Nationale kliniske retningslinjer for udredning og behandling af Cholangiocarcinom

Transkript

1 1 Nationale kliniske retningslinjer for udredning og behandling af Cholangiocarcinom Indhold Forord... 3 Definition... 6 Epidemiologi... 6 Risikofaktorer... 6 Parasitter... 7 Anatomisk klassificering... 7 Rekommandation: Patologi Makroskopiske karakteristika for intrahepatisk CC Histologisk grad Molekylær diagnose Kombineret HCC og CC Adskillelse fra andre tumorer Rekommandation Diagnose Kliniske tegn Blodprøver Tumor markører Immunoglobulin G4 (IgG4) kolangiopati Rekommandation Billeddiagnostik CT MR FDG Positron emission tomografi (PET) og PET-CT Kolangiografi Kolangioskopi Rekommandation Staging Rekommandation... 17

2 2 Screening for CC ved PSC Behandling Kirurgi Resektable tumores Levertransplantation Rekommandation Palliative procedurer Patologens rapport Resektionsmargen Regionale lymfeknuder Andre patologiske fund Biliær dekompression og stents Stenting før kirurgi Rekommandation Pallierende stentning af galdevejene Bilateral versus unilateral stenting ved ikke resektabel perihilært CC Metal versus plastik stents Coated versus uncoated stents Rekommandation Onkologisk behandling Behandling af ikke resektable galdevejscancer Kemoterapi som enkeltstof, 2-stofs og 3-stofsbehandling Biologisk/targeteret behandling Rekommandation Adjuverende behandling af galdevejscancere Randomiserede undersøgelser Observationelle undersøgelser Prognostiske faktorer Rekommandation Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) Rekommandation Radioterapi Ekstern strålebehandling og stråle-kemoterapi Transarteriel kemoembolisering (TACE) Radiofrekvensablation... 29

3 3 Interstitiel high-dose rate (HDR) brachyterapi ved primær eller recidiverende non-resektabel IHC Radioembolisering, SIRT (selektiv invasiv radioterapi) til ikke-resektabel IHC Fotodynamisk terapi Rekommandation Opfølgning efter radikal lokalbehandling af CC Rekommandation Behandling af recidiv af intenderet radikalt lokalbehandlet CC Rekommandation Referencer Forord Blandt de personer og institutioner, som deltager aktivt i udredning og behandling af patienter med lever/galdevejscancer, har der i flere år været et ønske om en landsdækkende organisation til at varetage udformningen af

4 4 kliniske retningslinjer, oprettelsen af en fælles database, samt en generel kvalitetssikring af både behandlings- og forskningsaktiviteter omkring denne patientgruppe. Med afsæt og forankring i bl.a. Dansk Kirurgisk Selskab, Dansk Selskab for Klinisk Onkologi, Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi (tidligere Dansk Selskab for Gastroenterologi og Dansk Selskab for Hepatologi), Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi, og Dansk Radiologisk Selskab, oprettede man formelt Dansk Lever Galdevejs Cancer Gruppe (DLGCG) og Dansk Lever Galdevejs Cancer Database (DLGCD) i DLGCG - og herunder DLGCD - er nu en officiel og aktiv DMCG-gruppe i henhold til de af Danske Regioner, Sundhedsministeriet og DMCG opstillede krav. En af DLGCG' s opgaver har været udarbejdelsen af nærværende kliniske retningslinjer for Cholangiocarcinom, som baseret på den foreliggende videnskabelige evidens angiver en standard for den aktuelle diagnostik og behandling af patienter med cholangiocarcinom. Rapportens videnskabelige evidens er graderet i seks niveauer og anbefalingerne i tre styrker. Videnskabelig evidens: la Metaanalyse af randomiserede, kontrollerede undersøgelser Ib Mindst en randomiseret, kontrolleret undersøgelse lia Mindst en god, kontrolleret, ikke-randomiseret undersøgelse IIb Mindst en anden type, god, lignende, eksperimentel, ikke-randomiseret undersøgelse III Gode deskriptive undersøgelser IV Ekspertkomite eller velestimerede autoriteter Styrke af anbefalinger: A Kræver mindst en randomiseret undersøgelse blandt flere gode undersøgelser, som alle er grundlæggende for anbefalingen (la, lb) B Kræver gode, kliniske undersøgelser som grundlag for anbefalingen (lia, IIb, III) C Kræver ekspertkomite eller autoritet, men siger, at der ikke findes gode kliniske undersøgelser som grundlag (IV) DLGCG s styregruppe vil samles 1 gang om året mhp. revision af retningslinjerne. Ved afgørende gennembrud i diagnostik og behandling vil retningslinjerne kunne ændres oftere. Retningslinjerne er udarbejdet af: Repræsentanter godkendt af Dansk Kirurgisk Selskab: Peter Nørgaard Larsen, Redaktør Rigshospitalet Allan Rasmussen Rigshospitalet Nicolai Schultz Rigshospitalet Frank Viborg Mortensen Aarhus Universitetshospital Peter Kissmeyer Nielsen Aarhus Universitetshospital

5 5 Mogens Sall Torsten Pless Aalborg Sygehus Odense Sygehus Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Kirsten Vistisen Herlev Hospital Finn Ole Larsen Herlev Hospital Kell Østerlind Rigshospitalet Morten Ladekarl Aarhus Universitetshospital Lene Vestermark Odense Sygehus Lars Henrik Jensen Vejle Sygehus Repræsentanter godkendt af Dansk Radiologisk Selskab Eva Fallentin Rigshospitalet Repræsentanter godkendt af Dansk Patologi Selskab Ben Vainer Rigshospitalet Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi Mette Kjær Rigshospitalet Henning Grønbæk Aarhus Universitetshospital Gerda Villadsen Aarhus Universitetshospital Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin Annika Loft Rigshospitalet Susanne Keiding Aarhus Universitetshospital DLGCG s Sekretariat: Christine Lysholt Rigshospitalet Den enkelte deltager har deltaget i DLGCG s cholangiocarcimom-seminarer og/eller aktivt bidraget med indlæg til retningslinjerne og/eller læst korrektur på retningslinjerne og efterfølgende godkendt dem. København 06. november 2015 Peter Nørgaard Larsen, Kirurgisk Klinik C, Rigshospitalet

