Endokrin Pancreas Hormoner i de Langerhanske øer: Indeholder exokrine og endokrine kirtler De endokrine kirtler indeholder 4 typer af sekretoriske celler: α- celler: secernerer glukagon β- celler: secernerer insulin, proinsulin, C- peptid, amylin δ- celler: secernerer somatostatin F- celler: secernerer pancreatisk polypeptid. Langerhanske øer - Cellegrupper med ca. 2000 celler - Udgør 1-2% af den totale pancreas - Human pancreas indeholder 1-2 mio. øer Glukose- balancen Glukosekoncentrationen i plasma holdes konstant på omkring 5 mmol/l, med kun beskedent fald under faste og med beskedne stigninger efter kulhydratindtagelse. Forbrug i faste: En række væv forbruger glukose i fastetilstanden, med CNS som største forbruger (omkring 50 % af produktionen), men også erythrocytter og øvrige væv vil forbruge glukose til forbrænding (i alt omkring 2 mg/kg/min). Tilførslen skyldes leveren, som producerer glukose ved glukoneogenese og glykogenolyse, stimuleret af stigende glukagon- sekretion og faldende insulin- medieret hæmning. Nyrerne bidrager også ved at producere glukose ved glukoneogenese (5-10 % af den samlede produktion). Under muskelarbejde kan musklerne forbrænde store mængder glukose (op til 4 x plasma- poolen i timen [ECF x plasma- glukosekoncentrationen]). Glukosen hertil stammer dels fra glykogendepoterne i musklerne, som hurtigt opbruges, og dernæst fra leverens glukoseproduktion, faciliteret af stigende glukagon og katecholamin- koncentrationer og faldende insulin. Ingen hypoglykæmi, men let faldende blodsukker ved moderat længevarende muskelarbejde, og evt. let stigning ved kortvarigt kraftigt muskelarbejde. Ved kulhydratindtagelse tilføres poolen store mængder glukose (op til 3000 mol/24 h), som deponeres som glykogen dels i musklerne, dels i leveren, faciliteret af faldende glukagon- koncentration og stærkt stigende insulin- sekretion, som også faciliterer optagelse af glukose i fedtvæv her aflejret som triacylglycerol. Således holdes blodsukkeret også relativt konstant trods enorme variationer i forbrug og tilførsel. HYPO- glykæmi: under 3,5 mmol/l (i fastende tilstand) Normalt niveau: 4-6 mmol/l i fastende tilstand Tidlige manifestationer omfatter hjertebanken, takykardi, svedtendens, angst, hyperventilation, rysten, svaghed, sult og kvalme. For længerevarende eller alvorlig hypoglykæmi, omfatter manifestationer forvirring, usædvanlige opførsel, hallucinationer, kramper, hypotermi, fokale neurologiske underskud og koma. HYPER- glykæmi: over 7,0 mmol/l (i fastende tilstand) Tidlige manifestationer omfatter svaghed, polyuri (abnorm stor diurese), polydipsi (sygelig tørst), synsforstyrrelser, vægttab, og mild dehydrering. For længerevarende eller alvorlig hyperglykæmi, omfatter manifestationer Kussmaul hyperventilation (dyb, hurtig vejrtrækning), stupor (fuldkommen sløvhedstilstand), koma, hypotension og hjertearytmier. INSULIN Fedtvæv: Stimulerer optagelse af glukose og oplagring som triglycerider. Muskler: Stimulerer optagelse af glukose og oplagring som glykogen. Lever: o Stimulerer optagelse af glukose o Stimulerer glukoneogenesen og glukogenese o Hæmmer glykogenolysen o Stimulerer lipogenesen og hæmmer lipolysen. o Stimulerer aminosyreoptagelsen og proteinsyntesen 1
o Hæmmer proteolyse (nedbrydning af proteiner til små peptider og aminosyrer ved spaltning af peptidbindinger). Syntese af insulin:! Transskription af insulin genet! Fuld længde mrna, der indkoder pre- pro- insulin! Pre- pro- insulin syntetiseres (består af et A, B og C peptid, på samlet 103 aminosyrer)! Går ind i rer (og signalpeptidet, en sekvens på 24 aminosyre kløves fra)! Pro- insulin! Går ind i Golgi apparatet! Sekretoriske granula! Proteaser kløver pro- insulin to steder (C peptid spaltes helt fra (connecting peptide på 31 aminosyrer), A og B peptiderne bindes sammen med disulfid bindinger)! Insulin med to peptidkæder A og B, der er bundet ved to disulfidbroer (det modne insulin har 51 aminosyrer)! Sekretoriske