen 21. Risikoen for transmission af HSV til den nyfødte afhænger af tidspunktet for maternel HSV infektion i graviditeten, og hvorvidt denne er primær eller recidiverende 22. I op mod 15 % af tilfælde hvor en kvinde præsenterer sig med primært udbrud af herpes genitalis vil der være tale om recidiverende herpes 23. Serologisk test af typespecifikke HSV antistoffer kan anvendes til afklaring og vil have stor klinisk betydning for håndtering af fødslen ved maternel infektion tæt på fødselstidspunktet. Bør man anbefale forløsning ved sectio ved primær herpes genitalis under graviditet?: Primær herpes genitalis omfatter første udbrud af enten HSV-1 eller HSV-2, hvor kvinden ikke har dannet antistoffer for den pågældende HSV type. Der kan være tale om primær herpes, hvor kvinden er seronegativ for både HSV-1 og HSV-2 eller "non primær første episode" hvor kvinden er seropositiv for HSV-1 fra tidligere infektion men har udbrud af HSV-2 eller vice versa. Er det ikke muligt at afklare serologisk status, må man betragte udbruddet som primært. Anbefalingerne vedrørende forløsningsmetode ved primær herpes genitalis afhænger af tidspunktet for udbrud i graviditeten. Serokonverting efter en primær HSV infektion sker indenfor 12 uger (fleste indenfor 6 uger) 24,25. Gravide med primær HSV udbrud i første og andet trimester vil således have dannet beskyttende HSV-antistoffer inden fødsel a terme, som overføres til barnet, og risikoen for transmission af HSV ved fødslen svarer til risikoen for gravide med recidiverende genital HSV, se afsnit om forløsningsmetode ved recidiverende herpes genitalis. I tilfælde af maternel primær genital HSV infektion og efterfølgende præterm fødsel må serologisk undersøgelse afgøre hvorvidt kvinden har nået at serokonvertere, og forløsningsmetoden afstemmes derefter. Ved primær herpes genitalis i 3. trimester er vaginal fødsel forbundet med % risiko for neonatal smitte At risikoen for transmission er særligt høj tæt på fødselstidspunktet er formentlig sammenhængende med manglende maternelle typespecifikke HSV antistoffer og eksponering for høj virusload ved primær/non-primær første infektion. I litteraturen gennemgået i det nedenstående er der generel konsensus om at anbefale forløsning ved sectio til kvinder med primær herpes genitalis i 3. trimester. 12

13 I et prospektivt kohorte studie (N=58.362) fandt Brown et al. 202 kvinder med positiv genital HSV ved vaginal/cervikal podning omkring fødselstidspunktet. Forfatterne rapporterede neonatal herpes infektion hos 5 % (10/202) født af HSV positive kvinder versus 0.02% (6/39.821) født af kvinder med negativ HSV podning og konkluderede at virusudskillelse ved fødselstidspunktet var en betydelig risikofaktor for neonatal HSV infektion: OR 346 (95% CI )Transmissionsraten for neonatal HSV infektion var størst blandt kvinder med primær genital HSV (seronegative): 54 (95% CI ) pr levendefødte sammenlignet med kvinder seropositive for både HSV-1 og HSV-2: 12 (95% CI ) pr levendefødte. Forløsning ved sectio reducerede mor til barn HSV transmission sammenlignet med vaginal fødsel: OR 0.14 (95 % CI ). Justeret for primær infektion versus recidiverende infektion var dette estimat dog ikke signifikant 3 I et ældre studie fra 1997 undersøgte Brown et al HSV sero-negative gravide kvinder 25. I alt serokonverterede 94 kvinder under graviditeten. Blandt disse kendte man tidspunkterne for infektion for 60 kvinder, og disse var jævnt fordelt i graviditeten. I alt var 25 af de 94 kvinder forløst ved sectio, heraf 6 pga. synlige herpes læsioner. Der var ingen tilfælde af neonatal herpes hos børn født af disse 94 kvinder. Ni kvinder fik ved podning omkring fødselstidspunktet konstateret primært udbrud af herpes. Disse 9 kvinder blev ekskluderet fra den oprindelige kohorte da de ikke havde nået at serokonvere inden fødslen. Alle 9 kvinder fødte vaginalt da ingen af dem havde synlige læsion ved fødselstidspunktet; fraset én kvinde som var fuldt dilateret ved ankomst på fødegangen. I alt blev 4 ud af 9 børn smittet med herpes, hvoraf en døde. Forfatterene konkluderede at blandt kvinder med herpes udbrud tæt ved fødslen havde de der ikke havde nået at serokonvertere øget risiko for at smitte deres barn sammenlignet med de som havde serokonverteret, P <0,001. Dette understøttede forfatterens egen konklusion fra et tidligere kohorte studie fra 1991, som viste at børn født af kvinder med primært herpes udbrud havde en 10 gange øget risiko for smitte under fødslen end kvinder med reaktivering af herpes, selvom de var asymptomatiske ved fødselstidspunktet 5. Et review fra 2011 af Westhoff et al. understøtter praksis omkring forløsning ved sectio hos gravide med primært udbrud som ikke er serokonverterede. Anbefalingen er baseret på den praksis ACOG hidtil har haft og det forholdsvis nyere studie af Brown et al. fra Alle internationale guidelines 24,26-29 anbefaler at gravide med primær herpes udbrud i 3. trimester, skal forløses ved sectio. Ved primært udbrud i 1. og 2. trimester er ikke indikation for forløsning ved sectio når den gravide føder til termin. Dette er i konsensus med vores nuværende guidelines, og der findes ikke litteratur der foranlediger ændring af denne anbefaling. b. Forløsningsmåde ved recidiverende herpes genitalis 13