6 6 Definition Disse retningslinjer omfatter galdegangscancer i såvel de intrahepatiske som de ekstrahepatiske galdegange, med undtagelse af de distale tumores i ductus choledochus, som omtales i DPCG s kliniske retningslinjer ( ). Retningslinjerne omfatter heller ikke galdeblærecancer, som vil blive beskrevet i en selvstændig publikation. Denne er under udarbejdelse, og forventes udgivet primo Epidemiologi Cholangiocarcinom (CC) er den næst hyppigste primær levercancer efter hepatocellulært carcinom (HCC). Internationalt er incidens og mortalitet steget inden for de sidste år, især for intrahepatisk CC mens det modsatte er tilfældet for ekstrahepatisk CC(1-4). Tal fra cancerregistret ( viser let stigning i CC på 3,5 % over 10 år, og i 2009 fik ca. 200 patienter diagnosen CC. I et dansk registerstudie fandtes en incidens på 1,9 per (412,796 populationskontroller), og blandt patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) var den 4 gange øget til 7,6 per person år (ud af 41,280 IBD patienter). IBD patienter har således en 10 års kumuleret risiko for CC på 0,07 % med højere risiko for IBD patienter med colitis ulcerosa(5). Risikofaktorer Der findes en række risikofaktorer for udvikling af CC, men disse udgør under 30% af alle CC, der således oftest opstår sporadisk(6, 7). Primær skleroserende cholangitis (PSC), med eller uden samtidig IBD, er den største risikofaktor for CC med samlet livstidsrisiko på 5-35 %(8). Andre mindre veletablerede risikofaktorer omfatter cirrose uanset ætiologi, samt kronisk viral hepatitis B eller C infektion(7). Fra en række af kohorte studier, populations baserede, casekontrol studier og observationelle studier fra hele verden er angivet en række andre risikofaktorer, der omfatter fedme, diabetes, non-alkoholisk fedtleversygdom, alkohol og rygning(9).

7 7 Parasitter Geografisk er der ligeledes stor forskel i incidens af CC afhængigt af eksterne risiko faktorer. I Sydøstasien, bl.a. Thailand, er således beskrevet en øget risiko pga. infektion med ormen af arterne Opisthorchis viverrini og Clonorchis sinensis. Disse parasitter medfører kronisk inflammation i galdevejene og virker herved karcinogent(10, 11). Parasitære infektioner som årsag til CC er yderst sjælden i Danmark, men skal mistænkes hos patienter fra endemiske områder af parasitære infektioner. Anatomisk klassificering Udtrykket cholangiocarcinom inkluderer alle former for galdegangskræft, intrahepatisk og ekstrahepatisk (perihilært og distal)(12-14). Op mod 20% af alle CC er intrahepatiske ifølge litteraturen, medens 50-60% er perihilære involverende galdegangskonfluensen. Perihilær CC er en delmængde af ekstrahepatisk CC(14). Op mod 20% af CC er distale ekstrahepatiske, og 5% af tumorerne er multifokale. På grund af deres forskellige hyppighed, patobiologi og behandling, bør intrahepatisk, perihilær og distal ekstrahepatisk CC anskues som forskellige lidelser(14, 15). Der findes forskellige klassifikationer af cholangiocarcinomer. 1. TNM(alle CC) 2. Bismuth-Corlette (kun perihilære) 3. Perihilar Cholangiocarcinoma International Registry Classification (kun perihilære) Cholangiocarcinomer klassificeres og indberettes oftest efter TNM klassifikationen, aktuelt UICC 7th. Ed., og er den klassifikation hvorfra der foreligger flest data. Aktuelt anvendes TNM til indberetning af danske patienter med CC i den nationale Lever-Galdevejscancer database.

8 TNM klassifikation for intrahepatisk CC 8

9 9 TNM klassifikation for perihilært CC Den anatomiske udstrækning af perihilært CC, som har betydning for resektabilitetsvurderingen, kan beskrives ved Bismuth-Corlette klassifikationen (12) Type I: Distalt for konfluensen af venstre og højre ductus hepaticus

10 10 Type II: Når konfluensen men uden involvering af venstre og højre ductus hepaticus. Type III: Okkluderende ductus hepaticus communis og enten højre eller venstre ductus hepaticus. Type IV: Multicentrisk eller bilateral intrahepatisk segmentær involvering; eller involvering af konfluensen og både højre og venstre ductus hepaticus. Denne klassifikation er almindeligt anvendt, men har begrænsninger for resektabilitetsvurderingen. Den tager ikke højde for vaskulær omskedning eller fjernmetastaser. En ny klassifikation for indberetning af perihilært CC, baseret på tumorstørrelse, udbredning af sygdommen i galdegangene, involvering af arteria hepatica og/eller portalvenen, involvering af lymfeknuder, fjernmetastaser, volumen af restlever efter resektion og underliggende leversygdom, blev for nylig foreslået(13). Selvom den er mere kompleks end Bismuth-Corlette klassifikationen, er det vigtigste formål med dette system, at standardisere den prospektive indberetning af perihilær CC, og derved hjælpe med at identificere relevante faktorer på tværs af multiple centre.

11 11 Rekommandation: TNM klassifikationen (UICC 7th. Edition) bør anvendes ved alle former for CC mhp. ensartet registrering i den nationale database. Perihilært CC bør endvidere indberettes til det Internationale Cholangiocarcinom register( ) Patologi Makroskopiske karakteristika for intrahepatisk CC Intrahepatiske CC er hvidere og fastere end HCC da de indeholder mere desmoplastisk stroma. I modsætning til HCC findes de oftere i ikke-cirrotisk liver, og er delt i 4 makroskopiske typer. Den intraduktale type har den bedste prognose mens den periduktale type har den værste prognose. Histologisk grad Over 90 % af CC er adenokarcinomer og er klassificeret iht. den procentdel af tumor som består af kirtelvæv. Nogle typer af adenokarcinom er ikke graderede (f.eks. carcinoma in situ, clear celle adenokarcinom og papillært adenokarcinom). Signetringcelle karcinom er graderet som 3 og småcellet karcinom som 4. Selvom histologisk grad korrelerer med det postoperative resultat, så er stadiet vigtigere(16-19) Molekylær diagnose CC er tit forbundet med inaktivering af tumorsupressorgener, f.eks. p53, Smad-4, bcl-2 og p16. (15,27-33) Mutationer i onkogener er også blevet beskrevet som f.eks. K-ras, p53, c-erbb-2 og c-neu. Kromosomal aneuploidi er rapporteret i over 80 % af PSC associeret CC. Selvom mutationer kan føre til påviselige fænotypiske ændringer, så har molekulær profilering i galdecytologi ikke en etableret diagnostisk eller prognostisk rolle(6, 17, 20-24) Kombineret HCC og CC Denne enhed bør skelnes fra kollisiontumores, hvor både CC og HCC er til stede i den samme lever. Kombinerede HCC og CC er ualmindelige primære levertumorer som tæller 1-15 % af alle CC(25, 26)

