Fejlkilder i epidemiologiske undersøgelser

Fejlkilder i epidemiologiske undersøgelser April 2004 Søren Friis

Nøjagtigheden (eng: accuracy) af et givent punktestimat afhænger af graden af tilfældig og systematisk variation i målingen af effekten

Variation Tilfældig variation præcision Systematisk variation intern validitet BIAS CONFOUNDING Generaliserbarhed - ekstern validitet

Fejlkilder i epidemiologiske undersøgelser TILFÆLDIGHED BIAS Statistisk usikkerhed vurderet via konfidensinterval CONFOUNDING

Tilfældig variation Ved at udvide antallet af undersøgelsesdeltagere kan man indsnævre denne variation og derved forbedre præcisionen Graden af tilfældig variation fremgår af konfidensintervallet omkring risikomålet Bredden af konfidensintervallet er omtrent omvendt proportionalt med kvadratroden af stikprøvestørrelsen

Eksempel 1 To forskellige undersøgelser af samme problemstilling Eksposition Syge Raske I alt KIP (%) Undersøgelse 1 + 40 160 200 20-20 180 200 10 Undersøgelse 2 + 10 26 36 28-5 31 36 14 Undersøgelse 1: RR = 2.0 p = 0.005 Undersøgelse 2: RR = 2.0 p = 0.14 95% KI = 1.23-3.25 95% KI = 0.79-5.10

Teoretisk problemstilling Empirisk definition Målevariation

Uoverensstemmelse mellem teoretisk og empirisk definition Ex: vitamin-indtagelse/cancer passiv rygning/hjertesygdom acetylsalicylsyre/hjertesygdom Præcise kriterier for fastlæggelse af eksponering og udfald

Sand værdi af parameter Biologisk variation Sand værdi på måletidspunktet Bias og variation som knytter sig til det valgte måleinstrument Bias som knytter sig til de personer der bliver undersøgt Bias som knytter sig til de personer der foretager målingerne Oparbejdning og analyse Værdi af parameter i undersøgelse

Fejlkilder i epidemiologiske undersøgelser TILFÆLDIGHED BIAS CONFOUNDING

Eksempel 3 I en nylig dansk undersøgelse blev forbruget af svage analgetika blandt teenagere beskrevet Forbruget viste sig at være overraskende højt og fremkaldte de store overskrifter i aviserne Problemer? stikprøvestrategi deltagelsesprocent fastlæggelse af medicinforbrug grad af eksponering

Eksempel 4 I slutningen af 1970 erne ønskede man at undersøge eventuelle helbredsmæssige konsekvenser, særlig cancerrisiko, blandt personer der havde overværet atomprøvesprængninger i Nevada ørkenen i midten af 1950 erne Personer der havde overværet de pågældende atomprøvesprængninger blev via en storstilet annoncekampagne, bl.a. i aviser og fjernsyn, opfordret til at deltage i undersøgelsen Cancerforekomsten i undersøgelseskohorten var overraskende lav for nogle cancertyper, men for andre cancertyper meget høj, og for enkelte typer af samme størrelsesorden som hos japanske overlevere efter Hiroshima og Nagazaki! Problemer? Døde Deltagelse afhængig af sygdomsstatus Upræcise eksponeringsoplysninger Caldwell et al. Leukemia among participants in military maneuvers of a nuclear bombtest: a preliminary report. JAMA 1980; 244: 1575-8.

Eksempel 4 (b) Pearce et al * identificerede via personalearkivet for The Royal New Zealand Navy 500 personer som havde deltaget i lignende test af kernevåben i Stillehavet i perioden 1957-58. Som kontrolpersoner udvalgtes personer som havde været ansat i flåden i samme periode (på tre skibe) men som ikke havde deltaget i de pågældende test. Follow-up af index- og kontrolpersoner op til 1987, dvs for en 30-årig periode, blev udført via kobling til cancer- og dødsregister samt spørgeskemaer og var næsten komplet. Mortaliteten var stort set identisk i de to grupper, men der var en let øget forekomst af leukæmi blandt personerne som havde deltaget i test af kernevåben Udgangspunkt i eksponering uafhængig af senere sygdomsforekomst og høj follow-up procent Begrænsninger: manglende oplysninger om anden radioaktiv eksponering og eventuelle confoundere *Pearce et al. Follow-up of New Zealand participants in British atmospheric nuclear weapons tests in the Pacific. BMJ 1990, 300, 1161-1162