14 Recidiverende herpes genitalis infektion er karakteriseret ved tilstedeværelse af HSV-1 eller HSV-2 i genitalområdet, og samtidig antistoffer overfor den pågældende HSV type. Tilstanden er hyppig. Seroprævalens studier viser at 22% af amerikanske gravide kvinder har HSV- 2 antistoffer 30, mens 63% er HSV-1 seropositive. Tilsvarende resultater er fundet i Skandinavien, England og Canada Oftest er udbrud af recidiverende herpes genitalis mildere end den primære infektion eller helt asymptomatisk og erkendes ikke 32,34. Ligeledes vil der typisk være lavere virusudskillelse ved recidiverende infektion end det primære udbrud. Maternelle antistoffer overfor den pågældende HSV type overføres via placenta til fosteret, men medfører ikke fuldstændig beskyttelse mod smitte. Resume af litteratur vedrørende fødselsmåde ved recidiverende genital herpes. Prober et al. rapporterede i et ældre studie at ingen af 34 kvinder, med recidiverende HSV-2 ved fødslen, transmitterede virus til den nyfødte ved vaginal fødsel. Blandt kvinderne havde 56 % synlige læsioner 6. I en amerikansk population af gravide kvinder i fødsel uden symptomer eller kliniske tegn på herpes genitalis infektion fandt Brown et al. herpes virusudskillelse i fødselsvejen hos 56 af (0.35%) inkluderede gravide. Serologisk undersøgelse af 52 af de 56 HSV positive kvinder viste at 34 (65%) havde opblussen af en tidligere infektion. Fra denne gruppe udviklede 1 barn neonatal herpes svarende til en absolut risiko på 3% 5. Brown undersøgte ikke hvordan denne risiko var påvirket af fødselsmåde (vaginal fødsel versus sectio). Alligevel refererer flere internationale guidelines til denne absolutte risiko ved diskussion af forløsningsmåde ved recidiverende HSV udbrud ved fødslen 24,27,29. Samme forfatter undersøgte i 2003 en større fødselskohorte (N=58.362) og fandt ved podning i vagina hhv. genitalia externa 202 kvinder (0.35%) positive for HSV omkring fødselstidspunktet 7. Serologisk test af 177 af de 202 kvinder der udskilte HSV viste at 151 havde udbrud af en tidligere infektion, hvoraf HSV-2 var den dominerende type (85 %). Forfatterne rapporterede at 53 af 151 kvinder med recidiverende HSV havde synlige herpes læsioner; 12 af disse fødte vaginalt versus 41 ved sectio, ingen transmitterede HSV til den nyfødte. To tilfælde med neonatal HSV tilkom i gruppen af kvinder med reaktivering af HSV uden synlige læsioner (n=98); begge efter vaginal fødsel. Brown et al. undersøgte desuden betydningen af fødselsmåde for udvikling af neonatal HSV blandt de 202 HSV positive og konkluderede at sectio sammenlignet med vaginal fødsel reducerede risikoen for transmission af HSV fra mor til barn omend resultatet ikke opnåede statistisk signifikans (1/85 sectio versus 9/117 vaginale fødsler, OR=0.14 (95% CI: 0,02-1,26). Risikoestimatet var justeret for serologisk HSV status (primær hhv. recidiverende infektion), men ikke sværhedsgraden af infektion (+/-synlige læsioner) 7. Diskussion: Litteraturen vedrørende forløsningsmetode ved recidiverende genital herpes er sparsom og bidrager kun begrænset til belysning af spørgsmålet om fødselsmåde ved recidiverende herpes udbrud ved fødslen. Browns studie fra er til dato det største studie der belyser effekten af sectio og risiko for neonatal HSV infektion. Fortolkning af resultaterne vanskeliggøres imidlertid af flere forhold. Studiet er udført i USA hvor kvinder med recidiverende HSV og synlige læsioner ved 14