12 12 Adskillelse fra andre tumorer Det kan være meget vanskeligt at skelne intrahepatisk CC fra metastatisk adenokarcinom og andre primære levertumores. Det er ofte ikke muligt histologisk præcist at differentiere fra fortarms metastaser (lunger, øsofagus, mave, pancreas). Andre modaliteter, specielt billeddiagnostik, er essentielle. Immunhistokemiske paneler herunder CK7, CK19, CK20, CDX-2, TIF-1, østrogen/progesteron receptorer og PSA, afhængig af den kliniske sammenhæng, kan være nyttige(26) Mangel på produktion af mucin og udtryk af HepPar-1, CD10 og glypican-3 typisk for HCC, er anvendelige når HCC skal skelnes fra CC(26) Rekommandation Intrahepatiske adenokarcinomer med en immunhistokemisk profil forenelig med udgangspunkt i øvre GI kanal og uden primær tumor andet sted klassificeres som CC. (C) Børstebiopsi fra galdevejene med fund af maligne celler er diagnostisk for galdegangscancer ved samtidig typiske billeddiagnostiske fund. (C) Diagnose Kliniske tegn Perihilært og intrahepatisk CC præsenterer sig med tegn til biliær obstruktion(icterus, lys fæces, mørk urin og hudkløe). (1) Cholangitis er sjælden så længe der ikke er instrumenteret i galdevejene. CC præsenterer sig ofte i fremskredent stadie, specielt ved tumores som kun obstruerer galdetræet på den ene side og dermed ikke forårsager icterus tidligt i forløbet. Disse patienter præsenterer sig med systemiske cancer manifestationer som almen utilpashed, træthed og vægttab. (15,36). Enkelte CC opdages tilfældigt i forbindelse med skanning for andre lidelser. Blodprøver Ingen blodprøver er diagnostiske for CC. Leverparametrene viser oftest et obstruktivt mønster. Aminotransferaserne er oftest normale, men kan være forhøjede ved langvarig obstruktion eller cholangitis. Langvarig obstruktion kan udmønte sig i et fald i de fedtopløselige vitaminer og forhøjelse i INR. Ved avanceret sygdom ses påvirkning af uspecifikke markører som albumin, CRP og hæmoglobin.(15,36)

13 13 Tumor markører CA-19-9 er den bedst beskrevne biomarkør for CC, men CA-19-9 er ikke en tumor specifik markør(27). Serum CA 19-9 er forhøjet hos % af patienter med cholangocarcinom(27). Ved uforklaret biliær obstruktion har forhøjet serum CA-19-9 en sensitivitet for malignitet på 53 %(28). Serum CA-19-9 er significant højere ved CC end ved benigne leversygdomme og benigne galdevejsstrikturer(28). Ved pancreas cancer har ASCO (American Association of Clinical Oncology) frarådet brugen af serum CA 19-9 som diagnostisk markør. Begrundelsen er at 5-10% af alle patienter med CC eller pancreas cancer ikke kan producere CA-19-9 (Lewis negativ phenotypes), og fordi serum CA-19-9 ofte er forhøjet ved galdevejsobstruktion forårsaget af både benigne og maligne tilstande(29, 30). Forhøjet serum CA 19-9 kan rejse eller bestyrke mistanken om recidiv af cancer efter operation i situationer hvor kolestase er udelukket(30). Både præ- og postoperativt serum CA19-9 niveau er relateret til overlevelse efter operation(28, 31). Men der er ingen evidens for at man kan bruge CA19-9 til at selektere patienter til operation. Alfa-føtoprotein (AFP) producerende CC er sjældne, og forhøjet AFP ses kun hos op til 6% af patienter med CC, men data er meget (32). Hos patienter med kombineret CC og HCC er der beskrevet et forhøjet AFP hos 21% af patienterne. Flere studier beskriver at op til 50% af patienter med kombineret HCC og CC er positive for hepatitis C. Hos patienter med hepatitis C er det velkendt, at inflammationen i sig selv medfører stigning i AFP, hvorfor man overordnet set må konkludere, at AFP ikke er anvendelig som tumormarkør hos CC patienter. Immunoglobulin G4 (IgG4) kolangiopati Immunoglobulin (Ig) G4 associeret kolangiopati, den biliære variant af en autoimmun inflammatorisk lidelse, hvor de afficerede organer indeholder lymfoplasmocytiske infiltrater med højt forekomst af IgG4 positive celler, kan fuldstændig imitere CC(33). I et review omfattende 53 tilfælde af denne tilstand, var størsteparten mænd (85 %), 74% debuterede med icterus, 92% var associeret med autoimmun pankreatitis, 74% havde forhøjet serum IgG4, og 88% havde IgG4 positive celler i børstebiopsier(33). 49% havde strikturer i distale choledochus og 51% i proksimale ekstrahepatiske /intrahepatiske galdeveje. Epidemiologisk data er sparsomt, da IgG4 relateret autoimmun sygdom først er beskrevet i Efter vellykket steroidbehandling ved IgG 4 kolangiopati, er risikoen for recidiv efter behandlingsophør 53 %. Steroidbehandling normaliserede leverbiokemien hos 61 % og biliære stents kunne fjernes hos 17 ud af 18 patienter(33). IgG4 kolangiopati skal udelukkes ved mistænkt CC ved måling af IgG4 i serum og børstebiopsier. Rekommandation IgG4 kolangiopati bør så vidt muligt udelukkes hos patienter mistænkt for CC. (B)

14 14 En betydelig forhøjet serum CA 19-9 kan være et supplement til andre diagnostiske undersøgelser i tilfælde, hvor der ikke er tale om galdevejsobstruktion eller hvor denne er fuldstændig aflastet. (B) På baggrund af den foreliggende viden kan serum CA-19-9 ikke anbefales som diagnostisk markør. (D) Stigende CA-19-9 efter operation må rejse mistanke om recidiv. (D) Billeddiagnostik Billeddiagnostik er den vigtigste modalitet ved diagnosen af CC. Der påvises enten tumordannelse i leveren eller hilær eller distal galdegangsstriktur, med eller uden synlig tumor(34-46) Differentialdiagnosen over for benigne strikturer er vanskelig. Vurdering af resektabilitet bør udføres før ERCP/stentanlæggelse. CT Multidetector CT (MDCT) i flere kontrastfaser har en betydelig højere sensitivitet end UL. Det intrahepatiske CC er typisk en tumor med inkomplet perifer arteriel opladning, som bliver iso- eller hypodens i venefase. Ofte ses opladning i centrum af tumor i sen fase (5-10 min efter kontrastinjektion). Pga. den fibrøse tumor ses kapsel-retraktion i op til 21 %. I relation til karrene ses encasement mere end trombose. Af og til ses dilatation og vægfortykkelse af perifere galdeveje eller intraduktal tumor(47, 48) Ved hilære CC kan MDCT fastlægge den longitudinelle udbredning i galdevejene, og vurdere Bismuth type med en accuracy på %(49-51). Nogle anbefaler supplerende CT-kolangiografi med kontrast-indgift via et PTC kateter, og den metode ser ud til at øge den diagnostiske sikkerhed(52, 53). En ny metaanalyse af resektabilitetsvurdering konkluderer, at litteraturen er sparsom og af moderat kvalitet, de fleste studier retrospektive. De fleste artikler omhandler CT og her findes sensitivitets og specificitets estimater på hhv. 89 % og 92 % for portalvene-indvækst, 83 og 93 % for arterie-indvækst og 61 % og 88 % for lymfeknude-metastasering(51).