vesikler indeholdende insulin, pro- insulin og C peptid. - C peptid har ingen (kendt) funktion, men da det secerneres 1:1 med insulin, er det markør for insulin sekretion. - 60 % af insulin bliver fjernet gennem first pass i leveren mens C peptid ikke fjernes, C peptid udskilles gennem nyrerne, og man kan derfor måle på urinen, for at bestemme insulin sekretionen. Insulin- receptor: En heterotetramer bestående af: 2 ekstracellulære α- kæder, der binder insulin 2 transmembrane β- kæder, der indeholder tyrosinkinase domænet, som aktiveres af konformationsændringer fremkaldt af insulins binding. o Tyrosinkinasen auto- fosforylerer tyrosin grupper på receptoren, som derved bliver bindingssted for proteiner med SH2 domæner. " Binding af IRS- 1! akt. PI3- kinase! øget GLUT- 4 translokering. " Grb2! binder SOS! akt. ras og MAP kinase kaskaden. Insulin receptor signalering: se også fig. 50-6 s. 1075 i Boron (1. udg.) 1. Når insulin binder, fosforylerer insulin- receptoren sig selv og andre cytoplasmatiske proteiner (bl.a. Insulin- Receptor Substrate (IRS) familien). 2. IRS- 1, 2, 3 og 4 er sammenkoblingsproteiner (docking- proteiner), som proteiner binder til på IRS phosphorylerede typosine grupper. Ved binding bliver disse effektor- proteiner (som ofte er kinaser og phosphataser) aktive. 2
a. Eks. vil aktiveringen af PI- 3- K fosforylerer PIP 2, som former PI- 3,4,5- P 3, som aktiverer PDK, som aktiverer PKB, som fører til indsættelsen af GLUT- 4 transportere i plasmamembranen. Insulin- receptor: Stimulus: o Glukose " Transporteres ind i β- celler via GLUT- 2 (høj k M)! fosforyleres af glukokinase! metaboliseres via TCA! ATP dannelse! lukker K/ATP- kanal! K- konduktans!depolarisering! åbning af spændingsstyrede calcium kanaler! øget Ca 2+ optag! Cai! insulin sekretion. o Fødeindtagelse: Her får man et større insulin respons ved kulhydrat indtagelse, end hvis det var givet intravenøst. " Skyldes Incretiner, der prepper β- celler til at amplificere deres respons GLP- 1 (glukagon- like- peptide- 1) virker gennem G- protein koblet receptor! akt. G S! adenylylcyclase! camp GIP Cholecystokinin Hæmning: o Somatostatin: Hæmmer adenylyl cyclase. o Hæmmes under sport på grund af noradrenalines effekt på α- adrenerge receptorer på de langerhanske øer. Regulering af insulinsekretion: 1. Næringsstoffer i blodet: Øget plasma glukose eller aminosyre niveau direkte stimulering af β- celler 2. Hormonal regulering: Gastrointestinale hormoner (GIP, GLP- 1) stimulerer β- celler 3. Neural regulering: Parasympatisk nervesystem stimulerer β- celler; sympatisk nervesystem hæmmer β- celler Fig.: Regulering af insulinsekretion 3
Regulering af glukose- induceret insulinsekretion: Se også fig. 50-4 s. 1072 i Boron, 1. udg Sekretionen standses: Ved åbning af en anden gruppe spændings- afhængige K + - kanaler K + - effluks repolarisering GLUKAGON: Glukagon er et peptid på 31- aminosyre (MW=3500), som syntetiseres af α- celler i de Langerhanske øer. Fedtvæv: Stimulerer optagelse af glukose og oplagring som triglycerider. Muskler: Stimulerer optagelse af glukose og oplagring som glykogen. Lever: o Stimulerer glykogenolysen o Stimulerer lipolysen " Kan føre til ketondannelse. o Stimulerer glukoneogenesen (fra aminosyrer) Glukagon receptor: Binder til G S- koblet receptor! aktiverer Adenylyl cyclase (AC)! camp! aktiverer PKA. Glukagons funktion:! PKA fosforylerer nøgleenzymer i glykolysen og i glukoneogenesen, hvorfor glukagon er en vigtig regulator i leverens glukoseproduktion ( glukagon! syntese af glukose i leveren).! Glukagon fremmer oxidationen af fedt i leveren, hvilket kan føre til dannelsen af ketonstoffer i leveren (ketogenese). SOMATOSTATIN: - - - Dannes i δ- cellerne i de Langerhanske øer, i D- cellerne i det gastrointestinale system, i hypothalamus og andre steder i CNS. Form: Findes både som et peptid med 14- og med 28- aminosyrer. 14- formen udgør den C- terminale portion af 28- formen. Funktion: Inhiberer generelt sekretionen af hormoner (bl.a. Insulin og GH). 4
