7. Telomere og telomerase

7. Telomere og telomerase Kræftcellers vej til et evigt liv? Dette kapitel fortæller, hvorfor normale celler kun kan dele sig et vist antal gange hvorfor kræftceller kan dele sig i en uendelighed hvordan fjernelse af telomerasen får kræftceller til at dø Når en normal celle får evnen til at dele sig uhæmmet, har den brudt en barriere, er det så ensbetydende med, at cellen kan dele sig i en uendelighed? Svaret er nej! Det viser sig nemlig, at enderne på cellens kromosomer også kaldet telomere bliver en lille smule kortere, hver gang en celle deler sig. På et tidspunkt efter mange celledelinger er enderne blevet så korte, at de når et kritisk punkt, som får cellen til at gå i stå eller dø. På den måde kan man se erosionen af kromosomernes ender (telomerene) som endnu en barriere, spirende kræftceller skal bryde for at kunne dele sig i en uendelighed. Kapitlet fortæller, hvordan spirende kræftceller bryder denne barriere. Det er også en historie om, hvordan denne nye viden måske kan bruges til at gøre det af med kræftcellerne. Men først vil vi sætte fokus på telomerene. Telomere kromosomernes endestykker Navnet telomer er afledt af græsk telo-meros, som betyder endestykke. Ligesom resten af kromosomet er telomerene opbygget af en lang række nukleinsyrer. Men i modsætning til gener, som er spredt ud over kromosomet og koder for proteiner, koder telomerene ikke for noget. Telomerene er derimod opbygget temmelig fantasiløst ved gentagelse af sekvensen TTAGGG. Denne sekvens gentages et par tusind gange, og sammen med proteiner, som klæber sig til nukleotiderne, udgør de en telomer (figur 7.1). Telomerene danner en slags prop i begge ender af kromosomet og sørger for, at kromosomenderne er stabile og ikke bliver nedbrudt. Men telomerene sørger også for, at de ellers klistrede kromosomender (uden telomere) ikke klæber sig sammen ende mod ende. På den måde sørger telomerene for, at kromosomerne forbliver selvstændige og ikke blander sig med hinanden (dvs. undgår genetisk kaos). DNA-polymerasen kan ikke kopiere helt til enden Selvom telomerene er til for at stabilisere kromosomenderne, forsvinder der en lille smule af dem, hver gang en celle deler sig. Det er ikke, fordi enden er ustabil, men fordi DNApolymerasen er ude af stand til at kopiere helt til enden af kromosomet. Telomere i de to nye celler er altså kortere end i den oprindelige celle. Det vil sige, at kromosomet bliver en lille smule kortere, hver gang en celle deler sig, og det går ud over telomerene. Denne erosion af kromosomets ender påvirker ikke cellen i det første lange stykke tid, og det eneste tegn på, at cellen har mange celledelinger på samvittigheden, er, at kromosomernes telomere er blevet kortere. På et tidspunkt er telomerene imidlertid blevet så korte, at de af stadigt ikke helt klare årsager opfattes som en DNA-skade. Det medfører, at nogle proteiner, bl.a. DNA ets vogter p53, sørger for, at cellen går i stå, og det vil sige stopper med at dele sig. Cellen "går på pension" Beslutningen om at stoppe er uigenkaldelig, og cellen vil Figur 7.1. Telomere kromosomernes endestykker sørger for, at kromosomet ikke bliver nedbrudt, og at kromosomernes ellers klistrede ender ikke klæber sig sammen med andre kromosomer. Billedet forestiller kromosomer i metafase (den eneste fase, hvor kromosomer er synlige), hvor hvert kromosom er blevet kopieret (består således af to søsterkromatider). I den efterfølgende fase rives de to søsterkromatider fra hinanden og ender i hver deres nye celle. Telomerene er farvet, så de fremstår rødligt, og resten af kromosomet er farvet blåt. Telomere og telomerase 65

