Er gravides referenceintervaller anderledes?

Graviditet Er gravides referenceintervaller anderledes? Af Anna Klajnbard og Nina Palmgren Colov Biografi Anna Klajnbard er speciallæge i gynækologi og obstetrik i 2005. Hun var ansat som obstetrisk afdelingslæge ved Gynækologiskobstetrisk Afdeling på Gentofte Hospital. Nina Palmgren Colov er speciallæge i gynækologi og obstetrik i 1994. Hun var ansat som obstetrisk overlæge ved Gynækologisk-obstetrisk Afdeling på Gentofte Hospital. Anna Klajnbards adresse Gynækologisk Obstetrisk Afdeling, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. klajnbard@dadlnet.dk 756 Når vi tager blodprøver på gravide, er det ofte med tanke på, hvordan man nu skal tolke svarene. Er raske gravides referenceintervaller for laboratorieprøver anderledes end ikkegravides? Denne lille artikel giver et glimrende overblik over, hvor man især skal være opmærksom på forskelle. Der præsenteres bl.a. gestationsaldersspecifikke referenceintervaller. Graviditet stiller store krav til moderens organisme. Det er vigtigt at have kendskab til de normale ændringer i moderens fysiologi, når man skal bedømme, om der foreligger en patologisk tilstand i graviditeten. De fleste laboratorieinformationssystemer (WEB-ICE, LABKA) baserer referenceintervaller på data fra mænd og ikkegravide. Gravides blodprøver bliver dermed vurderet i forhold til disse fastsatte referencer, uden at der bliver taget hensyn til de fysiologiske ændringer, der opstår i løbet af graviditeten. Få undersøgelser har beskæftiget sig med eventuelle ændringer i laboratorieprøver i løbet af en normal graviditet, og endnu færre har undersøgt, hvilke ændringer i laboratorieprøver der kan opstå i løbet af en normal vaginal fødsel og barselsperiode, og de få resultater, der foreligger, er modstridende. I en obstetrisk hverdag bliver vi dagligt præsenteret for gravide med graviditetsrelaterede komplikationer (præeklampsi, intrauterin infektion, leverbetinget graviditetskløe, ovariecyster), men også interkurrente sygdomme såsom appendicitis. Det er derfor utroligt vigtigt at have gestationsaldersspecifikke referenceintervaller for at kunne opdage tidlige ændringer i laboratorieprøver og dermed iværksætte

Tabel 1 / Referenceintervaller for gravide og fødende. Data bragt med tilladelse fra Clin Chem Lab Med og Thromb Haemost. Referenceintervaller for gravide og fødende Uge 13-20 Uge 21-28 Uge 29-34 Uge 35-42 Partus Dag 1 p.p. Dag 2 p.p. ALAT U/L 8-37 9-32 8-36 3-38 3-46 6-42 8-58 Albumin g/l 32-43 31-41 30-40 30-40 29-41 26-38 27-39 Antitrombin IU/mL 0.74-1.15 0.73-1.14 0.76-1.12 0.70-1.16 0.70-1.08 0.64-1.09 0.66-1.19 APTT sek 28-40 28-39 27-38 27-37 26-38 28-38 28-39 ASAT U/L 17-40 16-34 16-40 16-41 18-52 22-77 23-73 Basisk phosphatase U/L 40-92 44-119 56-159 88-269 109-368 96-280 89-257 Bilirubin μmol/l 2-15 2-12 2-12 2-13 2-12 2-15 2-13 Carbamid mmol/l 1.9-4.8 1.8-4.2 1.7-4.3 1.8-4.9 1.9-5.1 1.4-4.7 1.7-4.8 CRP mg/l 1-25 1-32 1-24 1-22 1-45 4-103 5-92 Creatinin μmol/l 45-73 42-72 42-74 44-84 44-89 46-92 46-86 D-dimer mg/l 0.2-1.4 0.3-1.7 0.3-3.0 0.4-3.1 0.7-7.6 0.8-12.8 0.5-10.9 Erytrocytter 10¹²/L 3.6-4.8 3.5-4.6 3.4-4.6 3.6-4.8 3.6-4.9 3.3-4.8 3.1-4.8 Erytrocyt vol. frakt. 