15 15 MR Kontrastforstærket MRI er den optimale undersøgelse til diagnostik af CC. (42-48) I forhold til CT er der ud over strålehygiejniske fordele, en bedre fremstilling af galdevejene og tumorudbredningen i disse ved hjælp af MRCP. Ved MRCP alene findes en accuracy for tumorudbredning i galdevejene på %(50, 54), ved kombineret anvendelse af MR-kontrast i en sen fase for at vurdere den periduktale tumor-opladning kan accuracy øges til 93 %(54) Desuden kan man samtidig påvise metastaser og hilær vaskulær tumorinvolvering (ved MRangiografi). Diffusionsvægtet MR kan måske øge sensitivitet og specificitet i diagnosen af ekstrahepatisk CC, således påviser et prospektivt studie sensitivitet, specificitet, positiv prediktiv værdi og negativ prediktiv værdi for diffusions MR på 94 %, 100 %, 100 % og 91 %, mens MRCP alene opnår 74 %, 71 %, 81 % og 62 %(55). Et nyere retrospektivt studie af perihilære strikturer finder dog ingen statistisk signifikant forskel mellem kontrast-mr/mrcp alene eller kombineret med diffusions-mr til karakterisering eller tumorudbredning i galdevejene, i begge tilfælde er accuracy for karakterisering af malign/benign striktur ca. 93% og for tumorudbredning ca. 83%(56). CT er bedre til at påvise fjernmetastaser end MRI, specielt lunge-og knoglemetastaser(35, 42) FDG Positron emission tomografi (PET) og PET-CT I et studie, som sammenlignede CT/MR med FDG PET/CT, var PET/CT ikke bedre til at stille CC diagnosen, men havde en højere accuracy for påvisning af regionale lymfeknuder og fjernmetastaser(39). Nogle arbejder finder positiv clinical impact af PET/CT ved primær diagnostik og recidiv(57). PET/CT kan være velegnet til at diagnosticere små intrahepatiske CC(58), og kan have en positiv rolle for præoperativ staging(38, 39), men dette kræver kontrolleret validering. Kolangiografi Kolangiografi anvendes til at bedømme udbredningen af tumor i galdevejene og resektabilitet(1, 44). MRCP er non-invasiv uden de risici der er forbundet med Endoskopisk Retrograd Cholangiografi(ERC) og Perkutan Transhepatisk Cholangiografi(PTC), og man undgår desuden bestråling(42, 45). I et retrospektivt studie havde MRCP bedre sensitivitet(96 %), specificitet(85 %) og accuracy(91 %) end ERC(80 %, 75 % og 78 %) når der skulle skelnes mellem CC og benigne strikturer. ERC og PTC har den fordel at der kan tages prøver til cytologi og indsættes stents i forbindelse med undersøgelsen. Der er ikke substantiel evidens til fordel for hverken ERC eller PTC når det gælder udredning for CC. Selv om ERC som regel primært foretrækkes, er det vigtigt at der findes mulighed for PTC i det behandlende HPB center, såfremt ERC ikke er mulig.

16 16 Kolangioskopi Pga. den ringe accuracy af nuværende diagnostiske teknikker, har der været en stigende interesse for kolangioskopi parallelt med fremskridt indenfor endoskopien(59). I et prospektivt multicenter studie var transpapillær kolangioskopi bedre til at skelne benigne fra maligne strukturer end ERCP alene, og fasciliteret targeteret biopsi(60). Kolangioskopi ser ud til at være et nyttigt redskab i erfarne hænder, og yderligere data afventes. Rekommandation Patienter med mistænkt CC skal have foretaget: 3-faset CT af thorax og abdomen (B) Der suppleres med kombineret MR og MRCP ved hilært CC. (B) Invasiv kolangiografi udføres med henblik på histologisk diagnose eller aflastning af galdevejene. (B) Kolangioskopi kan anvendes som supplement til ovenstående. (C) Staging CC staging baseres på TNM klassifikationssystemet. 7. udgave af TNM klassifikationen introducerede et selvstændigt system for intrahepatisk CC, forskelligt fra HCC, med det formål, at opnå bedre prognostisk information. (16) T kategorien baseres på antallet af tumorer, vaskulær indvækst, og direkte vækst ind i ekstrahepatiske væv. I modsætning til HCC har tumorstørrelsen ingen betydning. En positiv resektionsmargen (R1 resektion) er en meget dårlig prognostisk faktor. Skønt fjernspredning er sen og usædvanlig ved CC, så må man udføre en grundig staging, indebærende screening for metastatisk sygdom. CT er bedre til dette formål end MRI. Ved diagnosen har op til 50 % af patienter med CC lymfeknudemetastaser, og % har karcinose. Den samlede gevinst af staging-laparoskopi er faldende på grund af den forbedrede billeddiagnostik(61). Laparoskopi kan anvendes i særlige tvivlstilfælde. Metastatisk adenokarcinom, som imiterer CC, kan stamme fra adskillige organer, specielt pancreas, ventrikel, mammae, lunger og colon. CC er vanskelig at differentiere fra metastatisk adenokarcinom, specielt hvis biopsien er taget udenfor galdetræet. Grundig klinisk vurdering og andre undersøgelser er nødvendige for at ekskludere anden primær tumor(1). Udredningsprogrammet kan variere, afhængigt af det individuelle tilfælde(62).

17 17 Rekommandation Staging foretages primært ved billeddiagnostik Laparoskopi foretages i udvalgte tilfælde Biopsier skal kun foretages efter resektabilitetsvurdering på MDTkonference (B) (C) (B) Screening for CC ved PSC Der er ingen sikre studier der kan påvise en effekt af screening for CC ved PSC. Der er dog ingen tvivl om, at tidlig diagnostik er vigtig i forhold til at udvælge kandidater til kurativ behandling med kirurgi samt undgå unødig levertransplantation(63-67) Patienter med PSC har øget risiko for andre gastrointestinale cancere, specielt kolorektal cancer(64, 65). Op mod 50 % af CC diagnosticeres inden for de første 2 år efter PSC diagnosen, herefter falder risikoen til ca. 1 % per år(65) Fra seneste internationale guideline foreslås en algoritme for CC ved PSC (Fig. 1). Denne algoritme er uden sikker evidens, og baseret på ekspertudtalelser. Screening omfatter rutine koloskopi for kolorektal cancer, specielt ved samtidig IBD (9). Hos nydiagnosticerede PSC patienter foretages MR + MRCP. Desuden tages CA foruden levertal. Ved follow-up kontrolleres levertal og tumormarkører (CA-19-9, alfa-føtoprotein) hver 6. måned. Ved fund af dominant stenose eller mistanke om rumopfyldende proces foretages sædvanlig udredning for CC(9). I tilfælde af galdeblærepolypper bør patienten kolecystektomeres(9) International Algoritme for kontrol af patienter med PSC (baseret på ekspert udtalelser)