Figur 7.2. En forklaring på, hvorfor kromosomer kommer til at mangle en lille smule telomer efter endt DNA-syntese også kaldet endereplikationsproblemet! Den øverste del af figuren forestiller enden af et kromosom med sine telomergentagelser umiddelbart før, det skal kopieres. Nedenunder ser man, hvordan DNApolymeraser er i færd med at kopiere helt til enden af kromosomet: Mens syntesen af "den ledende DNA-streng" er en kontinuerlig proces (uden afbrydelser), hvor DNA-polymerase δ kan kopiere helt til enden af kromosomet, er syntesen af "den manglende DNA-streng" en diskontinuerlig proces (med afbrydelser). For i og med, at DNA-polymeraser (og i dette tilfælde DNA-polymerase α) kun kan syntetisere DNA i en retning (fra 5 - enden til 3 -enden) og kræver en RNA-primer for hver gang, syntesen starter (for hver gang replikationsgaflen åbner, og en RNA-primer og DNApolymerasen kan komme til), vil "den manglende streng" ende op med et hul, når RNA-primeren fjernes efter endt syntese. Det gør, at kromosomet bliver en lille smule kortere for hver gang, en celle deler sig (se nederste højre hjørne af figuren). aldrig dele sig mere. Dette fænomen kaldes med et fint ord for senescence. Hvis man oversætter det til dansk, betyder det fremadskridende alderdom. Populært kan man sige, at cellen går på pension og trækker sig ud af det hektiske liv, som kræver, at cellen deler sig, når den får besked på det. Når vi er ved de populære forklaringer, kan man opfatte telomerene som et slags klippekort, der fortæller, hvor mange gange en celle kan dele sig i alt. Hver celledeling koster et klip. Når alle klippene på kortet er brugt, kan cellen ikke dele sig mere. Normale celler er dødelige... Omkring 1960 fandt man ud af, at normale celler, modsat kræftceller, har en begrænset levetid. Man opdagede forskellen ved at dyrke celler uden for kroppen. Det var forskeren Hayflick, som først så, at normale celler holdt op med at dele sig efter 60-80 celledelinger, når de blev dyrket uden for kroppen. Lige meget hvad han gjorde ved cellerne, ville de ikke dele sig mere. Samtidig opdagede han, at cellerne kom til at se anderledes ud og ikke fungerede ligeså effektivt som i cellernes unge dage. Det var først senere, man fandt ud af, at den begrænsede levetid var tæt forbundet med slitage på kromosomernes ender. Før Hayflicks opdagelse var det opfattelsen, at normale celler var udødelige, bl.a. fordi det var lykkedes for en anden forsker, Alexis Carrel, kirurg og Nobelprismodtager, at holde liv i en kultur af bindevævsceller fra en kylling i mere end 34 år. Men da forsøget ikke kunne gentages(!), blev Hayflicks opdagelse almindeligt accepteret. Hayflicks pionerarbejde har gjort, at man i dag også kalder senescence for Hayflick-grænsen.... men det er fuldmodne kræftceller ikke Før Hayflicks opdagelse troede man, at alle celler kunne dele sig i en uendelighed, men med Hayflick fandt man ud af, at det var et særkende for kræftceller. Celler ældes også inde i kroppen Efter Hayflicks opdagelse har man fundet ud af, at normale cellers begrænsede levetid ikke kun er et fænomen, man ser uden for kroppen. Normale celler har også en bestemt levetid i kroppen. 66 Bogen om kræft

Hvis man for eksempel tager normale bindevævsceller (man bruger bindevævsceller, fordi de er nemme at sætte i kultur og deler sig hyppigt) fra en nyfødt baby, vil de dele sig 80 til 90 gange, mens den samme type bindevævsceller fra en 70- årig mand kun vil dele sig 20 til 30 gange. I dag ved man, at den store forskel mellem babyen og den gamle mand skyldes, at den gamle mands celler har gennemlevet mange flere celledelinger end babyens dermed har de også færre klip tilbage på deres "telomer-klippekort". Figur 7.3. Telomerlængden bestemmer, hvor mange gange en celle kan dele sig. Sammenligner man telomerlængden i en baby med en 70-årig, vil babyens telomere være meget længere, og det vil sige, at babyen har mange flere celledelinger at gøre godt med end den 70-årige. Det kan også være en af forklaringerne på, at vi ældes. Mange af de celler, som deler sig mange gange i vores kroppe, fordi vi har brug for det, kan måske lige pludselig ikke dele sig mere, fordi de har nået Hayflick-grænsen. Det går ud over dele af kroppens funktioner, og det kan være livstruende (det er farligt at blive gammel!). Spirende kræftceller mærker telomerbarrieren Hvordan kan det være, at kræftceller kan dele sig i en