Klaus Johansen RATIONEL FARMAKOTERAPI 1105 Hvor megen gavn får patienten af den medicinske behandling? Man kan fremover ikke nøjes med at meddele patienten, at kolesteroltallet er for højt, udskrive en recept på et statin og fortælle om mulige bivirkninger. biografi: Pensioneret overlæge, dr.med., speciallæge i intern medicin og endokrinologi. forfatters adresse: Hjortespringparken 13, 2730 Herlev. E-mail: klausjoh@dadlnet.dk Kompetente patienter I de senere år er gruppen af patienter, der stiller eksakte spørgsmål til deres læge, vokset i takt med befolkningens øgede uddannelsesniveau. Gruppen består af veluddannede, autodidakte og antiautoritære personer, der ønsker at få at vide, hvad de kan forvente af f.eks. behandlingen. Det vil fremover for de fleste patienter ikke være tilstrækkeligt at få stillet en diagnose og blive sat i en behandling, uden at lægen afkræves en eller anden oplysning udmøntet i tal om virkninger og bivirkninger af behandlingen og dermed prognosen ved de forskellige mulige behandlinger. Lægen forventes derfor at kunne svare på disse spørgsmål. Før nye medicinske behandlinger tages i brug, sammenlignes de som regel vha. en kontrolleret randomiseret klinisk undersøgelse med den bedste behandling, man hidtil har anvendt. Hvis ikke man tidligere har haft en effektiv behandling, sammenligner man den nye behandling med placebo. Resultaterne kan præsenteres på flere forskellige måder. De opgives ofte i procenter, og man må hele tiden gøre sig klart, hvad den procent man får opgivet, er en procentdel af. Som det vil blive demonstreret nedenfor, kan resultatet af den samme behandling angives vidt forskelligt afhængig af, hvordan man har valgt at opgive resultatet.
1106 Behandlings- gruppen Kontrolgruppen Antal døde 256 182 Antal overlevende 1.967 2.039 Antal patienter 2.223 2.221 Frekvens af døde 0,115 0,082 Fra: The Lancet 1994; 344: 1383 9. Tabel 1. Relativ risiko Relativ risiko- Absolut risiko- NNT reduktion reduktion 0,71 0,29 0,033 30 Præsentation af sundhedsvidenskabelige resultater I de senere år har man fået nye effektive stoffer til behandling af forhøjet indhold af kolesterol i blodet. Et af de første stoffer på markedet var simvastatin. For at finde ud af, om simvastatin virkede, og hvor godt det virkede, sammenlignede man i en kontrolleret, randomiseret klinisk undersøgelse mandlige patienter med myokardieinfarkt og angina pectoris i behandling med simvastatin med en gruppe af patienter, som fik placebo. Man var naturligvis interesseret i, om simvastatin var bedre end placebo til at forhindre, at patienterne døde af blodpropper. Da undersøgelsen efter 4 år blev afsluttet, talte man op, hvor mange der var døde i gruppen, som blev behandlet med simvastatin, og hvor mange der var døde i placebogruppen. I kontrolgruppen indgik 2.223 patienter, og der døde 256. I gruppen behandlet med simvastatin indgik 2.221 patienter, og der døde 182 (Tabel 1). Absolut og relativ risiko-reduktion Begrebet absolut risiko anvendes generelt til at udtrykke, hvor stor risikoen er for, at en patient kommer ud for en utilsigtet hændelse. Begrebet bruges bl.a. i forbindelse med risiko for tilbagefald af sygdom, invaliditet, død, bivirkninger og komplikationer. Den absolutte risiko for død i kontrolgruppen var 256:2.223=0,115 eller 11,5%. I behandlingsgruppen var den absolutte risiko for død 182:2.221=0,082 eller 8,2%. Forskellen i dødelighed mellem de to grupper den absolutte risiko-reduktion er således (11,5 8,2)%-point=3,3%-point. For hver 1.000 patienter, der behandles, dør der 33 (3,3%) færre end i en gruppe på 1.000, man