Eksempel 5 I en case-kontrol undersøgelse ønskede man at belyse sammenhængen mellem alkoholforbrug og leversygdom Cases og kontrolpersoner blev interviewet om deres forbrug af alkohol Problemer? Alkoholforbrug følsomt spørgsmål Særlig cases vil måske ikke oplyse det sande forbrug Interviewerens udspørgen og fortolkning afhængig af deltagernes status (case/kontrol) Alkoholforbrug varierer over tid, særlig hos cases

BIAS definition Deviation of results or inferences from the truth, or processes leading to such deviation. Any trend in the collection, analysis, interpretation, publication, or review of data that can lead to conclusions that are systematically different from the truth (Murphy)

BIAS definition (b) Enhver systematisk fejl i udvælgelse af undersøgelsesgrupper eller indhentning, rapportering, og fortolkning af information Konsekvens: Manglende sammenlignelighed

Bias - nomenclature Popularity bias, centripetal bias, referral filter bias, diagnostic access bias, diagnostic suspicion bias, unmasking bias, mimicry bias, previous opinion bias, wrong sample size bias, admission rate bias, prevalenceincidence bias, diagnostic vogue bias, diagnostic purity bias, procedure selection bias, missing clinical data bias, non-contemporaneous control bias, starting time bias, migrator bias, membership bias, non-respondent bias, volunteer bias, insensitive measure bias, underlying cause bias, end-digit preference bias, unacceptability bias, obsequiouness bias, expectation bias, substitution bias, family information bias, exposure suspicion bias, recall bias, attention bias, instrument bias (Sackett, 1979)

Bias - nomenclature (b) SELEKTIONSBIAS INFORMATIONSBIAS

Selektionsbias Udvælgelse til undersøgelsesgrupperne (på basis af eksponering eller udfald) er influeret af den anden undersøgelsesdimension (eksponering eller udfald) Selektiv rekruttering af personer med bestemte karakteristika for eksponering og sygdom dvs. relationen mellem eksponering og sygdom er forskellig mellem de som deltager i undersøgelsen og de som teoretisk kunne deltage, men som af forskellige årsager ikke gør det Bias som opstår uden for datamaterialet

Selektionsbias case-kontrol design Udvælgelse af cases og kontroller er baseret på forskellige kriterier, som samtidigt er relateret til eksponeringsstatus Ex: diagnostisk bias henvisning selv-selektion bortfald (non-respons) valg af kontrolgruppe ( protopathic bias )

Eksponering Cases Kontroller + a = fa b = gb - c = fc d = gd I alt a+c = f (A+C) b+d = g (B+D) f = stikprøvefraktion for cases = (a+c)/(a+c) g = stikprøvefraktion for kontroller = (b+d)/(b+d) Stikprøvefraktionerne f og g skal være identiske for eksponerede og ikke-eksponerede individer

Case-kontrol design Eksempel 6 + opløsningsmidler - opløsningsmidler + opløsningsmidler - opløsningsmidler malersyndrom kontrolperson Hvis sandsynligheden for at blive diagnosticeret afhænger af ekspositionen, er der risiko for selektionsbias i en casekontrol undersøgelse

Case-kontrol design Bortfald/eksempel 7 Den sande population Eksponering Case Kontrol I alt + 107 193 300-143 557 700 I alt 250 750 1000 OR = 2.2 Den undersøgte population Eksponering Case Kontrol I alt + 96 139 235-103 401 504 I alt 199 540 739 OR = 2.7 Bortfaldshyppighed Eksponering Case Kontrol + 10% (11) 28% (54) - 28% (40) 28% (156) 20% (51) 28% (210)

Valg af kontrolgruppe case kontrol design Eksponeringshyppigheden i kontrolgruppen skal være et estimat af eksponeringshyppigheden i populationen der gav ophav til cases (studiebasen) Kontroller skal repræsentere personer, som ville have været valgbare som cases, hvis de var blevet diagnosticeret med den pågældende sygdom