uendelighed, når de burde være underlagt den samme barriere, som findes i normale celler? Kræftceller er jo oprindeligt normale celler, og de er i mange henseender underlagt mange af de betingelser, som også normale celler må respektere. Det viser sig faktisk, at den spirende kræftcelle men altså ikke den fuldmodne kræftcelle mærker telomerenes begrænsning af levetiden, dog på en lidt anden måde. Spirende kræftceller har en reservetank Den spirende kræftcelle er begrænset af telomerene, men stoppet indtræder senere end det stop, som normale celler udsættes for. Sagt på en anden måde, så får de spirende kræftceller lov til at dele sig mere end de normale celler, og det vil sige, at de gnaver mere af kromosomenderne. Det går godt, indtil kræftcellen atter møder et kritisk punkt, hvor den spirende kræftcelle dør. Det vender vi snart tilbage til, men først skal vi vide, hvorfor cellen fik lov til at passere Hayflick-grænsen, hvor normale celler plejer at bukke og takke af. Gamle kendinge fra cellens cyklus: p16 og p53 Der må altså være en særlig forskel på den spirende kræftcelle og en normal celle, siden den spirende kræftcelle kan udsætte sin pension, passere Hayflick-grænsen. Lad os repetere et par elementer fra kapitlet om cellens cyklus, kapitel 5. Cellens cyklus er inddelt i de forskellige faser, som en celle skal igennem, fra den får et tegn til at dele sig, og til den endelige celledeling sker. Det er specielt den første fase af cyklus (G 1 ), som er vigtig, for det er her, det bliver besluttet, om cellen skal dele sig eller lade være. Hvis beslutningen bliver et ja, går cellen i gang med at kopiere sine kromosomer, og derefter deler cellen sig. Men beslutningen kan også blive et nej, og den beslutning ligger i høj grad i hænderne på to proteiner, p16 (side 46) og arvemassens vogter p53 (side 47). p16 kan direkte stoppe cellen i sin deling, og p53 kan rekruttere et andet protein (p21 (side 47)), som stopper celledelingen, hvis cellen får en DNA-skade. p16 og p53 siger stop Det er også de to proteiner, p16 og p53, der er involveret i normale cellers senescens (Hayflick-grænsen). Jo mere telomer der forsvinder, desto mere p16 kommer der i cellen (man ved ikke hvorfor), og når telomeren når den kritiske længde ved Hayflick-grænsen, er p16-niveauet så højt, at det stopper delingsprocessen. Samtidig opfattes den korte telomer som en DNA-skade, der får p53 til at sætte en kæp i hjulet på cellens deling. Dette stop er tilsyneladende uigenkaldeligt, og det vil sige, at intet kan sætte gang i celledelingen igen. Spirende kræftceller uden p16 og p53 udsætter pensionen Men hvorfor bliver den spirende kræftcelle ikke gammel på det samme tidspunkt? Under udviklingen af kræft bliver cellecyklusuret altid ramt, og det medfører, at de spirende kræftceller deler sig ukontrolleret (men ikke uendeligt endnu). I langt størstedelen af kræftformerne er det lige netop p16 og p53, der er defekte, og det betyder, at den spirende kræftcelle ikke har p16 og/eller p53 til at stoppe cellen, når telomerene når den første kritiske længde. Derfor fortsætter cellen med at dele sig og fortsætter dermed erosionen af telomerene, som bliver stadig kortere og nærmer sig det punkt, hvor det bliver rigtigt kritisk. Krisen Nu er telomerene blevet så korte, at de ikke kan beskytte enderne på kromosomerne. Det er ikke sådan, at celledelin- Telomere og telomerase 67

Figur 7.4. Samtidig med at telomerene bliver kortere og kortere for hver celledeling, sker der en ophobning af p16-proteinet. På et tidspunkt er niveauet så højt, at p16-proteinet stopper cellens deling (ved Hayflickgrænsen). Samtidig opfattes den korte telomer som en DNA-skade, hvorefter DNA ets vogter, p53, sætter trumf på og gør vækststoppet uigenkaldeligt. Spirende kræftceller med defekt p16 og p53 kan ikke stoppe cellen ved Hayflick-grænsen og fortsætter sine delinger, indtil cellen når et nyt kritisk punkt, krisen. gerne har eroderet alle telomere væk og er på vej ind i selve kromosomet, hvor gener kunne være de næste