15 fødselstidspunktet anbefales sectio, og kun en mindre del føder vaginalt. Browns studie bekræfter denne praksis. Det ville være ideelt at undersøge effekten af fødselsmåden ved recidiverende HSV udbrud med eller uden læsioner ved randomiserede trials, omend etisk ikke forsvarligt. Yderligere begrænses Browns resultater ved manglende statistisk styrke med lavt antal cases der ikke tillader afdækkende multivariate analyser. I et Letter To the Editor kritiseres endvidere at forfatterne udelukkende analyserede kvinder med positiv HSV podning ved fødslen selvom de kun udgjorde 10 af i alt 18 rapporterede cases (56 %) med neonatal HSV. Otte cases opstod blandt kvinder med negativ/ingen HSV podning. Da sectio blandt disse formentlig ville have mindre betydning for HSV transmission, kunne inklusion af denne gruppe tænkes at trække den målte effekt af sectio mod et nulresultat 35. Det bør fremhæves at Browns resultater i overensstemmelse med tidligere case serier antyder at sectio ikke yder fuld beskyttelse mod neonatal HSV 36. Randolph et al. anskueliggjorde i 1993 betydningen af sectio ved recidiverende genital HSV udbrud ved fødslen og beregnede number needed to treat: 1,580 sectio er for at undgå 1 tilfælde af alvorlig neonatal herpes infektion 37. Forfatterne konkluderede at økonomiske udgifter og maternelle risici forbundet med sectio oversteg neonatale gevinster. Man har ikke kendskab til lignende opgørelser af nyere dato. Internationale Guidelines: Internationale guidelines baseres qua den begrænsede litteratur primært på expert opinions, og der er ikke konsensus om strategien. Amerikanske og canadiske guidelines, Center for Disease Control and Prevention og UpToDate anbefaler sectio ved aktiv genital HSV herunder synlige læsioner eller prodromalsymptomer, fx brænden eller svien i genitalområdet ved fødselstidspunktet 24. De Europæiske og engelske RCOG guidelines tilråder mere pragmatisk et informeret valg ved den gravide, baseret på information om lav risiko for HSV transmission opvejet imod risikoen for komplikationer ved sectio 26,27. Mest konservativ er den Hollandske guideline hvor anbefalingen er vaginal fødsel ved recidiv af genital HSV uanset evt. tilstedeværelse af synlige læsioner 38. Denne strategi blev indført i 1981 og incidensen af neonatal HSV har efterfølgende været konstant lav indtil 2005 ( cases pr fødsler) 38, hvor man observerede en stigning. Med baggrund i en spørgeskemaundersøgelse blandt gynækologer og pædiatere tilskrives denne stigning i incidensen umiddelbart mangelfuld efterlevelse af retningslinjerne herunder dels sectio forløsning ved primær HSV infektion 6 uger inden termin, dels timing for HSV virus undersøgelse af den nyfødte ved mistanke om maternel infektion medførende falsk positive resultater 38. Sammenfattende om forløsningsmetode ved maternel genital herpes infektion a. Ved primær herpes genitalis: Forløsning ved sectio anbefales til kvinder med primær udbrud af herpes genitalis infektion i 3. trimester, særligt ved termin indenfor 6 uger efter primært udbrud (fødsel). Evidensgrad 2B Ved primær herpes genitalis infektion i 1. og 2. trimester følger kvinden anbefaling for forløsningsmetode ved recidiverende herpes medmindre hun føder prætermt. b. Ved recidiverende herpes genitalis: 15

16 Gravide med recidiverende herpes genitalis kan som udgangspunkt anbefales vaginal fødsel. Evidensgrad IV Gravide med prodromale symptomer eller klinisk udbrud af recidiverende herpes genitalis på fødselstidspunktet informeres om, at risikoen for neonatal smitte ved vaginal fødsel er lav. Risikoen for HSV transmission må vejes op mod risikoen ved at foretage sectio. Det skal understreges at sectio ikke eliminerer risikoen for neonatal herpes infektion. Invasive procedurer i forbindelse med vaginal fødsel hos gravide med recidiverende herpes: Litteratur vedr. invasive procedurer under fødslen herunder hindesprængning (HSP), caput elektrode, skalp ph og instrumental forløsning hos fødende med recidiverende herpes er begrænset. Der har været kasuistiske meddelelser om øget risiko for neonatal herpes ved invasive procedurer (caput elektrode, skalp ph) 39. Brown et al. fulgte i et kohortestudie fra 1997, gravide kvinder, som ved første svangrekontrol var seronegative for enten HSV1, HSV2 eller begge (N=7,046) 25. Af disse serokonverterede 94 kvinder under graviditeten. Der var ingen forskel i anvendelse af skalp-elektroder og intrauterine trykkatetre hos disse 94 kvinder (henholdsvis 56% og 52%) og 6009 kvinder som ikke serokonverterede under graviditeten (62% og 50%). Der var ingen tilfælde af neonatal HSV i grupperne. Forfatterne har dog ikke redegjort for de resterende 943 kvinder som var seronegative i starten af graviditet 25. I et nyere større fødselskohorte fra 2003 har samme forfatter anført øget risiko for smitte af herpes til nyfødte ved invasive procedurer, som skalp elektrode, hvor mødrene udskilte HSV i fødselskanalen omkring fødslen (OR=6.8 (95 % CI: ) 7. Alle internationale guidelines tilråder forsigtighed ved invasive procedurer hos fødende og samtidig recidiverende herpes. Canadiske og amerikanske guidelines er mest tilbageholdende, og baserer rekommandationerne på Browns studie fra Ifølge den engelske RCOG guideline vurderes risikoen for neonatal smitte ved disse procedure næppe klinisk betydende 27. Rekommandation: Invasive procedurer som caput elektrode, skalp ph, HSP og vacuum forløsning bør om muligt undgås hos kvinder med recidiverende herpes, men kan foretages hvis det skønnes nødvendigt. Evidensgrad 4 Ved primær herpes genitalis i 3 trimester anbefales forløsning ved sectio. Invasive procedurer hos kvinder som føder vaginalt ved primær herpes udbrud i 3 trimester skal undgås. Anbefalinger fra internationale guidelines vedr. forløsningsmetode til termin ved herpes genitalis Guidelines Primær Type af herpes genitalis infektion Recidiverende (primærudbrud i 1. og 2. trimester behandles 16