Groft check Valg af kontrolgruppe case kontrol design (b) vil kontrolpersonerne blive cases i tilfælde af sygdom? er kontrolpersonerne raske eller syge? er eksponeringen associeret med sandsynligheden for at blive kontrol? Ex: En højt testosteronspejl som årsag til prostatacancer. Kontrollerne var personer med prostatahypertrofi Postmenopausale hormoner som årsag til endometriecancer. Kontrollerne var kvinder udredt for endometriecancer, men fundet ikke at have det Rygning som årsag til lungecancer. Kontrollerne var personer med andre lungesygdomme

Valg af kontrolgruppe case kontrol design (3) Hvorfor så overhovedet anvende patienter som kontroller? studiebasen kan ikke identificeres imødegå eventuelle selektionsmekanismer (visitationsvej, Berkson bias) reducere informationsbias reducere bortfald behov for blodprøver og andre invasive test logistiske hensyn

Prothopathic bias Forveksling af årsag og virkning Eksponeringen, for typisk et lægemiddel, ændres som følge af en tidlig manifestation af sygdommen. Ex: Personer ophører med at anvende acetylsalicylsyre eller andre anti-inflammatoriske lægemidler (NSAIDs) pga. blod i afføring. Hvis disse symptomer er første tegn på coloncancer vil der findes en negativ association mellem aktuel forbrug af disse lægemidler og coloncancer Patienter med Crohn s sygdom tager NSAID for ledgener som opstår før et åbenbart udbrud af sygdommen. Derved tilskrives udbruddet at patienten har taget NSAID Personer lægger sine livsstils- og kostvaner om som følge af tidlige symptomer (fx. kvalme)

Selektionsbias kohorte design Udvælgelse til eksponeret/ikke-eksponeret gruppe er relateret til udfaldsstatus Ex: historisk kohorteundersøgelse healthy worker effekt unhealthy patient effect confounding by indication

Informationsbias Bias som opstår inden for datamaterialet - ofte som et resultat af utilstrækkelige eller dårlige oplysninger DIFFERENTIEL Forskelle mellem undersøgelsesgrupperne i indhentning, rapportering, eller fortolkning af information om den anden undersøgelsesdimension (eksponering eller udfald) TILFÆLDIG (ikke-differentiel) Misklassifikation af eksponering eller sygdom uafhængig af den anden dimension (eksponering eller sygdom)

Informationsbias case-kontrol design Kvaliteten af informationen omkring eksponering afhænger af sygdomsstatus Bestemmelsen af eksponeringsstatus er forskellig for case- og kontrolgruppen Ex: recall bias interviewer bias interviewer kan tendere til at være mere omhyggelig/ ihærdig eller evt. overfortolke ved interview af cases ( probing )

Informationsbias recall bias Rapporteringen af relevant tidligere eksponering er forskellig for cases og kontroller Ex: over- eller underrapportering afhængig af problemstilling egeninteresse i at finde forklaring stigmatiserende problemstilling Kvinder som har født misdannede børn vil være mere motiverede for at huske lægemiddelforbrug og anden eksponering under graviditeten Visse sygdomme er særlig følsomme over for recall bias (fx. hudkræft og soleksponering)

Informationsbias kohorte design Bestemmelsen af udfaldsstatus er forskellig for eksponerede og ikke-eksponerede grupper Ex: Diagnostisk bias Kvinder der tager p-piller vil oftere blive henvist til videre undersøgelse ved mistanke om venetrombose (og vil sandsynligvis også oftere søge læge for symptomer på og/eller bekymring for venetrombose) Rygere søger hyppigere læge og bliver oftere undersøgt for rygerelaterede sygdomme (hvem mistænker lungecancer hos en ikke-ryger hvis der ikke ligefrem er tale om hæmoptyse?) Bortfald

Kohorte design Bortfald/eksempel 8 Den sande population Eksponering Syg Rask I alt + 107 193 300-143 557 700 I alt 250 750 1000 RR = 1.7 Den undersøgte population Eksponering Syg Rask I alt + 96 139 235-103 401 504 I alt 199 540 739 RR = 2.0 Bortfaldshyppighed Eksponering Syg Rask I alt + 10% (11) 28% (54) 22% (65) - 28% (40) 28% (156) 28% (196)