1 0.32-0.41 0.31-0.40 0.30-0.40 0.31-0.42 0.30-0.45 0.29-0.41 0.28-0.42 Fibrinogen μmol/l 8.5-15.6 8.8-16.8 9.5-16.7 10.3-19.1 10.3-19.0 10.1-19.4 11.5-19.7 Hæmoglobin mmol/l 7.0-9.1 6.9-8.9 6.8-9.0 6.8-9.1 6.7-9.7 6.0-9.1 5.9-9.2 Jern μmol/l 7-33 7-33 5-39 7-38 5-30 4-27 4-21 Jernmætning % 9-47 8-43 5-41 6-36 5-32 5-32 5-23 Kalium mmol/l 3.2-4.2 3.2-4.2 3.2-4.1 3.2-4.2 3.1-4.5 3.1-4.3 3.2-4.3 LDH U/L 114-180 114-180 114-192 120-210 126-269 156-323 150-311 Leukocytter 10 9 /L 5.9-13.8 6.5-14.8 6.2-14.9 6.3-14.9 8.2-25.8 7.5-21.4 7.2-18.6 MCH fmol 1.7-2.1 1.8-2.1 1.7-2.1 1.7-2.1 1.7-2.1 1.7-2.2 1.7-2.1 MCHC mmol/l 21-23 21-23 21-23 21-23 21-23 21-23 21-23 MCV fl 80-95 83-96 80-96 80-96 77-95 78-96 80-97 Natrium mmol/l 135-142 135-142 135-142 135-141 132-141 134-141 133-143 Transferrin μmol/l 27-51 31-58 36-61 38-68 38-70 33-64 34-61 Trombocytter 10 9 /L 173-406 169-401 153-406 151-392 147-383 137-360 138-387 T3, total nmol/l 1.5-3.1 1.6-3.1 1.5-3.3 1.5-3.3 1.6-3.6 1.4-3.2 1.5-3.5 T4, frit pmol/l 11.9-18.7 11.1-17.2 9.4-17.8 9.7-16.1 10.5-16.5 9.0-15.9 9.2-16.3 TSH miu/l 0.3-4.1 0.5-4.3 0.4-3.7 0.6-4.0 0.9-6.3 0.7-5.2 1.0-6.2 Urat mmol/l 0.11-0.27 0.12-0.30 0.12-0.33 0.15-0.39 0.17-0.44 0.19-0.45 0.19-0.46 Ovenstående data (2.5-97.5 percentiler) er baseret på undersøgelse af 391 raske gravide med ukompliceret graviditet, fødsel og tidlig barselsperiode i perioden 2006-2008 på Gynækologisk-obstetrisk afdeling i samarbejde med Klinisk Biokemisk afdeling, Gentofte Hospital. Koagulationsparametrene er analyseret med reagenser fra Diagnostica Stago, France. Der henvises til følgende artikler: Klajnbard A, Szecsi PB, Colov NP, Andersen MR, Jørgensen M, Bjørngaard B, Barfoed A, Haahr K, Stender S. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med. 2010;48(2):237-48. Szecsi PB, Jørgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP, Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost. 2010;103(4):718-27. hurtig behandling og eventuelt afslutte svangerskabet, men også for at undgå unødvendig indgriben. OBS-studiet 801 gravide deltog Gynækologisk-obstetrisk Afdeling har i samarbejde med Kliniskbiokemisk Afdeling, Gentofte Hospital, etableret gestationsaldersspecifikke referenceintervaller med 2,5-97,5- percentiller. Udregningerne er foretaget i overensstemmelse med rekommandationer fra The International Federation of Clinical Chemistry (1). I perioden juni 2006-oktober 2007 blev raske gravide, der skulle føde på Gentofte Hospital, forespurgt om de ville deltage i OBS-studiet, såfremt de var af kaukasisk herkomst, raske og med en singletongraviditet. Der var 391 gravide, der havde en fuldstændig ukompliceret graviditet, vaginal fødsel og tidlig barselsperiode. Det er disse kvinder, som de gestationsaldersspecifikke referenceintervaller er baseret på (2, 3). 757

Graviditet Referenceintervaller for gravide og fødende Uge 13-20 Uge 21-28 Uge 29-34 Uge 35-42 Partus Dag 1 p.p. Dag 2 p.p. Tumormarkør CA125 U/mL 3-26 4-25 5-25 5-36 5-264 10-137 7-70 Øvrige koagulationsprøver Protein C IU/mL 0.80-1.45 0.84-1.58 0.79-1.53 0.71-1.50 0.73-1.91 0.82-1.72 0.88-1.69 Protein S akt * IU/mL 0.34-0. 