ofre for den fortsatte erosion. Nej, det er simpelthen, fordi telomerene nu er ude af stand til at forhindre kromosomernes klistrede ender i at klæbe sig til hinanden. Det medfører, at kromosomer, som før var selvstændige og fritliggende, nu lige pludselig findes bundet til andre kromosomer (ende mod ende). Det skaber selvfølgelig et kaos i cellen, og det ender med, at cellen dør. Punktet, hvor døden indtræder, går under navnet "krisen" eller "den genetiske katastrofe". Krisen de spirende kræftcellers endeligt? Måske eller næsten! Før krisen indtræder, skal man tænke på, at de spirende kræftceller har været igennem mange celledelinger. Samtidig har de på den lange vej vinket farvel til de fleste af deres kolleger (andre spirende kræftceller), som er faldet for andre barrierer (f.eks. er de bremset af en tumorsuppressor eller har begået selvmord) umiddelbart før krisen (figur 7.5). Nu står de der så, de spirende kræftceller, som har overlevet den første del af kræftudviklingen, foran den næste store forhindring, krisen. Der kan ske to ting. Enten er det et farvel til alle de spirende kræftceller, fordi de alle sammen oplever en genetisk katastrofe og dør. Det betyder et farvel til kræftsygdommen. Eller også får én af de spirende kræftceller tilfældigt en ny mutation, som gør den i stand til at leve med den stigende uorden blandt kromosomerne. Derfor vil denne celle ikke opleve en genetisk katastrofe, og den overlever. Figur 7.5. På et tidspunkt er de spirende kræftcellers telomere så korte, at de ikke kan forhindre kromosomernes klistrede ender i at klæbe sig til hinanden (krisen), og cellen begår selvmord. 68 Bogen om kræft

Hvordan kan det lade sig gøre? Det første indirekte svar fik man tilfældigt, da man studerede en lille encellet organisme ved navn Tetrahymena. Evigt liv i Tetrahymena Tetrahymenas kromosomer ligner på mange måder dem, man finder hos mennesker. Kromosomerne består af lineært DNA, og enderne på kromosomerne bliver også beskyttet med telomere. Tetrahymenas overlevelse består i, at den deler sig, men den står umiddelbart med det samme problem, som også findes i menneskers normale celler: Hver gang Tetrahymena deler sig, vil den også miste en lille smule af sine telomere på grund af endereplikationsproblemet (figur 7.2). Men modsat menneskets normale celler er Tetrahymena altså i stand til atter at sætte nye telomerenheder på telomerene, så længden af telomerene i de to nye celler, som er resultatet af celledelingen, får præcis den samme længde som den delende celle. På den måde vil Tetrahymena aldrig opleve erosionen af telomerene som en barriere mod at dele sig. For hver gang den kaster sig ud i en celledeling og bruger et telomer-klip fra klippekortet, vil den umiddelbart efter celledelingen få telomer-klippet tilbage. Telomerase kilden til det evige liv Men hvad er det, som sætter nye telomerenheder tilbage på telomerene? Svaret på dette spørgsmål lod vente længe på sig, indtil den amerikanske forsker Carol W. Greider (i 1984) isolerede et enzym, som havde den egenskab, man søgte. Enzymet kan sætte telomerenheder tilbage på telomerene, så telomerene får den samme længde, som før de kastede sig ud i celledelingen. Enzymet kaldte hun for telomerase (figur 7.6). Enzymet er vigtigt for Tetrahymenas overlevelse. For uden telomerasen ville Tetrahymena mærke erosionen af telomerene og dø, når telomerene nåede den kritiske længde. Telomerase findes også i mennesker Men står vi mennesker ikke umiddelbart med det samme problem som en Tetrahymena uden telomerase? Her må vi erkende, at vi har holdt en oplysning tilbage for at gøre historien så enkel som mulig. Figur 7.6. Telomerase kan syntetisere nye telomergentagelser uden brug af skabelon. Det vil sige, at telomerasen kan forlænge 3 -enden af et kromosom med indtil flere telomergentagelser uden at have en DNA-sekvens at støtte sig til. Det skyldes, at telomerasen indeholder sin egen telomer-skabelon, som er lavet af RNA (telomerase RNA), og denne skabelon bliver omsat til DNA med telomerasens revers transkriptase-funktion. Efter påsætningen af nye telomergentagelser binder en RNA-primer sig til den nye sekvens, og DNA-polymerase δ lukker hullet og genskaber kromosomets oprindelige længde. Det vil sige, at kromosomet med telomerasens tilstedeværelse ikke bliver slidt. Telomere og telomerase 69