17 (Først udbrud i 3 trimester) som recidiverende) Synlig læsion eller prodromale symptomer Ikke synlig læsion RCOG (2014) Sectio Vaginal Vaginal European (2017) ACOG (2007) Canadisk (2008) Upto Date (2017) Center for Disease control and prevention 2 Sectio (Vaginal) Vaginal Sectio Sectio Vaginal sectio sectio Vaginal Sectio Sectio Vaginal - Sectio Vaginal Præterm primær vandafgang og aktiv herpes genitalis a. Kan man afvente forløsning ved præterm primær vandafgang (PPROM) og samtidig infektion med primær hhv. recidiverende herpes genitalis? b. Skal man behandle med antivirale midler ved PPROM og samtidig infektion med primær hhv. recidiverende herpes genitalis? Litteratursøgning PubMed til 2017, engelsksprogede studier medtaget. Søgestreng: ((((("Live Birth"[Mesh]) OR ("Delivery, Obstetric"[Mesh]) OR ("Parturition"[Mesh]) OR ("Pregnancy"[Mesh]) OR birth OR pregnancy)) AND ((("Herpes Simplex"[Mesh]) OR ("Herpes Genitalis"[Mesh]) OR ("Herpesvirus 2, Human"[Mesh]) OR ("Herpesvirus 1, Human"[Mesh]) OR HSV OR "herpes simplex")))) AND "Fetal Membranes, Premature Rupture"[Mesh] Problemstilling Håndtering af PPROM og samtidig aktiv herpes genitalis repræsenterer et vanskeligt obstetrisk dilemma, hvor risiko for præmaturitet nøje skal afvejes mod risiko for neonatal smitte. Kompleksiteten understreges af at præmaturitet per se indebærer risiko for transmission af infektion og ved smitte udvikling af dissemineret sygdom Behandlingen indebærer enten umiddelbar forløsning eller ekspekterende tilgang mhp profylaktisk aciclovir, antibiotika og lungemodnende terapi. Generelt er litteraturen vedrørende PPROM og aktiv herpes genitalis yderst sparsom. PPROM og Primær herpes genitalis 17

18 Ved primær herpes genitalis er virus load højere og udskillelsen længerevarende end ved recidiverende herpes genitalis. Endvidere har den gravide kvinde med primær herpes genitalis ikke dannet IgG antistoffer, hvorfor barnet ikke er naturligt beskyttet mod infektion. Der foreligger i alt 3 case-reports 40,43,44 vedrørende PPROM og primær genital herpes. Senest beskrev Dalton og Grivell en 2. gravida, GA 30+3 med PPROM og primær genital HSV med synlige elementer 40. Man indledte i.v. aciclovir, antibiotika samt lungemodnende steroid, og 5 dg senere fødte kvinden vaginalt et barn med dissemineret HSV. Dietrich et al. beskrev i 2002 et forløb med PPROM GA 24 og primær genital herpes 44. Efter 10 dages aciclovir behandling afventedes spontant forløb og kvinden fødte vaginalt GA 37 et barn uden neonatal HSV infektion men serologisk positiv for HSV-2 IgG antistoffer 44. En ældre case report fra 1985 af Utley et al. omhandlede PPROM ved GA 25 og primær genital herpes behandlet med i.v. aciclovir 1 uge og efterfølgende sectio 43. Barnet modtog efter fødslen 10 dages i.v. aciclovir profylakse og udviklede ikke neonatal HSV infektion. Ehsanipoor et al. vurderer i et review fra at gestationsalderen hvor risiko ved præmaturitet opvejer risiko ved neonatal infektion er uger. Ved ekspekterende strategi skal aciclovir behandling indledes, omend effekten på risiko for vertikal smitte er uklar. PPROM og recidiverende herpes genitalis I et mindre kohorte studie sammenligner Major et al. 29 kvinder med PPROM før GA 31 uger og recidiverende genitale herpes læsioner med en tilsvarende gruppe gravide kvinder uden genital herpes 46. Blot 8 af 29 kvinder med HSV blev behandlet med aciclovir pga symptomer, heraf 6 med topikale midler. Ingen af 29 nyfødte udviklede neonatal herpes, (0/29, 95 % CI: 0 %- 10.4%) og der var ikke forskel i neonatal morbiditet relateret til præmaturitet mellem grupperne. Gennemsnitlig varighed fra HSV udbrud til fødsel var 13 dage. Forfatterne foreslår, med vægtning af forlængelse af graviditeten, en ekspekterende strategi ved PPROM før 31 uger ved recidiv HSV. Studiet begrænses ved dets størrelse med deraf usikre estimater. Yderligere bemærkes at PPROM behandlingen i studieperioden adskiller sig væsentligt fra nutidige rekommandationer, herunder fx administration af antibiotika og lungemodnende steroid. Ud over Majors studie foreligger kun én case serie omhandlende 3 forløb med PPROM og recidiverende HSV konstateret i GA Alle cases blev håndteret ekspekterende uden aciclovir behandling, og der var ingen tilfælde med neonatal HSV 2,47. Ehsanipoor et al. anbefaler på baggrund af lav risiko for vertikal transmission at ekspektere til GA under samtidig behandling med aciclovir. Patienterne skal derudover følge vanlige regime ved PPROM 45. Internationale guidelines er resumeret, herunder. Det skal bemærkes at guidelines med udgangspunkt i gennemgåede sparsomme litteratur primært er baseret på konsensus og ekspert vurderinger. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) og Society of Obstetricians and Gynaecologists of 18