93 0.35-0.81 0.25-0.85 0.25-0.86 0.14-0.59 0.22-0.54 0.30-0.81 Protein S frit IU/mL 0.37-0.79 0.37-0.71 0.31-0.64 0.31-0.67 0.32-0.72 0.31-0.73 0.37-0.86 Protein S total * IU/mL 0.55-1.00 0.47-1.02 0.33-0.98 0.43-1.06 0.44-1.04 0.43-1.00 0.55-0.98 Protrombintid (Owren)* INR 0.81-1.08 0.60-1.02 0.79-1.03 0.78-0.99 0.55-0.99 0.58-0.99 0.57-1.03 Faktor II * IU/mL 0.80-1.18 0.82-1.28 0.88-1.21 0.79-1.29 0.70-1.15 0.65-1.25 0.70-1.24 Faktor V * IU/mL 0.57-1.22 0.57-1.28 0.48-1.29 0.53-1.27 0.09-1.35 0.53-1.35 0.57-1.58 Faktor VII * IU/mL 0.55-1.84 0.43-2.24 0.99-2.11 0.87-2.51 0.96-3.30 0.92-2.46 0.91-2.29 Faktor VIII * IU/mL 0.82-2.91 0.96-3.72 0.89-3.49 1.30-4.30 1.31-4.67 1.25-5.21 1.15-6.00 Faktor IX * IU/mL 0.84-1.69 0.81-1.87 0.88-1.80 0.92-2.15 1.02-2.06 0.98-2.14 1.06-2.14 Faktor X * IU/mL 0.75-1.25 0.82-1.35 0.82-1.43 0.76-1.41 0.74-2.02 0.72-1.48 0.82-1.41 Faktor XI * IU/mL 0.52-1.80 0.58-1.66 0.50-1.73 0.60-1.40 0.54-1.97 0.43-1.76 0.62-1.71 Faktor XII* IU/mL 0.81-1.87 0.66-2.22 0.92-2.18 0.88-1.97 0.86-2.10 0.77-2.17 0.97-2.20 Lipider (ikke-fastende) Cholesterol mmol/l 3.7-6.9 4.1-7.8 4.5-8.1 4.4-8.8 4.5-9.5 3.7-8.2 4.2-8.3 HDL mmol/l 1.4-2.9 1.4-3.0 1.4-3.0 1.2-2.9 1.2-3.2 1.1-3.0 1.0-2.9 LDL mmol/l 1.2-4.0 1.3-4.7 1.4-4.8 1.6-5.6 1.6-5.9 1.2-5.0 1.4-5.0 VLDL mmol/l 0.3-1.1 0.4-1.4 0.4-1.6 0.6-2.0 0.6-2.0 0.5-1.8 0.5-1.9 Triglycerider mmol/l 0.76-2.49 0.87-3.15 0.98-3.59 1.33-4.72 1.25-4.94 1.22-4.06 1.19-4.57 Ovenstående data (2.5-97.5 percentiler) er baseret på undersøgelse af 391 raske gravide (parametre markeret med * er baseret på 83 raske gravide) med ukompliceret graviditet, fødsel og tidlig barselsperiode i perioden 2006-2008 på Gynækologisk-obstetrisk afdeling i samarbejde med Klinisk Biokemisk afdeling, Gentofte Hospital. Koagulationsparametrene er analyseret med reagenser fra Diagnostica Stago, France. Der henvises til følgende artikler: Klajnbard A, Szecsi PB, Colov NP, Andersen MR, Jørgensen M, Bjørngaard B, Barfoed A, Haahr K, Stender S. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med. 2010;48(2):237-48. Szecsi PB, Jørgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP & Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost. 2010;103(4):718-27. Juni 2010 Månedsskrift for almen praksis september 2011 758 Præeklampsi Præeklampsi (»svangerskabsforgiftning«) er en af de hyppigste graviditetskomplikationer (5-8%) (4). Præeklampsi er en multiorgansygdom karakteriseret ved kliniske fund såsom forhøjet blodtryk, perifere ødemer samt proteinuri opstået efter 20. gestationsuge (5). Symptomerne kan vise sig ved, at den gravide får hovedpine, synsforstyrrelser, nedsat urinproduktion eller smerter i epigastriet. De to sidstnævnte symptomer er som følge af nyre- og leverpåvirkning. Ved yderligere forværring kan der opstå forstyrrelser i koagulationssystemet med risiko for dissemineret intravaskulær koagulation. Trombocytter indgår som en vigtig parameter i vurdering af sværhedsgraden af præeklampsi. Ved eventuel forværring med udvikling af HELLP-syndrom ser man bl.a. faldende trombocytter (6). OBS-studiets resultater viser, at hæmoglobin, ASAT, ALAT, LDH og trombocytter er stabile i graviditeten og inden for referenceintervallet for ikkegravide, jf. Tabel 1. Basisk fosfatase stiger derimod med stigende