Samtidig med, at Carol W. Greider fandt telomerase i Tetrahymena, havde man observeret, at telomerene i menneskets kønsceller (mandens sædceller og kvindens ægceller) var meget længere end i de normale celler (som også kaldes for kropsceller eller somatiske celler). Man havde undret sig over denne længde. Men med opdagelsen af telomerase hos Tetrahymena gik det stærkt. Inden længe fandt man også et tilsvarende enzym i kønscellerne hos mennesker. Det betyder (heldigvis), at hver gang en sædcelle deler sig og mister et klip telomer, får den klippet tilbage og har igen et fuldt klippekort. Det vil sige, at når en ægcelle og en sædcelle går sammen danner en zygote vil det kommende individ være udstyret med et fuldt klippekort (lange telomere). Langt hen i fostertilstanden vil telomerase være aktiv. Men når barnet bliver født, vil enzymet kun være til stede i kønscellerne, mens dannelsen af enzymet vil stoppe i (næsten) alle kropscellerne. Herfra starter nedtællingen til Hayflick-grænsen i kropscellerne måske en af forklaringerne på, at vi ældes. De få kropsceller, som stadig har telomerase efter fødslen, er såkaldte stamceller. Stamceller findes især i væv, som fornyer sig meget som for eksempel i hud og blod. Stamcellerne deler sig meget og sørger på den måde for, at vævet får tilført nye celler. Mængden af telomerase er ikke ligeså stor som i kønsceller, og det gør, at stamcellerne ikke kan undgå, at telomerene bliver slidt, men det foregår langsommere end i normale kropsceller. På den måde får stamcellerne et længere "liv" (kan dele sig flere gange) end normale celler. Kræftceller har også telomerase Man kan sige, at æg- og sædcellerne i princippet får evigt liv med den store mængde telomerase. Det viser sig, at kræftceller bruger samme måde til at sikre sig et evigt liv. For kræftceller har også meget telomerase. Mens kønscellerne har haft telomerase hele tiden, dukker telomerase først op sent i en kræftcelles udvikling. Det kan man blandt andet se på telomerenes længde (figur 7.7). Kræftcellers telomere bevarer kort længde I kønsceller er telomerene meget lange, fordi telomerasen er til stede hele tiden. I kræftceller er telomerene derimod meget korte også meget kortere end i de "fætter-kusine-celler", som ligger ved siden af kræftcellerne. Med "fætter-kusineceller" mener vi naboceller til kræftcellerne, som ligger i det samme væv, men ikke er kræftceller. Det viser, at kræftcellerne har gennemført mange flere celledelinger end nabocellerne. I stedet for at bruge de få sidste telomer-klip og ryge ind i krisen er den korte telomer pludselig blevet stabil: Den bliver ikke kortere, selvom kræftcellerne deler sig hele tiden. Det vil sige, at hver gang en kræftcelle deler sig og bruger et telomer-klip, får den telomer-klippet tilbage og undgår på den måde at klippe sig ind i krisen. Telomerasen genopstår Det sker, fordi telomerasen er genopstået. Fra at være undertrykt lige siden fostertilstanden er genet, som koder for telomerase, pludselig blevet aktivt. Det medfører, at der bliver dannet telomerase. En spirende kræftcelle reddet på målstregen Hvordan kan det ske? Her skal vi tilbage til de spirende kræftceller, som deler sig hele tiden, men stadig er dødelige, fordi de ikke kan stoppe den stadige erosion af telomerene. Derfor er mødet med krisen uundgåeligt, og det vil gøre det af med dem alle sammen. Næsten. For en af de spirende kræftceller har, umiddelbart før krisen indtræder, fået en mutation, som gør, at den spirende kræftcelle undgår den genetiske katastrofe. Man kender ikke det gen, der muteres, men udfaldet er altid det Figur 7.7. I kønsceller er telomerene meget lange, fordi telomerasen altid er til stede. I kræftcellerne er telomerene meget korte, og kortere end de normale naboceller, fordi kræftcellerne har gennemført mange flere celledelinger. Men den korte ende bliver bevaret, fordi telomerasen genopstår i kræftcellerne. 70 Bogen om kræft