18 18 Behandling Kirurgi Kirurgisk behandling er den eneste potentielt kurative behandling for CC, men kun ca. 1/3 er resektable på diagnosetidspunktet(68-74). 5 års overlevelsen efter resektion af intrahepatiske, perihilære og distale CC er henholdsvis 27-37%, 11-41% og 22-44% (69-73). Overlevelse afhænger af resektionsmargens status(r0,r1,r2), vaskulær invasion og lymfeknudemetastaser. R0 resektion og højt differentieret tumor er uafhængigt associeret med god overlevelse, hvorimod lymfeknude metastaser (ca. 50 %) er associeret med forringet

19 19 langtidsoverlevelse(70-73). Peritoneal karcinose, og fjernmetastaser(10-20% på diagnosetidspunktet) er kontraindikation til kirurgi. I en multivariant analyse korrelerer post-resektions prognosen bedst med klinisk stadie, og om der findes multiple tumorer(70). Resektable tumores Resektion indebærer i næsten alle tilfælde et stort indgreb med behov for både anæstesiologisk og kirurgisk HPB-ekspertise. Behandlingen skal af den grund udføres på et højvolumen HPB center. Valget af kirurgisk procedure afhænger af tumors lokalisation og udbredning. Intrahepatisk CC behandles med resektion af de involverede leversegmenter. Distal CC behandles som cancer i pancreashovedet og periampulære cancer med pancreato-duodenektomi. Se DPCG s Nationale Guidelines for udredning og behandling af Pancreascancer på nedenstående link. Behandlingen af perihilært CC er specielt kompliceret. Stor leverresektion inklusiv resektion af ekstrahepatiske galdeveje er nødvendig, ofte kombineret med portalvene resektion og sjældnere arterie resektion(75). Konsekvent resektion af segment 1 er essentiel for prognose og langtidsoverlevelse. Anvendelse af no-touch teknik og konsekvent resektion af portalvenebifurkatur ser ud til at forbedre prognosen yderligere(76). Operation af perihilært CC kræver grundig præoperativ staging af den lokale tumorudbredning i henhold til de klassifikationer der er beskrevet under anatomisk klassifikation. Ved forventet lille rest lever efter leverresektion(future liver remnant, FLR), er præoperativ portal embolisering nødvendig for at forhindre postoperativ leverinsufficiens. Et nyere alternativ til præoperativ portal embolisering ved lille FLR er ALLPS(Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy), som er en lovende ny modalitet af en 2 stage procedure, som formentlig kan øge antallet af resektable patienter. Der foreligger dog endnu ikke nogen langtidsresultater, men flere studier er undervejs(77). Svær kolestatisk icterus skal ligeledes behandles præoperativt hos disse patienter med intern-ekstern PTC stentning af FLR. PTC og portal embolisering kan ofte foregå i samme seance(78-80). Levertransplantation Levertransplantation for cholangiocarcinom er generelt kontraindiceret. Transplantation for perifert CC er foretaget sporadisk, med yderst ringe resultat. Hilært cholangiocarcinom blev i begyndelsen af transplantations-æraen accepteret som en indikation for levertransplantation. På grund af skuffende langtidsresultater hos patienter transplanteret for denne indikation, og samtidigt opmuntrende resultater hos patienter transplanteret for benign sygdom, er hilært cholangiocarcinom generelt ikke accepteret som en indikation for levertransplantation. Dertil kommer de stærkt forbedrede resultater efter konventionel ekstrahepatisk galdegangs resektion kombineret med leverresektion. Levertransplantation til patienter med hilært cholangiocarcinom opstået i forbindelse med primær skleroserende cholangitis, hvor leverresektion som

20 20 regel ikke er mulig, udføres protokolleret flere steder i verdenen. Aktuelle resultater viser øget overlevelse, især hos selekterede patienter med tidlige tumorstadier. Yderligere forbedringer i langtidsoverlevelse kan nås med nye adjuverende og neoadjuverende protokoller. Patienter med neoadjuverende radio-kemoterapi viser langsigtede resultater svarende til dem for levertransplantation for andre indikationer. Desuden kan fotodynamisk terapi og brugen af nye antiproliferative immunosuppressive midler være en metode til yderligere forbedring af de langsigtede resultater. I øjeblikket bør levertransplantation til behandling af hilært cholangiocarcinom begrænses til centre med erfaring i behandlingen af denne kræftform og kan overvejes hos patienter med tidlige tumorstadier hvor leverresektion ikke er mulig(81). Levertransplantation for perifert cholangiocarcinom bør kun foretages i helt særlige tilfælde ved solitært carcinom, og da i protokolleret form(82-84). Rekommandation For perihilær CC er Bismuth klassifikationen en guide for den kirurgi der skal udføres. Målet er R-0 resektion. (B) For type I: En block resektion af de ekstrahepatiske galdeveje og galdeblære, regional lymfadenektomi og Roux-en-Y hepaticojejunostomi. Type II, III og IV: som type I plus udvidet højre eller venstresidig /udvidet venstresidig hepatektomi inklusiv segment I. Intrahepatisk CC behandles med leverresektion. Distal CC behandles med pancreato-duodenectomy. (B) Levertransplantation anbefales ikke til intrahepatisk CC eller blandet HCC- ICCA fordi langtidsoverlevelsen er langt ringere end for dem som transplanteres på standardindikationer. Hilære cholangiocarcinomer skal behandles med resektion hvis det er muligt. I stærkt selekterede ikkeresektable tilfælde(tx, N0, M0) kan levertransplantation foretages med rimelig sygdomsfri overlevelse. Overlevelsen er dog ringere end for dem som transplanteres på standardindikationer. Derfor skal disse patienter kun tilbydes transplantation hvis det foregår i protokoleret form. (B) Palliative procedurer Kirurgisk resektion med palliativ intention er kontroversiel. Biliær obstruktion i forbindelse med ikke resektabel tumor kan behandles med biliær stentning i