19 Canada (SOGC) er enige om at man ved behandling af PPROM og genital HSV nøje må vurdere risiko ved præmaturitet efter tidlig forløsning og risiko for vertikal infektion ved ekspekterende strategi. Der er ikke defineret en vejledende grænse i gestationsalder mhp behandlingsstrategi. Generelt anbefales i nævnte guidelines initiering af antiviral terapi ved ekspekterende tilgang, RCOG specificerer ved primær HSV iv aciclovir 5 mg/kg hver 8.time indtil fødsel, ved recidiverende HSV tbl. aciclovir 400 mg x 3 til GA 34 og herefter ppmed. ACOG og SOGC anbefaler sectio ved genitale HSV læsioner eller prodromal symptomer, dette finder RCOG ikke indiceret med et argument om lille smitterisiko. European Guidelines for the management of genital herpes og Center for disease control and prevention forholder sig ikke til behandling af PPROM og HSV. Sammenfattende 1. Kan man afvente forløsning ved præterm primær vandafgang (PPROM) og samtidig infektion med primær hhv. recidiverende herpes genitalis? Ved meget tidlig PPROM kan man afvente forløsning mhp. forlængelse af graviditeten hvis risiko for konsekvenser af præmaturitet opvejer risiko for neonatal herpes infektion. Beslutningen kan evt. tages i samråd med obstetriker, neonatolog og infektionsmediciner. Der er ikke defineret en vejledende grænse for gestationsalder i forhold til denne risikovurdering. Ved ekspekterende behandling anbefales supprimerende antiviral behandling. Rekommendationsgrad IV 2. Skal man behandle med antivirale midler ved PPROM og samtidig infektion med primær hhv. recidiverende herpes genitalis? Det anbefales at initiere antiviral behandling i alle tilfælde af PPROM og infektion med herpes genitalis. Behandlingens form og varighed må baseres på gestationsalderen. Rekommendationsgrad IV Forebyggelse af smitte under graviditet Baggrund Generelt om transmission og rådgivning til patienter med Herpes genitalis: Personer der er sero-positive for HSV 2 er associeret med virus udskillelse ved genitalier, selvom de ikke har nogen anamnestisk historie med genital herpes 48. Hvis den gravides partner har herpes genitalis, kan gravide uden historie med herpes genitalis, tilbydes serologisk test for at få kendskab til HSV status og vurdere hvorvidt partner der skal være ekstra opmærksomhed på at undgå smitte i graviditeten 15. Forebyggende medicinsk behandling: I et studie fra 2004 findes det at t. valacyclovir 500 mg 1 gang dagligt, signifikant kan reducere risikoen for at overføre asymptomatisk og symptomatisk HSV-2 til en seronegativ partner. Studiet 19

20 er et RCT studiedesign, med 1484 immunkompetente, heteroseksuelle monogame par, hvor en af parterne er HSV-2-seropositive, og den anden er HSV- 2 seronegativ. Studiet viser at valacyklovir 500 mg, 1 gang dagligt, indtaget af immunkompetente personer med recidiverende genital HSV-2 infektion signifikant reducerer: HSV reaktivering Reducerer subklinisk virus spredning Transmission af herpes genitalis til den modtagende partner (Evidensgrad 1b) Anvendelse af kondom Brug af kondom, og sikkerhed i forhold til at minimere seksuel transmission af herpes genitalis: Korrekt og konsekvent anvendelse af kondom kan reducere, men ikke eliminere, risikoen for transmission af herpes genitalis 15,49,50. Anbefalinger vedr. forebyggelse af smitte under graviditet: Gravide skal ved 1.svangreundersøgelse have optaget anamnese vedr. om hun selv eller hendes partner har herpes genitalis. Gravide hvis partner har herpes genitalis, men som ikke selv har en anamnese med herpes genitalis bør rådgives mhp. at reducere risikoen for smitte under graviditet og dermed risiko for smitte af barnet. Rådgivningen bør inkludere anbefaling om anvendelse af kondom, især i 3.trimester, undladelse af sex ved udbrud samt generelt i de sidste 6 uger af graviditeten Endvidere skal der rådgives om risikoen for smitte med HSV-1 ved oral sex, som især i 3. trimester, bør undlades såfremt partner har kendt eller mistænkt herpes. Forældre, pårørende og personale med aktiv oral herpes infektion bør undgå direkte kontakt mellem læsionen og det nyfødte barn. Screening med undersøgelse af typespecifikke antistoffer mhp. identificering af ubeskyttede gravide er vurderet ikke at være cost-effective. Kontinuerlig supprimerende antiviral behandling er vist generelt at nedsætte virusudskillelse og smitte af sero-negativ partner, men der er ikke lavet studier der specifikt undersøger risikoen for at en mandlig partner transmitterer HSV til en gravid kvindelig partner. Patientinformationsmateriale: 20