Figur 7.8. En mutation i en af de spirende kræftceller får telomerasen til at genopstå, og på den måde får kræftcellen et evigt liv (kan dele sig i en uendelighed). Et ukendt gen koder for et protein (en repressor), som undertrykker dannelsen af telomerase (spirende kræftcelle før mutation). Men mutationen gør, at repressoren ikke bliver dannet, og cellen kan ikke undertrykke dannelsen af telomerase (kræftcelle efter mutation). samme: Undertrykkelsen af telomerase-genet ophæves, og det fører til, at der atter produceres telomerase (figur 7.8). Med telomerase bliver kræftcellen reddet på målstregen: Ved at stabilisere længden på de korte telomere undgår kræftcellen at bruge de sidste telomer-klip, som ellers ville kaste den ud i krisen. Fra nu af er erosionen af telomerene ikke en begrænsning, og kræftcellerne kan dele sig i en uendelighed (figur 7.9). Kræftceller overlever med blandede kromosomer Nu er situationen kritisk. Ikke nok med at kræftcellerne kan dele sig i en uendelighed, de er også blevet reddet på et tidspunkt, hvor nogle få kromosomer er begyndt at klistre sig til hinanden (på grund af korte telomere). Med telomerases genkomst bliver både normale kromosomer og unormale kromosompar pludselig stabiliseret. Det vil sige, at en celle, hvor en del kromosomer ligger i uorden, overlever og er atter i stand til at dele sig. Denne uorden er et særkende for kræftceller. Hæm telomerasen, og kræftcellerne dør Telomerases genkomst og den deraf følgende stabilisering af Figur 7.9. Med genopstandelsen af telomerasen overlever en spirende kræftcelle krisen og kan herfra dele sig i en uendelighed. Telomere og telomerase 71

kræftcellernes kromosomer er altså et uundgåeligt trin i kræftudviklingen. Derfor har det også længe været en nærliggende tanke, at hvis man kunne hæmme telomerase (og på den måde genetablere erosionen af telomerene), ville cellerne atter opleve en genetisk katastrofe, som kunne gøre det endeligt af med kræftcellerne. Tanken blev måske gjort til virkelighed for ganske nylig. Her lykkedes det forskere at indsætte defekt telomerase i kræftceller. Det vil sige telomerase, som ikke er i stand til at sætte telomerenheder på kromosomenderne. Den defekte telomerase var samtidig i stand til at udkonkurrere den fungerende telomerase, som kræftcellerne havde i forvejen. Til forskernes store glæde forsvandt telomerene, hver gang cellerne delte sig, og det endte med, at kræftcellerne døde. Endnu mere glædeligt så de, at kræftsvulster med den nytilførte, defekte (inaktive) udgave af telomerase ikke kunne danne kræftsvulster i mus. Det har dog i disse konkrete forsøg vist sig vanskeligt at sætte den defekte telomerase ind i samtlige kræftceller. En målrettet behandling På samme tid dukkede der andre opsigtsvækkende resultater op, som anvendte en lidt anden strategi for at hæmme telomerasen men med samme resultat. Når telomeren atter mistede længde og nåede det kritiske punkt, døde kræftcellerne. Hvis man kan udvikle en specifik telomerase-hæmmer, der let kan fordeles i hele kroppen (= kan føres ind i alle kræftceller), kan det danne basis for en banebrydende behandlingsform, som i højere grad end de nuværende behandlingsformer vil være direkte rettet mod kræftcellerne. For det er kun de celler, som har telomerase, der vil blive påvirket af behandlingen det er foruden kræftcellerne kun kønsceller og nogle få normale kropsceller (stamceller). En lang succeshistorie? Er historien om telomerene og telomerasen så en lang succeshistorie, der vil ende med en ny behandling, som både er målrettet og vil kunne bruges mod et bredt panel af kræftsygdomme? Består den kilde, som giver kræftceller evigt liv, virkelig kun af et enzym, telomerasen? Hvis man fjerner telomerasen kilden til det evige liv vil kræftcellen så blive mere jordisk og ende med at