Informationsbias Tilfældig misklassifikation Misklassifikation af eksponering eller sygdom er uafhængig af den anden undersøgelsesdimension Hvis sandheden er kendt kan misklassifikationen udtrykkes ved sensitivitet og specificitet Oftest konservativ bias Ex: en undersøgelse af sammenhængen mellem alkoholforbrug og cancer tog udgangspunkt i forbruget over en meget kort periode lægemidler som ordineres til en person anvendes ikke eller tages tages af en anden person sygdomstilfælde identificeres via registre

Ikke-differentiel misklassifikation Teori vs. empiri ex: kost/coloncancer vigtige aspekter Latenstid ( induction time ) relevante eksponeringsvindue? ex: lægemidler/sygdom, rygning/ami, rygning/lungecancer Eksponering type mønster tidspunkt varighed ex: fedtindtagelse/ami Sygdom kriterier? cerebrovaskulart insult

Vurdering af bias i en given undersøgelse Vurdering af eksponering og udfald i forhold til den teoretiske problemstilling Design og størrelse af undersøgelsen Tidsdimension kalendertid i forhold til hypotese Selektion af undersøgelsespopulation repræsentativitet i forhold til studiebase? Fastlæggelse af eksponering og udfald instrument form viden om hypotese og den anden undersøgelsesdimension (sygdom/eksponering) subject undersøger Dataoparbejdning og analyse resultater afhængig af sygdomsgrad? dosis/respons? Teori vs. Empiri? Præcision? Selektionsbias? Informationsbias?

Bias approach case kontrol design Design Rekrutter patienten ved kilden Veldefinerede sygdomskriterier Udvælg eventuelt kun sværere tilfælde som uundgåeligt vil blive diagnosticeret Incidente cases Blinding af diagnosticerende læge mht eksponeringsstatus Brug eventuelt registre Repræsentativ kontrolgruppe

Bias approach case kontrol design (2) Dataindsamling Struktureret og standardiseret instrument for dataindsamling Kvalitetskontrol/validering af instrument Blinding indsamling af eksponeringsoplysninger før endelig diagnose cases mht. hypotese interviewer mht. hypotese/sygdomsstatus Detaljerede oplysninger om eksponering Validering af eksponeringsoplysninger Vær opmærksom på tidsdimensionen; relevant eksponering før første tegn på sygdom

Bias approach case kontrol design (3) Analyse Bortfaldsanalyser Følsomhedsanalyser udregne estimater for forskellige antagelser af eksponering blandt bortfaldne (fx. halvt henholdsvis dobbelt så hyppig som i den undersøgte population) Udregn risikoestimater for forskellige niveauer af sygdom Udregn risikoestimater for variable der vides ikke at være risikofaktorer for det studerede udfald Udregn risikoestimater for forskellige eksponeringsvinduer hvis oplysninger haves Eventuelt justering af risikoestimat for tilfældig misklassifikation

Bias approach kohorte design Design Fastlæggelse af undersøgelsespopulation uafhængig af udfaldsstatus og/eller follow-up (retrospektiv undersøgelse) Vurder risiko for confounding by indication og forsøg at tage højde for det i valg af kontrolgruppe

Dataindsamling Bias approach kohorte design (2) Struktureret og standardiseret instrument for dataindsamling Blinding af undersøger mht. hypotese og/eller eksponeringsstatus Checke detaljeringsgrad omkring diagnosen i forhold til eksponering Præcise kriterier for udfald Diagnostik uafhængig af eksponering Brug eventuelt registre Validering af eksponering og udfald

Bias approach kohorte design (3) Analyse Bortfaldsanalyse/følsomhedsanalyse Stratificer på sværhedsgrad af sygdom Udregn risikoestimater for udfald som vides ikke at være associeret med eksponering Udregn risikoestimater for forskellige eksponeringsvinduer Eventuelt justering af risikoestimat for tilfældig misklassifikation

Fejlkilder i epidemiologiske undersøgelser Vigtige aspekter Vær omhyggelig med den første undersøgelse vanskeligt at afkræfte hypoteser Grundprincipper: sammenlignelighed validitet komplethed