21 21 stedet for kirurgisk bypass. Vellykket biliær stentning forlænger overlevelsen hos disse patienter. Kirurgisk bypass er ikke mere effektiv end stentning. Tæt samarbejde mellem kirurger, onkologer og palliative teams omkring disse patienter er vigtig. Patologens rapport De kirurgiske resektater bør undersøges og beskrives efter Royal College of Pathologists guidelines( Rapporten bør indeholde informationer om følgende: Histologisk type Histologisk grad Graden af invasion(i henhold til TNM systemet) Invasion i lymfe/blodkar Perineural invasion(hyppig og har prognostisk signifikans) Resektionsmargen Grundig undersøgelse af hele resektionsmargen med henblik på radikalitet har betydning for risikoen for lokalrecidiv, speciel ved intrahepatisk CC, hvor tumor ofte er multifokal. Regionale lymfeknuder Af hensyn til lymfeknude staging er det vigtigt at man angiver hvilke grupper af lymfeknuder der er sendt til undersøgelse. Eksempelvis betragtes peripancreatiske lymfeknudemetastaser fra CC langs corpus og cauda pancreatis som fjernmetastaser. Andre patologiske fund Skal anføres i rapporten (f. eks PSC, carcinoma in situ etc.). Biliær dekompression og stents Stenting før kirurgi Præoperativ biliær drænage er kontroversiel. Stentning har været associeret med kolonisering af bakterier og svampe i galdevejene med større risiko for postoperativ sepsis, sårinfektion, længere hospitalsophold og øgede omkostninger(85-92). En metaanalyse analyser 4 studier(n=235) med præoperativ PTC aflastning versus direkte kirurgi og 1 studie(n=85) med præoperativ endoskopisk stentning versus direkte kirurgi(93). Analysen kunne ikke påvise nogen signifikant forskel i mortalitet, morbiditet og komplikationer når man anvendte præoperativ stentning frem for direkte kirurgi. Kun et af studierne kunne påvise forlænget hospitalsophold og øgede omkostning efter anvendelse af biliærstentning. Styrken af evidens blev dog bedømt som lav pga.

22 22 dårligt design af de medtagne undersøgelser(93). Et randomiseret multicenterstudie som studerede præoperativ stentning ved pancreascancer med galdevejsobstruktion versus direkte kirurgi inkluderede 206 patienter. 106 blev randomiseret til stentning(primært ERC) og operation 4-6 uger senere og 96 til direkte kirurgi inden for 1 uge(94). Hyppigheden af alvorlige komplikationer var 39% i den tidlige kirurgi gruppe versus 74% i stentningsgruppen(rr i den tidlige kirurgigruppe 0,54, P<0,001). Mortalitet og længden af sygehusophold var ikke forskellig i de 2 grupper(94). På baggrund af den foreliggende evidens kan rutinemæssig aflastning af galdevejene ikke anbefales. Kolestatiske patienter som er malnutrierede, har purulent kolangitis, eller skal have foretaget stor leverresektion, bør dog have sine galdeveje aflastet præoperativt(95). Yderligere undersøgelser der belyser denne problematik efterlyses. Rekommandation Der er ikke holdepunkter for rutinemæssig aflastning af galdeveje under resektabilitetsvurdering og forud for operation. I tilfælde af malnutrition, kolangitis, eller forud for store leverresektioner, bør obstruerede galdeveje være sufficient aflastede, om nødvendigt med PTC. (B) Pallierende stentning af galdevejene De fleste patienter med CC har ikke resektabel sygdom. Et amerikansk studie fandt at endoskopisk stentning af obstruerede galdeveje kostede betydeligt mindre, og var associeret med bedre overlevelse end kirurgisk aflastning(19 vs 16,5 måneder), hvilket indebærer at endoskopisk stentning må betragtes som den foretrukne procedure til palliativ aflastning af obstruerede galdeveje(96). Initialt anvendes der primært plastikstents. Stents med diameter > 10Fr holder sig sædvanligvis åbne i mere end 3 måneder. Smallere stents klotter hurtigt til og bør ikke anvendes. Coatede fjernbare selvekspanderende metalstents(sems) kan også anvendes. Nogen centre anvender SEMS til patienter som skal have neoadjuvant kemoterapi(97). PTC er specielt god til at aflaste høje ekstrahepatiske og intrahepatiske strikturer. Et retrospektivt koreansk studie sammenlignede PTC vejledt vs endoskopisk SEMS til aflastning af strikturer hos nydiagnostiserede ikke resektable patienter med perihilært CC(98). Succesfuld aflastning var betydeligt hyppigere i PTC gruppen end i ERC gruppen(93% versus 77%, p=0,049). Procedure relaterede komplikationer, median overlevelse og stent patency var ens i de to grupper(98). Bilateral versus unilateral stenting ved ikke resektabel perihilært CC Bilateral versus unilateral stenting ved hilære strikturer er kontroversiel. Ældre publikationer på små materialer rapporterede lavere 30 dages mortalitet og

23 23 kolangitis tilfælde hos patienter med bilaterale stents sammenlignet med unilateralt stentede(85, 86, 95, 99). Post-stent kolangitis kan forebygges ved at begrænse indsprøjtning af kontrastmiddel. Grundig kortlægning af komplekse galdevejsstrikturer skal gøres med MRCP, så optimal stentplacering kan planlægges. Specielt vigtigt er det, at drænere de non-atrofiske fungerende afsnit af leveren(87). Bilateral stenting er således ikke altid nødvendig, men afhænger af strikturernes udbredning og leverens tilstand i de forskellige segmenter. Metal versus plastik stents De fleste patienter med malign galdevejsobstruktion som behandles med plastikstents vil have behov for mindst et stentskift i forløbet. Metalstents har flere fordele frem for plastikstents( ). De har et forholdsvis smallere indføringssystem til indføring af grove stents (10mm). SEMS er også tilgængelig med op til 8 mm diameter. Patency af metalstents er signifikant længere når man sammenligner med plastikstents(12 versus 3 måneder). Metalstents er associeret med færre ERCP procedurer, kortere indlæggelsestid og færre komplikationer hos patienter som lever længere end 6 måneder. Et amerikansk retrospektivt studie på non-resektable perihilære CC fandt SEMS mere costeffektivt end plastikstents(102). Andre studier har fundet metalstents mere kost-effektive hos patienter som overlever mere end 4 måneder. Plastikstents kan anvendes til patienter med få måneders forventet levetid. Ulemperne ved uncoated metalstents er, at de er svære at fjerne og kan vanskeliggøre eventuel senere kirurgi i området. Metalstents må ikke indsættes uden accept fra det multidisciplinære HPB team. Tumorvækst gennem gitteret ind i lumen af stenten kan endvidere føre til okklusion af stenten og purulent kolangitis. Denne komplikation kan ofte behandles med anlæggelse af en plastikeller ny metalstent op gennem den gamle stent. Coated versus uncoated stents Coatede stents er udviklet for at forhindre tumorindvækst i stenten( ). En prospektiv RCT som sammenlignede coated med uncoated stents ved ikke resektabel malign distal galdevejsobstruktion fandt ingen forskel i overlevelse, men længere tid til stentokklusion i gruppen med coated stent, som således fik foretaget færre procedurer med lavere omkostninger til følge. Patency var højere ved okklusioner forårsaget af pancreascancer og lymfadenopati end ved CC, men antallet af CC i materialet var lavt(108). En anden RCT viste forbedret overlevelse efter perkutan indsætning af coated(243 dage) versus uncoated stent(180 dage) med sammenlignelige omkostninger og komplikationer(106). Incidencen af stentkomplikationer var signifikant lavere i gruppen med coated stent(106). Det hidtil største studie er et multicenter ublindet RCT på 400 patienter med ikke resektabel malign obstruktion. Patienter blev randomiseret til ERC med indsætning af coated eller uncoated metal(nitinol) stent(105). Der var ikke signifikant forskel på patency, overlevelse eller komplikationer mellem coated og ikke coated stents. De coated stents migrerede imidlertid oftere end de