ikke behandler. Den relative risiko altså forholdet mellem risiko i de to grupper vil være 0,082:0,115, det vil sige 0,713. Med andre ord er risiko for at dø i gruppen, der behandledes med simvastatin, 71,3% af risikoen for at dø i placebogruppen. Den relative risiko-reduktion er den absolutte risiko i kontrolgruppen minus den absolutte risiko i den gruppe, der fik simvastatin, 0,115 0,082=0,033 divideret med den absolutte risiko i kontrolgruppen 0,033: 0,115=0,287 eller 28,7%. Man kommer til det samme resultat ved at trække den relative risiko på 71,3% fra 100%. Den absolutte reduktion i antallet af døde i eksemplet med behandling med simvastatin var 3,3%-point, mens den
1107 20 15 28 Placebo 10 5 Coversyl 4 mg ± indapamid 0 0 1 2 3 4 (År) Fig. 1. Patienter der har oplevet en apopleksi (%). relative risiko-reduktion var 28,7%. Man opnår således ved anvendelse af de samme tal vidt forskellige procenter ved at angive resultaterne som enten absolut eller relativ risiko. Det er ikke så sært, at medicinproducenterne foretrækker at angive deres resultater som relativ risiko-reduktion, idet den højere procent man får ved at anvende relativ risiko-reduktion, har en psykologisk virkning i reklamerne. Hvis to medikamenter, f.eks. to midler mod for højt blodtryk, har præcis samme blodtrykssænkende virkning, har det vist sig, at læger alligevel foretrækker det medikament, hvis effekt er opgivet som relativ risiko-reduktion frem for det præparat, hvis effekt opgives som absolut risiko-reduktion. Man har undersøgt en gruppe patienter, som har haft en apopleksi. Over en femårsperiode vil behandling med perindopril (Coversyl) hindre ét tilfælde af apopleksi for hver 23. patient, der bliver behandlet med perindopril. Reklamen viser, at den relative risiko-reduktion er på 28%, når man sammenligner perindopril med placebo. Den absolutte risiko-reduktion er cirka 5% (Fig. 1). Lad os forestille os, at man har en behandling, som forhindrer 1 dødsfald ud af 500 patienter, der får behandlingen, og som bliver fulgt i 5 år. En ny behandling for den samme sygdom forhindrer 2 dødsfald ud af 500 patienter over samme periode altså dobbelt så mange. Den absolutte risiko-reduktion er ((2:500) (1:500))=1:500=0,002 eller 0,2%-point. Den relative risiko er (2:500):(1:500)=2=200%, og den relative risiko reduktion er (1:500):(1:500)=1 eller 100%. Nu forestiller man sig, at man har en behandling, som forhindrer 100 dødsfald ud af 500 patienter, der får behandlingen,
1108 og som bliver fulgt over 5 år. En ny behandling forhindrer 200 dødsfald ud af 500 patienter altså igen dobbelt så mange. Den absolutte risiko-reduktion bliver denne gang ((200:500) (100:500))%-point =100:500=0,2 eller 20%-point. Den relative risiko er (200:500):(100:500)=2 eller 200%, og den relative risiko-reduktion er (200:500):(100:500)=2 eller 200%. Den relative risiko-reduktion er dobbelt så høj i sidste eksempel som i første, mens den absolutte risiko-reduktion og den relative risiko er identisk i de to eksempler. Eksemplet viser, at den samme absolutte risikoreduktion kan være identisk samtidig med store forskelle i relativ risiko reduktion. Hvor mange skal behandles for at forhindre ét tilfælde? Det vil sikkert være væsentligt for mange patienter at få at vide, hvor mange der skal behandles for at forhindre ét tilfælde (»number needed to treat«eller NNT). Et tilfælde kan være mange ting. Det kan være et dødsfald, et tilbagefald af sygdommen, et tilfælde af invaliditet, en bivirkning, en komplikation til en undersøgelse eller et kirurgisk indgreb. Man kan også anvende begrebet ved