Eksamensrelevante spørgsmål til den endokrine Pancreas: Vinter reeksamen 2010: En let fastende person på 70 kg med en plasmaglukose koncentration (i faste) på 5 mmol/l får foretaget en intravenøs glukosebelastning med 25 g glukose (MW 180 g/mol) injiceret som en bolusinjektion. 1. Giv et begrundet skøn over plasmaglukosekoncentrationen umiddelbart efter injektionen er slut. 2. Efter 30 min er personens plasmaglukosekoncentration 9,1 mmol/l. Angiv med begrundelse hvorvidt personens intravernøse glukose- tolerance er normal, idet det oplyses at glukose- eliminationskonstanten (k) normalt er over 1,2 % x min - 1. (Ved beregningerne bør den fastende plasmaglukosekoncentration trækkes fra således at der kun regnes på stigningerne) 3. Redegør for de mekanismer, der er årsagen til den faldende glukosekoncentration i plasma. 4. Normalt undersøges glukosetolerance vha. en 75 g oral glukosebelastning. Redegør for forskellen mellem glukoseeliminationen ved den intravenøse og den orale glukosebelastning. 5
Vinter reeksamen 2010: 5. Angiv 4 hormoner (ud over hormonerne fra de Langerhanske øer), der har indflydelse på plasma- glukosekoncentrationen. Beskriv kort for hvert hormon dets signaleringsmekanisme og dets hovedvirkninger på glukose- homeostasen. Sommer reeksamen 2010: 2. Redegør for reguleringen af plasmaglukosekoncentrationen under moderat til svært muskelarbejde. 6
Vinter reeksamen 2011: 4. Redegør for glukose- balancen (tilførsel til blodbanen minus elimination fra blodbanen) a) under let faste b) under muskelarbejde c) under indtagelse af kulhydrater og angiv typiske ændringer i plasma- glukosekoncentrationen under disse omstændigheder. Sommer reeksamen 2011: 1. Det opgives sædvanligvis i litteraturen at leverens glukoseproduktion er ca. 2 mg/kg/min. Beregn på basis heraf og i øvrigt rimelige antagelser (som skal anføres) koncentrationen af glukose i levervene- plasma hos en hvilende, let fastende person på 70 kg, hvis arterielle plasma- glukosekoncentration er 5 mmol/l. Det kan antages, at leveres gennemblødning udgør ¼ af hjertets minutvolumen. 2. Redegør for de faktorer, der regulerer leverens glukoseproduktion i faste 3. Personen udfører nu et muskelarbejde og fordobler herunder sin iltoptagelse fra 250 ml/min til 500 ml/min. R = RQ = 1. Idet det antages, at levergennemblødningen ikke ændres og idet den arterielle plasma- glukosekoncentration kun falder ubetydligt, skal koncentrationen af glukose i leverveneplasma under muskelarbejdet beregnet. (Der kan ses bort fra forbrænding af muskelglykogen. Relevante værdier vedrørende stofomsætning og iltoptagelse findes i Documenta). 7
Sommer reeksamen 2011: 4. Forklar mekanismen(erne) bag den næsten uændrede koncentration af glukose i det arterielle plasma såvel som de beregnede ændringer i plasma- glukosekoncentrationen i levervenerne under muskelarbejdet. Vinter reeksamen 2012: 2. Redegør for bestemmelse af glukosetolerance (og hermed også for diagnosen diabetes mellitus) hos mennesker. 3. Hos en ikke- anæmisk, voksen person med katetre måles under let faste og i hvile følgende plasma- glukosekoncentrationer: i) en arterie i underarmen 5 mmol/l ii) i levervene (v. hepatica) 5,8 mmol/l iii) i v. portae (via kateter i den oblitererede v. umbilicalis) 4,6 mmol/l Leveren modtager ca. ¼ af hjertets minutvolumen og heraf stammer ¼ fra a. hepatica communis. a) Beregn den splanchniske glukoseproduktion b) Beregn leverens glukoseproduktion c) Forklar forskellen mellem de to tal Sommer alm. eksamen 2012: 2. Redegør for glukose- homeostasen under muskelarbejde 8
Sommer alm. eksamen 2012: 3. Redegør for undersøgelsen af glukosetolerance og insulinfølsomhed hos mennesker ENDO: Endokrin Pancreas (Boron kap. 50) Sommer reeksamen 2012: 1. Redegør for de fysiologiske mekanismer bag udviklingen af diabetisk coma, som det ses ved type 1 diabetes. 2. Beskriv og forklar princippet i en metode til måling af insulinfølsomhed. 9