Tabel 2 / Følgende hyppigt anvendte laboratorieprøver har andre referenceintervaller i graviditeten. Parameter Albumin Basisk fosphatase Bilirubin Karbamid Kreatin CRP Erytrocytter Erytrocytvolumenfraktion Fibrin-D-dimer Fibrinogen Jernmætning Kalium LDH Leukocytter Natrium Kommentar men rimelig stabil i løbet af graviditeten Stiger med stigende gestationsalder Højere referenceinterval ift. ikkegravide men stabil i løbet af graviditeten Stiger med stigende gestationsalder. Mere en 25% af raske gravide har i 13.-20. gestationsuge fibrin-d-dimer på > 0,5 mg/l! Højere referenceinterval ift. ikkegravide stiger lidt i løbet af graviditeten Falder med stigende gestationsalder Stabil i 13.-34. gestationsuge, ge, stiger herefter for at nå øvre percentil for ikkegravide Højere referenceinterval ift. ikkegravide men stabil i løbet af graviditeten! T3, total Lidt højere referenceinterval ift. ikkegravide T4, frit Transferrin Urat Stiger med stigende gestationsalder Stiger med stigende gestationsalder gestationsalder, men ikke så højt som tidligere antaget. Referenceintervallet for basisk fosfatase er i uge 35-42 på 88-269 U/l (Tabel 1 og Tabel 2). Referenceintervallet for karbamid og kreatinin er lavere for gravide i forhold til ikkegravide, hvilket er vigtigt at have med i erindring, hvorimod urat stiger med stigende gestationsalder (Tabel 1 og Tabel 2). Fibrin-D-dimer-koncentrationen stiger med stigende gestationsalder, og mere end 25% af raske gravide har i 13.-20. gestationsuge en fibrin-ddimer-koncentration > 0,5 mg/l, hvilket er øvre fastsatte grænse for ikkegravide (Tabel 1 og Tabel 2). Infektion og graviditet Intrauterin infektion er en risikofaktor for mor og barn. Traditionel overvågning for intrauterin infektion er: undersøgelse af maternal temperatur, ømhed af uterus, føtal hjerteaktivitet, leukocytbestemmelse og C-reaktivt protein (CRP)-måling. Temperaturmåling og føtal takykardi er uspecifikke tegn på infektion, og ømhed af uterus er et sent tegn på infektion (7). OBS-studiets resultater viser, at der er et andet (højere) referenceinterval for både leukocytter og CRP i løbet af graviditeten. Både leukocytter og CRP er i øvrigt stabile i løbet af graviditeten og kan anvendes ved vurdering af eventuel infektion (Tabel 1 og Tabel 2). 759

Månedsskrift for almen praksis september 2011 Graviditet 760 Thyroidea og graviditet Udviklingen af fosterets hjerne er afhængig af et normalt stofskifte hos moderen. Tidligt i graviditeten bliver stofskiftet påvirket som følge af den høje serum-hcg-koncentration medførende kortvarigt fald i TSH og stigende koncentration af frit T4 med risiko for udvikling af gestationel tyrotoksikose (8). Asiatiske kvinder har lavere TSH-niveau end kvinder af kaukasisk herkomst og er dermed prædisponeret til udvikling af gestationel tyrotoksikose (9). Efterfølgende er der risiko for udvikling af for lavt stofskifte i svangerskabet som følge af stigning i TSH-niveauet og fald i koncentrationerne af frit T4 og frit T3. OBS-studiets resultater viser, at TSH-niveauet hos raske gravide med en ukompliceret graviditet er rimeligt stabilt fra 13. til 42. gestationsuge, og at der for koncentrationen af frit T4 er et lavere referenceinterval i forhold til ikkegravide (Tabel 1 og Tabel 2). Ovariecyster, CA125 og graviditet Obstetrisk ultralydskanning er blevet klinisk rutine, hvormed flere ovariecyster bliver opdaget (2,3-4,1%) (10, 11), og specielt med stigende anvendelse af IVF kan incidensen af ovariecyster fundet ved 1. trimester-ultralydskanning stige. De fleste ovariecyster er asymptomatiske og forsvinder spontant i løbet af graviditeten, men persisterende ovariecyster udgør et diagnostisk dilemma pga. malignitetsrisiko (10, 11). Ovariecancer opstår sjældent i graviditeten (1-6%) (10,12). Kvinder, som udvikler en ovariecyste, vil foruden en ultralydskanning typisk blive fulgt med måling af cancerantigen 125 (CA125), som er en tumormarkør, der er associeret med ovariecancer. Serum-CA125-koncentration over 35 U/ml er observeret hos mere end 80% af kvinder med epitelial ovariecancer (13). Man har hidtil antaget, at CA125-koncentrationen ikke kunne anvendes i graviditeten, fordi man har troet, at den var forhøjet. Men OBS-studiets resultater viser, at CA125-koncentrationen er stabil i 13.-34. gestationsuge med et referenceinterval på 3-26 U/ml, og i 35.-42. gestationsuge sker der en lille stigning, hvor øvre percentil når 36 U/ml (Tabel 1). Vi mener derfor, at man kan anvende CA125-måling i graviditeten som supplement til ultralydskanning. Implementering af gestationsaldersspecifikke referenceintervaller På Gentofte Hospital var vi ved at implementere OBS-studiets resultater i laboratoriesystemet således, at når man i fremtiden skulle bestille blodprøver på den gravide, skulle man angive, hvilken gestationsuge hun var i, hvormed der ville være angivet referenceintervaller for gældende gestationsuge, når resultaterne fremkom. Indtil gestationsalderspecifikke referenceintervaller bliver implementeret i laboratoriesystemet i Danmark, anvender Gynækologisk- Obstetriske afdelinger en tabel svarende til Tabel 1. Vi håber, at også almen praksis kan få glæde af OBS-studiets resultater.

Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 1. Solberg HE. The IFCC recommendation on estimation of reference intervals. The RefVal program. Clin Chem Lab Med 2004;42:710-4. 2. Klajnbard A, Szecsi PB, Colov NP et al. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med 2010;48:237-48. 3. Szecsi PB, Jørgensen M, Klajnbard A et al. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost 2010;103:718-27. 4. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;183: S1-S22. 5. Lim K-H, Watkins MM. Preeclampsia, eclampsia, and hypertension. In: Current clinical pathology. Handbook of clinical laboratory testing during pregnancy. Gronowski AM, red. Totowa, USA: Human Press, 2004:391-99. 6. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 33: Diagnosis and Management of Preeclampsia and Ecampsia. Obstet Gynecol 2002;99:159-67. 7. Gibbs RS, Castillo MS, Rodgers PJ. Management of acute chorioamnionitis. Am J Obstet Gynecol 1980;136:709-13. 8. Glinoer D. What happens to the normal thyroid during pregnancy? Thyroid 1999;9:631-5. 9. Price A, Obel O, Cresswell J et al. Comparison of thyroid function in pregnant and non-pregnant Asian and western Caucasian women. Clin Chim Acta 2001;308:91-8. 10. Bernhard LM, Klebba PK, Gray DL et al. Predictors of persistence of adnexal masses in pregnancy. Obstet Gynecol. 1999;93:585-9. 11. Hill LM, Connors-Beatty DJ, Nowak A et al. The role of ultrasonography in the detection and management of adnexal masses during the second and third trimesters of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998;179:703-7. 12. Whitecar MP, Turner S, Higby MK. Adnexal masses in pregnancy: a review of 130 cases undergoing surgical management. Am J Obstet Gynecol 1999;181:19-24. 13. Bast RC Jr, Klug TL, St John E et al. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1983;309:883-7. 761