21 Implementering: Involvering af praktiserende læger mhp. identifikation af gravide med recidiverende herpes og gravide der er i risiko for at blive smittet af deres partner under graviditeten. Monitorering: Referenceliste: 1. Looker KJ, Magaret AS, Turner KM, Vickerman P, Gottlieb SL, Newman LM. Global estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 2 infections in PloS one. 2015;10(1):e Sundhedsstyrelsen. Anbefaling om forebyggelse, diagnose og behandling af seksuelt overførbare infektioner. 98B9.ashx Assessed January Brown Z. Preventing herpes simplex virus transmission to the neonate. Herpes : the journal of the IHMF. Aug 2004;11 Suppl 3:175a-186a. 4. Fonnest G, de la Fuente Fonnest I, Weber T. Neonatal herpes in Denmark Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. Apr 1997;76(4): Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, et al. Neonatal herpes simplex virus infection in relation to asymptomatic maternal infection at the time of labor. The New England journal of medicine. May ;324(18): Prober CG, Sullender WM, Yasukawa LL, Au DS, Yeager AS, Arvin AM. Low risk of herpes simplex virus infections in neonates exposed to the virus at the time of vaginal delivery to mothers with recurrent genital herpes simplex virus infections. The New England journal of medicine. Jan ;316(5): Brown ZA, Wald A, Morrow RA, Selke S, Zeh J, Corey L. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. Jama. Jan ;289(2): Vasileiadis GT, Roukema HW, Romano W, Walton JC, Gagnon R. Intrauterine herpes simplex infection. American journal of perinatology. Feb 2003;20(2): Tookey P, Peckham CS. Neonatal herpes simplex virus infection in the British Isles. Paediatric and perinatal epidemiology. Oct 1996;10(4): British Paediatric Surveillance Unit. BPSU 21st Annual Report London: British Paediatric Surveillance Unit/Royal College of Paediatrics and Child Health; Diguet A, Patrier S, Eurin D, et al. Prenatal diagnosis of an exceptional intrauterine herpes simplex type 1 infection. Prenatal diagnosis. Feb 2006;26(2): Pasternak B, Hviid A. Use of acyclovir, valacyclovir, and famciclovir in the first trimester of pregnancy and the risk of birth defects. Jama. Aug ;304(8): Frenkel LM, Brown ZA, Bryson YJ, et al. Pharmacokinetics of acyclovir in the term human pregnancy and neonate. American journal of obstetrics and gynecology. Feb 1991;164(2): Kimberlin DF, Weller S, Whitley RJ, et al. Pharmacokinetics of oral valacyclovir and acyclovir in late pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. Oct 1998;179(4):