dø? Mus prøver at fortælle en anden historie Nye forskningsresultater sår tvivl om, at det er så enkelt. Mus har åbnet vore øjne for, at forbindelsen mellem telomerase og kræft måske ikke er så ligetil, som først antaget. Øjeåbneren er en genmanipuleret mus, som ikke har telomerase-genet og derfor ikke kan producere telomerase-proteinet (en telomerase-knockout-mus). Forskerne forventede, at musen uden telomerase ville have et kortere liv og samtidig have sværere ved at få kræft. Til deres overraskelse så de, at musene var fuldstændig normale og på ingen måde adskilte sig fra mus med telomerase. Mus er ikke mennesker Forsøgene i mus har dog ikke fjernet håbet hos de kræftforskere, som tror på telomerase-forbindelsen. Det er nemlig langt fra altid, man kan overføre forsøg fra mus direkte til mennesker. Netop i denne forbindelse er der en meget synlig forskel, som kan forklare resultaterne: Det viser sig, at musenes telomere er 3-4 gange længere end menneskers te- Figur 7.10. Et muligt bud på fremtidens kræftbehandling? Det er lykkedes forskere at indsætte en defekt telomerase i kræftceller ved hjælp af retrovirus. Den defekte telomerase udkonkurrerer kræftcellernes aktive telomerase, og det genskaber sliddet på kræftcellernes korte telomere, og efter flere celledelinger oplever kræftcellerne krisen og dør. Sådan behandlede kræftceller kan, i modsætning til ubehandlede kræftceller, ikke danne kræftsvulster i mus. 72 Bogen om kræft

lomere. Det lyder måske ikke umiddelbart af så meget, men hvis man gør den ekstra længde op i celledelinger, har musen faktisk mere end 100 ekstra celledelinger (i forhold til mennesket) at gøre godt med, før telomerlængden bliver kritisk, og cellen siger stop. 100 celledelinger er meget. Hvis en musecelle udnyttede sin kapacitet og delte sig 100 gange (= 2 100 ), ville man teoretisk have celler nok til at skabe hele jordens befolkning adskillige gange. Det vil sige, at musen i princippet bruger en uendelig lille del af sit celledelingspotentiale til at udvikle en dødelig kræftsvulst (en kræftsvulst på 2 cm 3 er dødelig i mus!). Derfor er det ikke utænkeligt, at musens lange telomere kan begrænse kræftcellers delinger. De er ikke en barriere mod kræftudviklingen i mus. Men det betyder ikke, at det samme gør sig gældende i mennesker. For her kan de korte telomere begrænse spirende kræftcellers delinger. Forsøgene i mus uden telomerase har derfor ikke slukket kræftforskernes håb om, at en af fremtidens kræftbehandlinger kan være at hæmme telomerasen. Behandlingen vil ikke virke med det samme Hvis det lykkes at anvende telomerase-hæmmere i behandlingen af kræft, skal man være opmærksom på, at behandlingen ikke vil virke lige med det samme. Der kan gå ret lang tid, for det er først efter flere celledelinger, telomerene er blevet slidt så korte, at kræftcellen ikke kan dele sig mere, men dør. Denne forsinkelse mellem behandlingens begyndelse og virkning kan vise sig at være fatal. En patient med fremskreden kræft kan dø, hvis kræftsvulsten fortsætter med at vokse. Derfor vil man sikkert ikke kun bruge telomerase-behandlingen alene, men må kombinere den med en etableret behandling, f.eks. kemoterapi, som virker med det samme, og derfor hurtigere vil kunne gøre kræftsvulsten mindre. Man kan så håbe på, at telomerase-behandlingen på længere sigt kan gøre det af med de kræftceller, som ikke bliver påvirket af kemoterapien. Men det kan også vise sig at være vigtigt den anden vej rundt: Kemoterapien kan måske gøre det af med nogle af de kræftceller, som telomerase-behandlingen aldrig ville få bugt med. Med telomerase-behandlingen som del af en kombinationsbehandling vil der være tale om et tiltrængt supplement til den behandling, vi kender i dag. Høje forventninger Hele historien kan ikke sammenfattes bedre end med en udtalelse fra en af verdens førende kræftforskere, Robert A. Weinberg: "Selv om vores forventninger til telomerasen skal være høje, skal de også være realistiske". Og det har vi prøvet at gøre dem. Telomere og telomerase 73