udsættelse for skadelige miljøpåvirkninger: Hvor mange skal udsættes for tobaksrøg, for at én dør af lungecancer? Ud fra den absolutte risiko-reduktion kan man beregne hvor mange patienter, der skal behandles for at forhindre et tilfælde i behandlingsgruppen. Vi kan bruge de samme tal, som vi har anvendt i simvastatineksemplet. Vi reducerede den absolutte risiko for død med (11,5 8,2)%-pont, det vil sige 3,3%-point ved at behandle med simvastatin. Det vil sige, at man skal behandle 100:3,3, altså 30 patienter med simvastatin for at undgå 1 dødsfald. Det ses af, at 3,3 divideret med 100 og herefter ganget med 30 giver 1. På basis af disse tal kan lægen oplyse patienten, at hver 30. patient, der får denne behandling, vil undgå dødsfald inden for en 4-års-periode. Desværre kan man ikke vide, hvem der er den ene patient ud af de 30, der vil overleve, og hvem der er de 29 patienter der ikke vil få glæde men måske kun bivirkninger og udgifter til medicin af behandlingen i den undersøgelsesperiode patienterne er fulgt. Resultatet af den kontrollerede kliniske undersøgelse af simvastatin kan således udtrykkes på følgende måder, som alle er lige korrekte: Absolut risiko-reduktion er 3,3%-point. Relativ risiko-reduktion er 28,7%. Antal der skal behandles for at forhindre ét dødsfald er 30. Hvor mange skal behandles for at udløse en bivirkning? Hyppigheden af bivirkninger kan beregnes på samme måde som virkninger. Man indsætter antallet patienter, som får en bestemt bivirkning i behandlings- og i kontrolgrup-
1109 Tabel 2. Behandlings- gruppe Kontrolgruppe Antal døde 22 56 Antal overlevende 703 674 Antal patienter 725 730 Frekvens af døde 0,030 0,077 Fra: New England Journal of Medicine 1989; 321: 406 12. Relativ risiko Relativ risiko- Absolut risiko- NNH reduktion reduktion 2,541 1,541 0,047 21 pen, og benytter de samme udregninger. Man kan således beregne absolut og relativ risiko-reduktion samt antal patienter, der skal behandles for statistisk set at udløse en bestemt bivirkning (»number needed to harm«eller NNH). Resultatet af en kontrolleret klinisk undersøgelse af lægemidler (enkainid eller flekainid) til behandling af asymptomatisk eller let symptomatisk ventrikulær arytmi efter myokardieinfarkt fremgår af Tabel 2. Der var 730 patienter, der fik aktiv behandling, og 725 fik placebo. Der døde i løbet af 10 måneder 56 (7,7%) i behandlingsgruppen og 22 (3,0%) i placebogruppen altså lige omvendt af, hvad man havde forventet, døde der flere patienter i behandlingsgruppen end i placebogruppen. Den absolutte risiko-øgning (7,7 3,0)%- point=4,7%-point. Herefter kan man udregne, hvor mange der skal behandles for at forårsage ét dødsfald. Det gøres på samme måde, som man beregner det antal, man skal behandle for at forhindre et tilfælde af død. Dvs. 100:4,7=21. Der skal således behandles 21 for at statistisk set 1 patient vil dø af behandlingen altså en meget alvorlig og hyppigt forekommende bivirkning. Konklusion Måden at præsentere disse resultater for patienten vil afhænge af de spørgsmål, patienten stiller, og den grad af information han eller hun forventer eller forlanger. Det vil også afhænge af patientens sans for tal. Der er imidlertid nok ingen tvivl om, at man generelt ikke fremover kan nøjes med at meddele patienten, at kolesteroltallet er for højt, udskrive en recept på et statin og fortælle om mulige bivirkninger. Flere og flere vil stille præcise spørgsmål om, hvad behandlingen vil komme til at betyde for prognosen. Det er således op til lægen at tilvejebringe de nødvendige oplysninger. Interessekonflikter: ingen angivet.