22 15. Geisler WM. Diagnosis and Management of Uncomplicated Chlamydia trachomatis Infections in Adolescents and Adults: Summary of Evidence Reviewed for the 2015 Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Dec ;61 Suppl 8:S Gupta R, Wald A. Genital herpes: antiviral therapy for symptom relief and prevention of transmission. Expert opinion on pharmacotherapy. Apr 2006;7(6): Hollier LM, Wendel GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection. The Cochrane database of systematic reviews. Jan (1):Cd Beard CM, Melton LJ, 3rd, O'Fallon WM, Noller KL, Benson RC. Cryptorchism and maternal estrogen exposure. American journal of epidemiology. Nov 1984;120(5): Andrews WW, Kimberlin DF, Whitley R, Cliver S, Ramsey PS, Deeter R. Valacyclovir therapy to reduce recurrent genital herpes in pregnant women. American journal of obstetrics and gynecology. Mar 2006;194(3): Kimberlin DW. Herpes simplex virus infections in neonates and early childhood. Seminars in pediatric infectious diseases. Oct 2005;16(4): Corey L, Wald A. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections. The New England journal of medicine. Oct ;361(14): Hensleigh PA, Andrews WW, Brown Z, Greenspoon J, Yasukawa L, Prober CG. Genital herpes during pregnancy: inability to distinguish primary and recurrent infections clinically. Obstetrics and gynecology. Jun 1997;89(6): Uptodate 2017: Genital herpes simplex virus infection and pregnancy 25. Brown ZA, Selke S, Zeh J, et al. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. The New England journal of medicine. Aug ;337(8): Patel R, Kennedy OJ, Clarke E, et al European guidelines for the management of genital herpes. International journal of STD & AIDS. Dec 2017;28(14): RCOG Management of Genital Herpes in Pregnancy 28. Money DM, Steben M. No. 208-Guidelines for the Management of Herpes Simplex Virus in Pregnancy. Journal of obstetrics and gynaecology Canada : JOGC = Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada : JOGC. Aug 2017;39(8):e199-e ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. No. 82 June Management of herpes in pregnancy. Obstetrics and gynecology. Jun 2007;109(6): Xu F, Markowitz LE, Gottlieb SL, Berman SM. Seroprevalence of herpes simplex virus types 1 and 2 in pregnant women in the United States. American journal of obstetrics and gynecology. Jan 2007;196(1):43.e Forsgren M. Genital herpes simplex virus infection and incidence of neonatal disease in Sweden. Scandinavian journal of infectious diseases. Supplementum. 1990;69: Gardella C, Brown Z. Prevention of neonatal herpes. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. Jan 2011;118(2): Patrick DM, Dawar M, Cook DA, Krajden M, Ng HC, Rekart ML. Antenatal seroprevalence of herpes simplex virus type 2 (HSV-2) in Canadian women: HSV-2 prevalence increases throughout the reproductive years. Sexually transmitted diseases. Jul 2001;28(7): Gardella C, Huang ML, Wald A, et al. Rapid polymerase chain reaction assay to detect herpes simplex virus in the genital tract of women in labor. Obstetrics and gynecology. Jun 2010;115(6):

23 35. Cohan D. Cesarean delivery and risk of herpes simplex virus infection. Jama. May ;289(17):2208; author reply Stone KM, Brooks CA, Guinan ME, Alexander ER. National surveillance for neonatal herpes simplex virus infections. Sexually transmitted diseases. Jul-Sep 1989;16(3): Randolph AG, Washington AE, Prober CG. Cesarean delivery for women presenting with genital herpes lesions. Efficacy, risks, and costs. Jama. Jul ;270(1): Hemelaar SJ, Poeran J, Steegers EA, van der Meijden WI. Neonatal herpes infections in The Netherlands in the period The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet. May 2015;28(8): Parvey LS, Ch'ien LT. Neonatal herpes simplex virus infection introduced by fetal-monitor scalp electrodes. Pediatrics. Jun 1980;65(6): Dalton A, Grivell R. Primary Genital Herpes Simplex Virus Type I in Preterm Prelabour Rupture of Membranes at 30 Weeks' Gestation. Case reports in obstetrics and gynecology. 2015;2015: Stanberry LR. Neonatal herpes in premature infants: a special problem. Pediatrics. Dec 2006;118(6): O'Riordan DP, Golden WC, Aucott SW. Herpes simplex virus infections in preterm infants. Pediatrics. Dec 2006;118(6):e Utley K, Bromberger P, Wagner L, Schneider H. Management of primary herpes in pregnancy complicated by ruptured membranes and extreme prematurity: case report. Obstetrics and gynecology. Mar 1987;69(3 Pt 2): Dietrich YM, Napolitano PG. Acyclovir treatment of primary herpes in pregnancy complicated by second trimester preterm premature rupture of membranes with term delivery: case report. American journal of perinatology. Jul 2002;19(5): Ehsanipoor RM, Major CA. Herpes simplex and HIV infections and preterm PROM. Clinical obstetrics and gynecology. Jun 2011;54(2): Major CA, Towers CV, Lewis DF, Garite TJ. Expectant management of preterm premature rupture of membranes complicated by active recurrent genital herpes. American journal of obstetrics and gynecology. Jun 2003;188(6): ; discussion Ray DA, Evans AT, Elliott JP, Freeman RK. Maternal herpes infection complicated by prolonged premature rupture of membranes. American journal of perinatology. Apr 1985;2(2): Wald A, Zeh J, Selke S, et al. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. The New England journal of medicine. Mar ;342(12): Stanaway JD, Wald A, Martin ET, Gottlieb SL, Magaret AS. Case-crossover analysis of condom use and herpes simplex virus type 2 acquisition. Sexually transmitted diseases. May 2012;39(5): Martin ET, Krantz E, Gottlieb SL, et al. A pooled analysis of the effect of condoms in preventing HSV-2 acquisition. Archives of internal medicine. Jul ;169(13): Sheffield JS, Hollier LM, Hill JB, Stuart GS, Wendel GD. Acyclovir prophylaxis to prevent herpes simplex virus recurrence at delivery: a systematic review. Obstetrics and gynecology. Dec 2003;102(6): Sheffield JS, Hill JB, Hollier LM, et al. Valacyclovir prophylaxis to prevent recurrent herpes at delivery: a randomized clinical trial. Obstetrics and gynecology. Jul 2006;108(1):