24 24 uncoated stents, hvorimod man oftere så tumorindvækst i de uncoatede stents(105). Rekommandation Initial stenting for biliær obstruktion bør være med plastik eller covered SEMS, specielt hvis diagnose og/eller resektabilitet er uafklaret. (C) Hvis en initialt anlagt plastik stent bliver tilstoppet i en ikke resektabel patient, så bør den udskiftes med en metalstent, hvis den forventede overlevelse er > 4 måneder. (B) Covered stents kan ikke anbefales til rutinebrug på baggrund af aktuelle evidens. (B) Kirurgisk bypass skal overvejes hos patienter med forventet lang overlevelse, hvis stenting gentagne gange har fejlet. (C) Onkologisk behandling Behandling af ikke resektable galdevejscancer Kemoterapi som enkeltstof, 2-stofs og 3-stofsbehandling Der er gennemført mange fase II-undersøgelser med det formål at beskrive effekten af kemoterapi i en mere eller mindre veldefineret population af patienter med galdevejscancer. Studierne er generelt underdimensioneret. Som enkelstof behandling er 5-fluorouracil og gemcitabin de mest undersøgte og har begge vist at være veltolererede, men uden dokumenteret effekt på overlevelsen( ). De mest anvendte og lovende kombinationer er gemcitabin og cisplatin( ), gemcitabin og capecitabin(116, 117), gemcitabin og oxaliplatin(111, 118), capecitabin og oxaliplatin(119), capecitabin og cisplatin(120) samt fluorouracil og cisplatin(121). Resultaterne fra en metaanalyse af 104 forsøg med patienter med avanceret CC viste, at den subgruppe som fik gemcitabin og et platin stof klarede sig bedst(122). Den vigtigste større undersøgelse med kemoterapi er et randomiseret fase IIIforsøg, som blev gennemført i England. I alt indgik der 410 patienter, som blev randomiseret til enten monoterapi med gemcitabin, eller kombinationsbehandling med gemcitabin og cisplatin. De fleste havde cholangiocarcinom (59 %), mens 36 % havde galdeblærecancer, og kun 5 % havde periampullære tumores. Det primære endemål var forlænget medianoverlevelse, og den var signifikant bedre i gemcitabin + cisplatin-gruppen,

25 25 11,7 mdr. mod 8,1 mdr. i gruppen, der fik monoterapi (hazard ratio: 0,64; p < 0,001). Responsraten var 26 % og medianen af den progressionsfrie overlevelse blev øget fra 5 mdr. til 8 mdr.(123). Kombinationen af cisplatin og gemcitabin satte herved ny standard for behandling af galdevejscancer, som fremtidige studier skal holdes op imod. Disse resultater støttes af et mindre, randomiseret fase II-studie fra Japan med tilsvarende kemoterapi, hvor progressionsfri overlevelse og medianoverlevelse var henholdsvis 5,8 mdr. vs. 3,7 mdr. og 11,2 mdr. vs. 7,7 mdr.(124). I Danmark er 3-stofsbehandling med gemcitabin, oxaliplatin og capecitabin undersøgt og hvor man i et mindre studie fandt en medianoverlevelsen på 12,5 mdr. (95 % konfidens-interval (KI): 9,2-15,9 mdr.) og progressionsfri medianoverlevelse på 6,9 mdr. (95 % KI: 5,1-8,6 mdr.)(125). Responsraten var 34 %. Behandlingen var yderst veltolereret først og fremmest på grund af den reducerede oxaliplatin dosis og effekten er sammenlignelig med data fra gemcitabin og cisplatin, samt gemcitabin og oxaliplatin. Der foregår løbende studier som evaluerer 3 stof behandling i forhold til 2 stof behandling. I almindelig klinisk praksis skal der sikres optimal aflastning af galdevejene ved malign stenose for at forebygge kolangitis og andre komplikationer. Der tilstræbes derfor en bilirubin under 50 mm. Der kan dog gives kemoterapi efter individuel vurdering ved højere niveauer af bilirubin, såfremt patienten er i acceptabel almentilstand og der har været forsøgt stentning(126) Biologisk/targeteret behandling Ingen enkeltstoffer har endnu fundet plads i behandlingen af galdevejscancer, men der er ved at være en del resultater(127). Mht. monoklonale antistoffer er der flest data på inhibering af epidermal growth factor receptor (EGFR) med cetuximab eller panitumumab, og inhibering af vascular endothelial growth factor (VEGF) med bevacizumab. Hvor resultaterne har været lovende i fase IIstudier, har de været skuffende i randomiserede fase IIb- og større fase IIIstudier. I et østrigsk studie opnåede der respons hos 19 ud af 30 patienter, som blev behandlet med gemcitabin, oxaliplatin og cetuximab. Ni af disse ellers ikke resektable patienter blev efterfølgende radikalt opereret(128). Omvendt er resultaterne mere moderate fra et noget større randomiseret fase II-studie med 150 patienter, som var blevet behandlet med samme regime eller med gemcitabin og oxaliplatin alene. Her var responsraten i den eksperimentelle arm med cetuximab blot 23 % mod 29 % i kontrolarmen. Der var heller ikke forlænget total eller progressionsfri overlevelse, og en planlagt udvidelse af studiet til en egentlig fase III-undersøgelse blev indstillet(129). I Danmark er der gennemført en fase II-undersøgelse med kombinationskemoterapi (gemcitabin, oxaliplatin og capecitabin) tillagt panitumumab hos patienter uden aktiverende mutationer i KRAS. Her var responsraten 33 %, progressionsfri overlevelse 8,3 mdr. og medianoverlevelsen 10 mdr.(130). Antistoffet bevacizumab kombineret med gemcitabin og oxaliplatin har vist tilsvarende resultater med responsrate, progressionsfri overlevelse og medianoverlevelse på henholdsvis 40 %, 7 mdr. og 12,7 mdr.(131). Der foreligger et Koreansk studie med 268 patienter med galdevejscancer som blev randomiseret til kemoterapi med gemcitabin + oxaliplatin alene eller