24 53. Watts DH, Brown ZA, Money D, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of herpes simplex virus shedding and cesarean delivery. American journal of obstetrics and gynecology. Mar 2003;188(3): Brocklehurst P, Kinghorn G, Carney O, et al. A randomised placebo controlled trial of suppressive acyclovir in late pregnancy in women with recurrent genital herpes infection. British journal of obstetrics and gynaecology. Mar 1998;105(3): Braig S, Luton D, Sibony O, et al. Acyclovir prophylaxis in late pregnancy prevents recurrent genital herpes and viral shedding. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. May 2001;96(1): Appendikser: Appendiks 1: Algoritme for behandling af herpes genitalis i graviditeten Recidiverende herpes genitalis Udbrud behandles ved behov med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl 7-10 dage Primært herpes genitalis udbrud i 1. eller 2. trimester Primære udbrud behandles med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl 7-10 dage* Primært Herpes genitalis udbrud i 3. trimester Der behandles med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl i 7-10 dage Profylaktisk behandling med Aciclovir fra GA 36 (400 mg x 3 dgl) Som udgangspunkt anbefales vaginal fødsel. Bør informeres om lille risiko for overførsel af smitte ved aktivt herpes udbrud. Hvis vaginal fødsel: orienter neonatolog Overvej profylaktisk Aciclovir behandling (400 mg x 3/dag) indtil fødsel. Der anbefales elektivt sectio, specielt hvis udbrud indenfor 6 uger før termin Orienter neonatolog Observation af barn 24 timer Vanligt post partum regi Forældrene informeres om henvendelse ved symptomer. Vanligt post partum regi Ved vaginal fødsel og HSV læsioner ved fødsel Observation af barn 24 timer. Forældrene informeres om henvendelse ved symptomer. Vanligt post partum regi for mor. Barnet upåvirket Barnet sygt Lumbal punktur for HSV PCR Start aciclovir behandling (20 mg/kg x 3 dgl) i 10 dage mens man afventer blodprøve svar HSV: herpes simplex virus PCR: polymerase chain reaction * Ved alvorlig sygdom i.v. behandling ved infektionsmediciner 24

25 25

26 Appendiks 2: Oversigt over identificerede studier vedr. forløsningsmåde ved herpes genitalis Studie Design Studiepopulation Resultat Konklusion Brown Kohorte studie et al. med prospektivt in 2003 dsamlede data og intervention Gravide kvinder, Washington state N= HSV test antistof, PCR og dyrkning HSV podning kvinder Antistof status kvinder 202 kvinder -HSV virus positiv (cervix eller genitalia) under fødsel 1)10 børn med neonatal Herpes var født af kvinder som var HSV positiv ved podning mod 6 hvor HSV var negativ - OR: % CI 2) 8/10 med neonatal Herpes født af mødre med primært HSV-1 eller HSV-2 versus 2/10 børns født af mødre med recidiverende herpes - OR: 59,3 95% CI HSV-2 P<0,001 HSV-1 P=0,08 3)1/85 børn forløst med sectio versus 9/117 børn forløst vaginalt havde neonatal Herpes - OR: 0,14, 95% CI P= 0,047 1) Sectio har en beskyttende effekt på smitte af neonatal herpes hos mødre med herpes genitalis dog ikke signifikant når justerede for primær/recidiverende herpes. 2) Høj risiko for smitte ved primært herpes i 3 trimester vs recidiverende herpes Brown Kohorte studie et al. med prospektivt in 1997 dsamlede data Seronegativ kvinde ved 94 (2,1%) først svanger kontrol til enten HSV-1, HSV-2 eller begge HSV-1:32% Seattle HSV-2:68% N = 7046 Ved fødsel: Antistof status. Podning HSV kvinder serokonvertere de under graviditet Ingen forskel i udfald hos kvinde som havde serokonverterede under graviditet i forhold til dem uden herpes under graviditet. 4 af 9 børn smittede med herpes født af kvinde som havde herpes udbrud tæt ved fødsel og havde ikke serokonverteret mod ingen hos dem som havde serokonverteret P <0,001 Høj risiko for neonatal smitte hos kvinder som får herpes udbrud tæt ved fødsel og har ikke nået serokonvertering. 26

27 Appendiks 3: Referencer fra systematisk søgning vedr. supprimerende/profylaktisk behandling: Kilde årstal CEBM -Oxford Sheffield et al. Valacyclovir prophylaxis to prevent recurrent herpes at delivery: a randomized clinical trial RCT 1b Sheffield et al. Acyclovir prophylaxis to prevent herpes simplex virus recurrence at delivery: a systematic review SR 1a Watts. A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of herpes simplex virus shedding and cesarean delivery RCT- 1b Hollier et al. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal 2008 SR- Cochrane - genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection 52 1a Andrews et al. Valacyclovir therapy to reduce recurrent genital herpes in pregnant women RCT -1b Brocklehurst et al. A randomised placebo controlled trial of suppressive acyclovir in late pregnancy in women with recurrent genital herpes 1998 RCT dog lille N-værdi infection 54 Braig et al. Acyclovir prophylaxis in late pregnancy prevents recurrent genital herpes and viral shedding