26 26 sammen med erlotinib. Der var ikke signifikant forskel på det primære endepunkt PFS (4,2 i kontrolarmen vs 5,8) trods signifikant effekt på responsrate. Median overlevelsen var ens i begge grupper. I en subgruppe fandt man dog signifikant bedre PFS for CC er. Rekommandation Kemoterapi kan ikke anbefales til patienter i dårlig almentilstand. Ikteriske patienter skal være aflastet optimalt før kemoterapi. (B) (C) Gemcitabin og cisplatin er standard første linje behandling til patienter med non-resektabel galdevejscancer til patienter i god almen tilstand. (A) Gemcitabin og oxaliplatin er lige så effektivt som gemcitabin og cisplatin. (B) 2-stofsbehandling med gemcitabin og platinstof er bedre end 1-stof behandling. (A) 3-stofsbehandling er veltolereret sammenlignet med 2-stofsbehandling (B) og forekommer ligeværdigt. (C) Biologisk/targeteret behandling kan kun anbefales i protokol. Anden linje behandling kan kun anbefales i protokol. Operable patienter med lokal avanceret perihilær tumor skal evalueres under kemoterapi af leverkirurger mhp. operation, såfremt tumor ikke er i progression på scanning. Operable patienter med lokal avanceret intrahepatisk eller distal CC, eller galdeblære cancer skal evalueres under kemoterapi af leverkirurger mhp. operation, såfremt tumor er regredieret på scanning. Adjuverende behandling af galdevejscancere Aktuelle guidelines omfatter adenocarcinomer udgående fra galdegange (cholangiocarcinom (CC)) og galdeblære, men ikke galdevejsderiverede tumorer i ampullen, som omtales i DPCG-guidelines (

27 27 Randomiserede undersøgelser Der foreligger aktuelt kun to randomiserede undersøgelser, som har undersøgt effekten af adjuverende behandling ved galdevejscancere på overlevelsen(132, 133). I den ene undersøgelse blev 50 patienter randomiseret til adjuverende ekstern strålebehandling +/- intraluminal brachyterapi versus observation. Undersøgelsen viste samme mediane overlevelse i de to grupper, men havde ikke statistisk power til at detektere mindre forskelle(132). I den anden fase IIIundersøgelse blev 508 patienter med resecerede pankreaticobiliære cancere, hvoraf 139 havde CC, randomiseret til observation versus kemoterapi med mitomycin C + 5-FU. Også i denne undersøgelse var overlevelsen ens i de to grupper, men den anvendte kemoterapi betragtes i dag som obsolet. Tre fase IIIstudier rekrutterer aktuelt til belysning af effekten af adjuverende behandling med hhv. capecitabine eller gemcitabin-oxaliplatin og cisplatin-gemcitabin versus observation (clinicaltrials.gov). I mangel af level 1-evidens af tilstrækkelig kvalitet er der ikke generel, international konsensus for eller imod adjuverende behandling(134, 135). Observationelle undersøgelser I en metaanalyse af 10 kohorte-studier fandt man at patienter, som blev allokeret til adjuverende radioterapi med eller uden kemoterapi for ekstrahepatisk CC, havde øget overall survival (HR = 0,62). En metaanalyse kunne ikke foretages for galdeblærecancere eller ampullære cancere(133). Resultater af observationelle studier tyder på, at strålebehandling kan nedsætte risiko for lokoregionalt recidiv og øge korttidsoverlevelsen, mens effekt på langtidsoverlevelse ikke er dokumenteret. Effekten af kemo- eller stråleterapi er tilsyneladende størst efter R1-resektion(136) og mindre overbevisende efter R0-resektion(137). Retrospektive opgørelser tyder yderligere på en gavnlig effekt af fortsat kemoterapi efter radiokemoterapi. Intrahepatisk CC og galdeblærecancer har større tendens til fjernrecidiv end ekstrahepatisk CC, hvorfor systemisk adjuverende behandling måske især er indiceret ved førstnævnte sygdomme(138). Det kan i alle disse opgørelser ikke udelukkes, at selektionsbias bidrager til en overestimering af behandlingseffekt. Prognostiske faktorer Tilstedeværelsen af regionale lymfeknudemetastaser er den stærkeste prognostiske faktor hos R0-resecerede. I en opgørelse af 574 patienter behandlet med resektion for perihilært CC på et enkelt center i Japan var 5-årsoverlevelsen for M0, R0, pn0-patienter 67 %, mens den for M0, R0, pn1-patienter kun var 22 %(139). Et retrospektivt studium foreslår yderligere at påvist lymfo- eller perivaskulær invasion i tumor bør overvejes anvendt som indikation for adjuverende behandling, idet disse faktorer er associeret med dårlig prognose og idet der ofte samples få lymfeknuder(140). Tilfældigt påvist cancer i galdeblæren har en særdeles god prognose efter radikal kolecystektomi. Symptomatisk galdeblærecancer har derimod en særdeles dårlig prognose og tendens til tidligt og ofte systemisk relaps(138). En multivariat

28 28 analyse af retrospektive data indikerede størst gavn af adjuverende strålebehandling hos patienter med T2 eller større tumorer eller ved N+-sygdom (ref.). Ved intrahepatisk CC er 5-års overlevelsen efter resektion ved N0, M0 25 % og ved N+, M0 kun 4 %. Rekommandation Der er lav evidens for effekt af adjuverende behandling til galdevejscancer, derfor bør egnede patienter så vidt muligt indgå i protokol. Efter R0-resektion for galdeblærecancer stadium pt1, pn0, M0 anbefales observation. (B) Øvrige kan tilbydes samtale med onkolog om hvorvidt der skal gives adjuverende behandling. Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) Ved SBRT gives stråling med høj præcision og smal margin mod et target, der er defineret ved CT-, MR skanning og ERCP. Behandlingen gives med stor dosis per fraktion og oftest med 3-10 fraktioner. Ekstrahepatiske CC er er ofte lokaliseret tæt på duodenum eller ventriklen, og stereotaktisk strålebehandling (SBRT) af disse tumorer medfører en relativt stor risiko for udvikling af strålebetinget gastritis eller duodenitis(141). SBRT er imidlertid en mulighed hos patienter, hvor tumor er i god afstand (>1,5 cm) fra de to strukturer. En fase I undersøgelse viser at SBRT kun giver få bivirkninger hos patienter, der behandles for intrahepatiske CC er(142). Opgørelser over patienter, der behandles for inoperable hilære og intrahepatiske CC er viser at SBRT kan medføre lokal kontrol. Den mediane tid til sygdomsprogression var 4-7 måneder og median overlevelse måneder ( ). Et studie, hvor man kombinerede Gemcitabin med SBRT, gav ganske lovende resultater med median tid til progression på 30 måneder og 2-års overlevelse på 80 %(144).